Neste estudo foi utilizado o modelo de hipertensão arterial pulmonar (HAP) induzida por monocrotalina (MCT), que mimetiza esta doença grave e progressiva, a qual tem início com o aumento da resistência pulmonar, com subsequente prejuízo da função ventricular direita. Sabe-se que o estresse oxidativo está envolvido na patogênese desta doença e que existe uma diferença de gênero na sua prevalência. No entanto, os mecanismos envolvidos nesta diferença não são claros. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o estresse oxidativo em pulmão e ventrículo direito de ratas Wistar ovariectomizadas ou não, na presença ou não da MCT. Para esse fim, foram realizados dois experimentos utilizando ratas ovariectomizadas ou com simulação deste procedimento, bem como, com indução ou não da HAP por dose única de MCT (60 mg/Kg i.p), avaliando parâmetros funcionais, morfométricos, bioquímicos e moleculares 21 dias após. Isto permitiu realizar a avaliação dos mecanismos relacionados ao objetivo desta pesquisa. No experimento I, referente ao pulmão, a ovariectomia produziu aumento do estresse oxidativo induzido pela MCT, visto que foi verificada elevação do dano oxidativo e aumentada produção de radical superóxido: inferida pelo desacoplamento da enzima óxido nítrico sintase e pelo acréscimo na atividade da superóxido dismutase. Além disso, a análise histológica mostrou que a interação entre a MCT e a ovariectomia determinou um pronunciado remodelamento neste grupo, conferido pelo aumento de infiltrado inflamatório e deposição de colágeno perivascular. No experimento II, referente ao ventrículo direito, foi observado que a ovariectomia não produziu um incremento do estresse oxidativo induzido pela MCT. Esta resposta concorda com o fato de não ter havido um aumento adicional da resistência vascular pulmonar e consequente alteração da função ventricular direita. É proposto que a adaptação das defesas antioxidantes nãoclássicas heme oxigenasse 1 e tioredoxina 1 contribuíram para esta preservação funcional através da ativação do receptou de estrogênio B. Desta forma, foi demonstrado que o insulto produzido pela MCT, relativo ao estresse oxidativo e a falta do estrogênio no pulmão, não foi capaz de gerar danos adicionais ao ventrículo direito, fato este que pode ser determinado pela proteção oferecida pelo sistema de defesa antioxidante induzido pelo estrogênio. / In this study, it was utilized the model of pulmonary arterial hypertension (PAH) induced by monocrotaline (MCT), that mimics this serious and progressive disease, which initiates with an increase in pulmonary resistance, and subsequent impairment of right ventricle function. It is known that oxidative stress is involved in the pathogenesis of this disease and that there is a gender difference in its prevalence. However, the mechanisms involved in this difference are still unclear. By this way, the aim of this study was to evaluate oxidative stress in lung and right ventricle of female Wistar rats ovariectomized or not, in the presence or absence of MCT. For this aim, it were performed two experiments using ovariectomized rats or with a simulation of this procedure, as well as with the induction or not of PAH by means a single dose of MCT (60 mg/kg i.p.), evaluating functional, morphometric, biochemical and molecular parameters 21 days after. This permitted to evaluate the mechanisms related to the objectives of this research. In the experiment I, related to lung, ovariectomy produced increase of the oxidative stress induced by MCT, since it was verified enhancement of oxidative damage and increased production of superoxide radical: inferred by the uncoupling of the nitric oxide synthase enzyme and by the elevation in the activity of superoxide dismutase. Besides that, histological analysis has shown that the interaction between MCT and ovariectomy determined a pronounced remodeling in this group, conferred by the increase in inflammatory infiltrate and perivascular collagen deposition. In the experiment II, related to right ventricle, it was observed that ovariectomy has not produced an increment in the oxidative stress induced by MCT. This answer agrees with the fact that it doesn´t happened an additional increase in pulmonary vascular resistance and consequent alteration in the right ventricle function. It is proposed that the adaptation of the non-classic antioxidant defenses hemeoxygenase and thioredoxin has contributed to this functional preservation, through the activation of the estrogen receptor . By this way, it was demonstrated that the insult produced by MCT, related to oxidative stress and lack of estrogen in lungs, it was not capable to produce additional damage to the right ventricle, fact that can be determined by the protection offered by antioxidant defense induced by estrogen.

Orientador: Leonardo Mamede Zornoff / Banca: Marcos Ferreira Minicucci / Banca: Daniella de Rezende Duarte Makymczuk / Resumo: O objetivo do nosso estudo foi de avaliar a influência do período de início da atividade física sobre a remodelação após o infarto em ratos, por meio de análise de variáveis morfológicas, funcionais, bioquímicas, celulares e intersticiais cardíacas. Foram utilizados ratos wistar, machos, entre 200 - 250g foram submetidos ao infarto experimental. Após 48hs do procedimento, os animais sobreviventes foram alocados em três grupos aleatoriamente: grupo S (n=24): grupo de animais infartados; grupo P (n=24): grupo de animais infartados exercitados precocemente; grupo T(n=24): grupos de animais infartados exercitados tardiamente. Após 3 meses de acompanhamento foi realizado estudo morfológico e funcional pelos seguintes métodos: coração isolado, ecocardiograma, morfometria e histologia. O estudo bioquímico foi realizado pela área de miócitos, tamanho do infarto e porcentagem de colágeno do tecido cardíaco, por espectrofotometria foram avaliados estresse oxidativo e metabolismo energético. A análise estatística foi realizada pelo teste de ANOVA de uma via, O nível de significância adotado foi de 5%. Os resultados morfológicos avaliados pelo ecocardiograma mostram que os animais do grupo exercitado tardiamente apresentaram menor espessura da parede septal que o grupo P (S=1,69±0,28; P=1,81±0,34; T=1,46±0,22; p=0,041) e menores áreas diastólicas (S=105±12; P=96±23; T=87±11; p=0,010) e sistólicas (S=76±8; P=69±8; T=62±9; p=0,012) que o grupo S. Em relação às variáveis funcionais avaliadas pelo ecocardiograma, o grupo T apresentou maiores valores da velocidade de encurtamento da parede posterior (VEPP) (S=24±4; P=28±6; T=29±3; p=0,050) e da onda A'média (S=2,37(2,25-3,25); P=2,7(2,5-3,0); T=3,5(3,5-4,4); p=0,040) da onda A' Septal (S=2,50(2,0-3,25); P=2,5(2,12-3,0); T=4,0(3,12- 4,0); p=0,019) exceto o TRIV/R-R (S=50,2±10,7; P=66,0±10,7; T=61,3±9,4; p=0,018) os animais P mostraram uma melhora em ... / Abstract: The aim of our study was to evaluate the influence of the period of early physical activity on remodeling after infarction in rats by analysis of morphological, functional, biochemical, cellular and interstitial heart. Wistar rats were used, males, between 200 - 250g were subjected to experimental infarction. After 48 hours of the procedure, the surviving animals were randomly allocated into three groups: group S (n = 24): group of infarcted animals, group P (n = 24): group of infarcted animals exercised early; Group T (n = 24) : groups of infarcted animals exercised later. After 3 months of followup was conducted morphological and functional study of the following methods: isolated heart, echocardiography, histology and morphometry. Biochemical analysis was performed by the area of myocytes, infarct size and percentage of collagen in the cardiac tissue were assessed by spectrophotometry oxidative stress and energy metabolism. Statistical analysis was performed by ANOVA one-way, the significance level was 5%. Morphological assessed by echocardiogram showed that the animals in the late exercised had lower septal wall thickness that the group P (S = 1.69 ± 0.28, P = 1.81 ± 0.34, T = 1 , 46 ± 0.22, p = 0.041) and lower diastolic areas (S = 105 ± 12, P = 96 ± 23, T = 87 ± 11, p = 0.010) and systolic (S = 76 ± 8, P = 69 ± 8, T = 62 ± 9, p = 0.012) than the group S. In relation to functional variables assessed by echocardiography, the T group had higher shortening velocity of the posterior wall (PWSV) (S = 24 ± 4, P = 28 ± 6, T = 29 ± 3, p = 0.050) and A'média wave (S = 2.37 (2.25 to 3.25), P = 2.7 (2.5 to 3.0), T = 3.5 (3.5-4.4); p = 0.040) of the wave A 'Septal (S = 2.50 (2.0 to 3.25) P = 2.5 (2.12 to 3.0), T = 4.0 (3.12 - 4.0), p = 0.019) except IVRT / RR (S = 50.2 ± 10.7, P = 66.0 ± 10.7, T = 61.3 ± 9.4, p = 0.018) the P animals showed an improvement compared to the animals in group T. There were no differences in infarct ... / Mestre

Neste estudo foi utilizado o modelo de hipertensão arterial pulmonar (HAP) induzida por monocrotalina (MCT), que mimetiza esta doença grave e progressiva, a qual tem início com o aumento da resistência pulmonar, com subsequente prejuízo da função ventricular direita. Sabe-se que o estresse oxidativo está envolvido na patogênese desta doença e que existe uma diferença de gênero na sua prevalência. No entanto, os mecanismos envolvidos nesta diferença não são claros. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o estresse oxidativo em pulmão e ventrículo direito de ratas Wistar ovariectomizadas ou não, na presença ou não da MCT. Para esse fim, foram realizados dois experimentos utilizando ratas ovariectomizadas ou com simulação deste procedimento, bem como, com indução ou não da HAP por dose única de MCT (60 mg/Kg i.p), avaliando parâmetros funcionais, morfométricos, bioquímicos e moleculares 21 dias após. Isto permitiu realizar a avaliação dos mecanismos relacionados ao objetivo desta pesquisa. No experimento I, referente ao pulmão, a ovariectomia produziu aumento do estresse oxidativo induzido pela MCT, visto que foi verificada elevação do dano oxidativo e aumentada produção de radical superóxido: inferida pelo desacoplamento da enzima óxido nítrico sintase e pelo acréscimo na atividade da superóxido dismutase. Além disso, a análise histológica mostrou que a interação entre a MCT e a ovariectomia determinou um pronunciado remodelamento neste grupo, conferido pelo aumento de infiltrado inflamatório e deposição de colágeno perivascular. No experimento II, referente ao ventrículo direito, foi observado que a ovariectomia não produziu um incremento do estresse oxidativo induzido pela MCT. Esta resposta concorda com o fato de não ter havido um aumento adicional da resistência vascular pulmonar e consequente alteração da função ventricular direita. É proposto que a adaptação das defesas antioxidantes nãoclássicas heme oxigenasse 1 e tioredoxina 1 contribuíram para esta preservação funcional através da ativação do receptou de estrogênio B. Desta forma, foi demonstrado que o insulto produzido pela MCT, relativo ao estresse oxidativo e a falta do estrogênio no pulmão, não foi capaz de gerar danos adicionais ao ventrículo direito, fato este que pode ser determinado pela proteção oferecida pelo sistema de defesa antioxidante induzido pelo estrogênio. / In this study, it was utilized the model of pulmonary arterial hypertension (PAH) induced by monocrotaline (MCT), that mimics this serious and progressive disease, which initiates with an increase in pulmonary resistance, and subsequent impairment of right ventricle function. It is known that oxidative stress is involved in the pathogenesis of this disease and that there is a gender difference in its prevalence. However, the mechanisms involved in this difference are still unclear. By this way, the aim of this study was to evaluate oxidative stress in lung and right ventricle of female Wistar rats ovariectomized or not, in the presence or absence of MCT. For this aim, it were performed two experiments using ovariectomized rats or with a simulation of this procedure, as well as with the induction or not of PAH by means a single dose of MCT (60 mg/kg i.p.), evaluating functional, morphometric, biochemical and molecular parameters 21 days after. This permitted to evaluate the mechanisms related to the objectives of this research. In the experiment I, related to lung, ovariectomy produced increase of the oxidative stress induced by MCT, since it was verified enhancement of oxidative damage and increased production of superoxide radical: inferred by the uncoupling of the nitric oxide synthase enzyme and by the elevation in the activity of superoxide dismutase. Besides that, histological analysis has shown that the interaction between MCT and ovariectomy determined a pronounced remodeling in this group, conferred by the increase in inflammatory infiltrate and perivascular collagen deposition. In the experiment II, related to right ventricle, it was observed that ovariectomy has not produced an increment in the oxidative stress induced by MCT. This answer agrees with the fact that it doesn´t happened an additional increase in pulmonary vascular resistance and consequent alteration in the right ventricle function. It is proposed that the adaptation of the non-classic antioxidant defenses hemeoxygenase and thioredoxin has contributed to this functional preservation, through the activation of the estrogen receptor . By this way, it was demonstrated that the insult produced by MCT, related to oxidative stress and lack of estrogen in lungs, it was not capable to produce additional damage to the right ventricle, fact that can be determined by the protection offered by antioxidant defense induced by estrogen.

Neste estudo foi utilizado o modelo de hipertensão arterial pulmonar (HAP) induzida por monocrotalina (MCT), que mimetiza esta doença grave e progressiva, a qual tem início com o aumento da resistência pulmonar, com subsequente prejuízo da função ventricular direita. Sabe-se que o estresse oxidativo está envolvido na patogênese desta doença e que existe uma diferença de gênero na sua prevalência. No entanto, os mecanismos envolvidos nesta diferença não são claros. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o estresse oxidativo em pulmão e ventrículo direito de ratas Wistar ovariectomizadas ou não, na presença ou não da MCT. Para esse fim, foram realizados dois experimentos utilizando ratas ovariectomizadas ou com simulação deste procedimento, bem como, com indução ou não da HAP por dose única de MCT (60 mg/Kg i.p), avaliando parâmetros funcionais, morfométricos, bioquímicos e moleculares 21 dias após. Isto permitiu realizar a avaliação dos mecanismos relacionados ao objetivo desta pesquisa. No experimento I, referente ao pulmão, a ovariectomia produziu aumento do estresse oxidativo induzido pela MCT, visto que foi verificada elevação do dano oxidativo e aumentada produção de radical superóxido: inferida pelo desacoplamento da enzima óxido nítrico sintase e pelo acréscimo na atividade da superóxido dismutase. Além disso, a análise histológica mostrou que a interação entre a MCT e a ovariectomia determinou um pronunciado remodelamento neste grupo, conferido pelo aumento de infiltrado inflamatório e deposição de colágeno perivascular. No experimento II, referente ao ventrículo direito, foi observado que a ovariectomia não produziu um incremento do estresse oxidativo induzido pela MCT. Esta resposta concorda com o fato de não ter havido um aumento adicional da resistência vascular pulmonar e consequente alteração da função ventricular direita. É proposto que a adaptação das defesas antioxidantes nãoclássicas heme oxigenasse 1 e tioredoxina 1 contribuíram para esta preservação funcional através da ativação do receptou de estrogênio B. Desta forma, foi demonstrado que o insulto produzido pela MCT, relativo ao estresse oxidativo e a falta do estrogênio no pulmão, não foi capaz de gerar danos adicionais ao ventrículo direito, fato este que pode ser determinado pela proteção oferecida pelo sistema de defesa antioxidante induzido pelo estrogênio. / In this study, it was utilized the model of pulmonary arterial hypertension (PAH) induced by monocrotaline (MCT), that mimics this serious and progressive disease, which initiates with an increase in pulmonary resistance, and subsequent impairment of right ventricle function. It is known that oxidative stress is involved in the pathogenesis of this disease and that there is a gender difference in its prevalence. However, the mechanisms involved in this difference are still unclear. By this way, the aim of this study was to evaluate oxidative stress in lung and right ventricle of female Wistar rats ovariectomized or not, in the presence or absence of MCT. For this aim, it were performed two experiments using ovariectomized rats or with a simulation of this procedure, as well as with the induction or not of PAH by means a single dose of MCT (60 mg/kg i.p.), evaluating functional, morphometric, biochemical and molecular parameters 21 days after. This permitted to evaluate the mechanisms related to the objectives of this research. In the experiment I, related to lung, ovariectomy produced increase of the oxidative stress induced by MCT, since it was verified enhancement of oxidative damage and increased production of superoxide radical: inferred by the uncoupling of the nitric oxide synthase enzyme and by the elevation in the activity of superoxide dismutase. Besides that, histological analysis has shown that the interaction between MCT and ovariectomy determined a pronounced remodeling in this group, conferred by the increase in inflammatory infiltrate and perivascular collagen deposition. In the experiment II, related to right ventricle, it was observed that ovariectomy has not produced an increment in the oxidative stress induced by MCT. This answer agrees with the fact that it doesn´t happened an additional increase in pulmonary vascular resistance and consequent alteration in the right ventricle function. It is proposed that the adaptation of the non-classic antioxidant defenses hemeoxygenase and thioredoxin has contributed to this functional preservation, through the activation of the estrogen receptor . By this way, it was demonstrated that the insult produced by MCT, related to oxidative stress and lack of estrogen in lungs, it was not capable to produce additional damage to the right ventricle, fact that can be determined by the protection offered by antioxidant defense induced by estrogen.

INTRODUÇÃO: O objetivo desta pesquisa foi medir, através da endoscopia, o plexo corióideo no forame interventricular e estruturas no assoalho do terceiro ventrículo, bem como a distância entre as artérias comunicantes posteriores e comparar essas variáveis. MÉTODOS: Estudo observacional, prospectivo realizado em 37 cérebros de cadáveres humanos adultos, de ambos os sexos, no Serviço de Verificação de Óbitos da Universidade de São Paulo, em abril de 2008, utilizando neuroendoscópio rígido. As imagens endoscópicas foram gravadas, corrigidas para distorção e mensuradas. A medida macroscópica entre as artérias comunicantes posteriores foi realizada após o estudo endoscópico. RESULTADOS: As medidas do plexo corióideo no forame interventricular, a distância látero-lateral dos corpos mamilares, a distância do recesso do infundíbulo até os corpos mamilares e do triângulo de segurança no túber cinéreo foram 1,71 mm (±0,77 mm), 2,23 mm (±0,74 mm), 3,22 mm (±0,82 mm), 3,69 mm2 (±2,09 mm2), respectivamente. O aspecto do assoalho do terceiro ventrículo e a distância interna dos corpos mamilares foi 84% opaco e 89% ausente, respectivamente. A distância média entre as artérias comunicantes posteriores foi de 12,5 mm (±2,3 mm). Associações entre translucidez do assoalho do terceiro ventrículo com as seguintes variáveis: distância láterolateral e distância interna dos corpos mamilares, assim como idade, foram identificadas. CONCLUSÕES: Até esta pesquisa, não existiam medidas sobre o plexo corióideo no forame interventricular e distância entre as artérias comunicantes posteriores na região dos corpos mamilares. As variáveis restantes, quando comparadas com a literatura, foram em maior número e em cérebros normais / INTRODUCTION: the objective of this research was to measure, through endoscopy, the interventricular foramen choroid plexus and the third ventricle floor structures, as well the distance between the communicating posterior arteries and compare these variables. METHODS: an observational, prospective study was conducted in 37 brains of adult human cadavers, of both sexes at the Death Check Unit of the University of São Paulo, in April 2008 by means of the rigid neuroendoscope. The endoscopic images were recorded, corrected for distortion and measured. The macroscopic measure between the communicating posterior arteries was performed after the endoscopic study. RESULTS: The measures of the interventricular foramen choroid plexus, the latero-lateral distance of mammillary bodies, the distance from the infundibular recess to the mammillary bodies, safety triangle in the tuber cinereum were 1.71 mm (±0.77 mm), 2.23 mm (±0.74 mm), 3.22 mm (±0.82 mm), 3.69 mm2 (±2.09 mm2), respectively. The aspect of the third ventricle floor and the internal distance of the mammillary bodies was 84% opaque and 89% absent, respectively. The mean distance between the communicating posterior arteries was 12.5 mm (±2.3 mm). Associations between the translucent floor of the third ventricle with the following variables: latero-lateral distance and internal distance of the mammillary bodies, as well as age were identified. CONCLUSIONS: Up this research, there was no account on the measures of the interventricular foramen choroid plexus and the distance between communicating posterior arteries at the level of the mammillary bodies. The remaining variables were in greater number and in normal brains, as compared with the literature

O objetivo deste estudo foi relacionar a gravidade da ventriculomegalia cerebral fetal isolada com o desenvolvimento neurológico pós-natal. Um total de 36 fetos com diagnóstico ultra-sonográfico de ventriculomegalia cerebral isolada foram acompanhados e avaliados quanto ao seu desenvolvimento neurológico entre 0 e 26 meses. Foi definido como ventriculomegalia leve a medida do átrio entre 10 a 15 mm e grave, maior que 15 mm Nos casos de ventriculomegalia grave (n = 19) tivemos 6 óbitos e 3 alterações neurológicas graves. No grupo de ventriculomegalia leve (n = 16) observou-se 3 alterações neurológicas leves / The objective of this study was to correlate the severity of the isolated fetal cerebral ventriculomegaly with the postnatal neurological development. Thirty-six fetuses with ultrasonographic cerebral ventriculomelagy diagnostic were attended and neurological development at the 0 to 26 life months. The definition of according to the ventricular atrium measurements: mild 10 to 15 mm and severe over 15 mm ventriculolomegaly. There cases severe ventriculomegaly (n = 19) the postnatal mortality.6 and 3 neurological development severe. The group with mild ventriculomegaly (n = 16) the neurological development evaluation 3 was light alterations

O objetivo deste estudo foi relacionar a gravidade da ventriculomegalia cerebral fetal isolada com o desenvolvimento neurológico pós-natal. Um total de 36 fetos com diagnóstico ultra-sonográfico de ventriculomegalia cerebral isolada foram acompanhados e avaliados quanto ao seu desenvolvimento neurológico entre 0 e 26 meses. Foi definido como ventriculomegalia leve a medida do átrio entre 10 a 15 mm e grave, maior que 15 mm Nos casos de ventriculomegalia grave (n = 19) tivemos 6 óbitos e 3 alterações neurológicas graves. No grupo de ventriculomegalia leve (n = 16) observou-se 3 alterações neurológicas leves / The objective of this study was to correlate the severity of the isolated fetal cerebral ventriculomegaly with the postnatal neurological development. Thirty-six fetuses with ultrasonographic cerebral ventriculomelagy diagnostic were attended and neurological development at the 0 to 26 life months. The definition of according to the ventricular atrium measurements: mild 10 to 15 mm and severe over 15 mm ventriculolomegaly. There cases severe ventriculomegaly (n = 19) the postnatal mortality.6 and 3 neurological development severe. The group with mild ventriculomegaly (n = 16) the neurological development evaluation 3 was light alterations

O modelo experimental de Cor pulmonale é caracterizado por um processo de remodelamento vascular pulmonar devido a um insulto inflamatório inicial. O remodelamento vascular é influenciado por apoptose de células endoteliais, hipertrofia da túnica média de arteríolas e pequenas artérias, rarefação vascular e estresse oxidativo. Ao mesmo tempo em que nota-se um remodelamento vascular adverso é importante salientar que o ventrículo direito desempenha um trabalho contra a vasculatura pulmonar, com o objetivo de manter a oxigenação sanguínea. Devido ao aumento de póscarga imposto ao ventrículo direito, essa câmara hipertrofia, na tentiva de manter um débito cardíaco adequado. Entretanto, o exercício físico estimula a angiogênese, atenua o estresse oxidativo e a apoptose celular e melhora a função cardíaca. Assim, o principal objetivo desta tese foi avaliar o impacto de um programa de exercício físico aeróbio sobre as concentrações de peróxido de hidrogênio (H2O2), um importante mediador intracelular, e a influência do estresse oxidativo sobre o sinal para a angiogênese pulmonar. Além disso, se essas alterações podem diminuir a sinalização apoptótica, e assim, exercer alguma influência positiva sobre a estrurura e função do ventrículo direito. Para isso, dividimos os nossos resultados em dois estudos. O experimento I apresenta os resultados obtidos no parênquima pulmonar e a avaliação funcional do ventrículo direito através da ecocardiografia, e o experimento II os resultados obtidos no tecido ventricular direito. experimento I mostrou que o exercício físico aeróbio promoveu um aumento em proteínas envolvidas com a angiogênese dependentes de H2O2/VEGF/Akt, no parênquima pulmonar de ratos com Cor pulmonale. Ao mesmo tempo, o fortalecimento da resposta angiogênica no grupo treinado e com Cor pulmonale esteve associado a benefícios na função do ventrículo direita (tais como a mudança de área fracional, fração de encurtamento e excursão sistólica do plano do anel da tricúspide), avaliados pela ecocardiografia transtorácica. Concomitantemente, o sinal para a angiogênese dependente do H2O2 nos indica uma angiogênese fisiológica, caracterizada por uma resposta antioxidante enzimática preservada (avaliada pela a atividade da glutationa peroxidase e da catalase) e por um aumento de Ang-1 (medida por imunohistoquímica). No experimento II, avaliou-se a influência do exercício físico aeróbio sobre proteínas apopóticas mitocondriais dependentes do H2O2 e sua influência sobre a estrutura e função do ventrículo direito. Notou-se que o exercício físico aeróbio atenuou o sinal apoptótico mitocondrial (relação Bax/Bcl-2) e diminuiu o imunoconteúdo da caspase-3. Simultaneamente, observou-se um aumento do imunoconteúdo da proteína p-Akt, envolvida com a sobrevivência celular e inibição do sinal apoptótico mitocondrial. Ademais, essa melhora no perfil molecular, em termos de apoptose mitocondrial, esteve associado a uma atenuação da resistência vascular pulmonar, avaliada através da ecocardiografia transtorácica. Em síntese, o exercício físico aeróbio aumentou o imunoconteúdo de proteínas envolvidas com a angiogênese pulmonar e diminui o sinal apoptótico mitocondrial no ventrículo direito. Essas respostas parecem estar associadas a uma melhora, promovida pelo exercício aeróbio, na função do ventrículo direito de ratos com Cor pulmonale, um dos principais fatores envolvidos com os altos índices mortalidade e morbidade da hipertensão arterial pulmonar. / E xperimental model of Cor pulmonale is characterized by pulmonary vascular remodeling due to an initial inflammatory insult. Vascular remodeling is affected by endothelial cell apoptosis, hypertrophy of the tunica media of small arteries and arterioles, oxidative stress and vascular rarefaction. At the same time that is noted an adverse vascular remodeling, it is important to know that the right ventricle performs work against pulmonary vasculature in order to maintain blood oxygenation. Due to increased afterload imposed to the right ventricle, this chamber hypertrophy, to try to maintain an adequate cardiac output. However, exercise stimulates angiogenesis, attenuate oxidative stress and apoptosis, and improves cardiac function. Therefore, the main objective of this thesis was to evaluate the impact of aerobic exercise on the H2O2 concentrations, an important intracellular mediator, and the influence of oxidative stress on lung signal for angiogenesis. Also, if these changes can decrease the apoptotic signaling, and thus, exert some positive influence on the structure and function of the right ventricle. For this purpose, we divided our results in two experiments. The experiment I showed the results obtained in the lung parenchyma and the functional assessment of the right ventricle by echocardiography; and the experiment II the results obtained in right ventricular tissue. The experiment I showed that aerobic exercise promoted an increase in H2O2/VEGF/Akt dependent angiogenic signaling in the lung parenchyma of rats with Cor pulmonale. At the same time, the strengthening of the angiogenic response in the TM group was associated with benefits in the function of the right ventricle (such as fractional area change, fractional shortening and tricuspid annular p0:;< =>=?@0CD <GDHI=C@; ), assessed by transthoracic echocardiography. The H2O2 dependent angiogenic signal indicates a physiological angiogenesis, characterized by a maintained enzymatic antioxidant response (as measured by the activity of catalase and glutathione peroxidase) and increased Ang-1 (measured by immunohistochemistry). In the experiment II, it was evaluated the influence of aerobic exercise on H2O2 dependent mitochondrial apoptotic proteins and its influence on the structure and function of the right ventricle. It was noted that aerobic exercise attenuated mitochondrial apoptotic signal (through Bax/Bcl-2 ratio) and decreased immunocontent of caspase-3. Simultaneously, there was observed an increase in immunocontent of p-Akt, a protein involved in cell survival and inhibition of mitochondrial apoptotic signal. Moreover, this improvement in the molecular profile in terms of mitochondrial apoptosis, was associated with a pulmonary vascular resistance attenuation, assessed by transthoracic echocardiography. In short, aerobic exercise increased the immunocontent of proteins involved with physiological pulmonary angiogenesis and decreased mitochondrial apoptotic signal in the right ventricle. These responses appear to be associated with an improvement, promoted by aerobic exercise, in right ventricle function of rats with Cor pulmonale, one of the main factors involved with high rates mortality and morbidity of pulmonary arterial hypertension.

O modelo experimental de Cor pulmonale é caracterizado por um processo de remodelamento vascular pulmonar devido a um insulto inflamatório inicial. O remodelamento vascular é influenciado por apoptose de células endoteliais, hipertrofia da túnica média de arteríolas e pequenas artérias, rarefação vascular e estresse oxidativo. Ao mesmo tempo em que nota-se um remodelamento vascular adverso é importante salientar que o ventrículo direito desempenha um trabalho contra a vasculatura pulmonar, com o objetivo de manter a oxigenação sanguínea. Devido ao aumento de póscarga imposto ao ventrículo direito, essa câmara hipertrofia, na tentiva de manter um débito cardíaco adequado. Entretanto, o exercício físico estimula a angiogênese, atenua o estresse oxidativo e a apoptose celular e melhora a função cardíaca. Assim, o principal objetivo desta tese foi avaliar o impacto de um programa de exercício físico aeróbio sobre as concentrações de peróxido de hidrogênio (H2O2), um importante mediador intracelular, e a influência do estresse oxidativo sobre o sinal para a angiogênese pulmonar. Além disso, se essas alterações podem diminuir a sinalização apoptótica, e assim, exercer alguma influência positiva sobre a estrurura e função do ventrículo direito. Para isso, dividimos os nossos resultados em dois estudos. O experimento I apresenta os resultados obtidos no parênquima pulmonar e a avaliação funcional do ventrículo direito através da ecocardiografia, e o experimento II os resultados obtidos no tecido ventricular direito. experimento I mostrou que o exercício físico aeróbio promoveu um aumento em proteínas envolvidas com a angiogênese dependentes de H2O2/VEGF/Akt, no parênquima pulmonar de ratos com Cor pulmonale. Ao mesmo tempo, o fortalecimento da resposta angiogênica no grupo treinado e com Cor pulmonale esteve associado a benefícios na função do ventrículo direita (tais como a mudança de área fracional, fração de encurtamento e excursão sistólica do plano do anel da tricúspide), avaliados pela ecocardiografia transtorácica. Concomitantemente, o sinal para a angiogênese dependente do H2O2 nos indica uma angiogênese fisiológica, caracterizada por uma resposta antioxidante enzimática preservada (avaliada pela a atividade da glutationa peroxidase e da catalase) e por um aumento de Ang-1 (medida por imunohistoquímica). No experimento II, avaliou-se a influência do exercício físico aeróbio sobre proteínas apopóticas mitocondriais dependentes do H2O2 e sua influência sobre a estrutura e função do ventrículo direito. Notou-se que o exercício físico aeróbio atenuou o sinal apoptótico mitocondrial (relação Bax/Bcl-2) e diminuiu o imunoconteúdo da caspase-3. Simultaneamente, observou-se um aumento do imunoconteúdo da proteína p-Akt, envolvida com a sobrevivência celular e inibição do sinal apoptótico mitocondrial. Ademais, essa melhora no perfil molecular, em termos de apoptose mitocondrial, esteve associado a uma atenuação da resistência vascular pulmonar, avaliada através da ecocardiografia transtorácica. Em síntese, o exercício físico aeróbio aumentou o imunoconteúdo de proteínas envolvidas com a angiogênese pulmonar e diminui o sinal apoptótico mitocondrial no ventrículo direito. Essas respostas parecem estar associadas a uma melhora, promovida pelo exercício aeróbio, na função do ventrículo direito de ratos com Cor pulmonale, um dos principais fatores envolvidos com os altos índices mortalidade e morbidade da hipertensão arterial pulmonar. / E xperimental model of Cor pulmonale is characterized by pulmonary vascular remodeling due to an initial inflammatory insult. Vascular remodeling is affected by endothelial cell apoptosis, hypertrophy of the tunica media of small arteries and arterioles, oxidative stress and vascular rarefaction. At the same time that is noted an adverse vascular remodeling, it is important to know that the right ventricle performs work against pulmonary vasculature in order to maintain blood oxygenation. Due to increased afterload imposed to the right ventricle, this chamber hypertrophy, to try to maintain an adequate cardiac output. However, exercise stimulates angiogenesis, attenuate oxidative stress and apoptosis, and improves cardiac function. Therefore, the main objective of this thesis was to evaluate the impact of aerobic exercise on the H2O2 concentrations, an important intracellular mediator, and the influence of oxidative stress on lung signal for angiogenesis. Also, if these changes can decrease the apoptotic signaling, and thus, exert some positive influence on the structure and function of the right ventricle. For this purpose, we divided our results in two experiments. The experiment I showed the results obtained in the lung parenchyma and the functional assessment of the right ventricle by echocardiography; and the experiment II the results obtained in right ventricular tissue. The experiment I showed that aerobic exercise promoted an increase in H2O2/VEGF/Akt dependent angiogenic signaling in the lung parenchyma of rats with Cor pulmonale. At the same time, the strengthening of the angiogenic response in the TM group was associated with benefits in the function of the right ventricle (such as fractional area change, fractional shortening and tricuspid annular p0:;< =>=?@0CD <GDHI=C@; ), assessed by transthoracic echocardiography. The H2O2 dependent angiogenic signal indicates a physiological angiogenesis, characterized by a maintained enzymatic antioxidant response (as measured by the activity of catalase and glutathione peroxidase) and increased Ang-1 (measured by immunohistochemistry). In the experiment II, it was evaluated the influence of aerobic exercise on H2O2 dependent mitochondrial apoptotic proteins and its influence on the structure and function of the right ventricle. It was noted that aerobic exercise attenuated mitochondrial apoptotic signal (through Bax/Bcl-2 ratio) and decreased immunocontent of caspase-3. Simultaneously, there was observed an increase in immunocontent of p-Akt, a protein involved in cell survival and inhibition of mitochondrial apoptotic signal. Moreover, this improvement in the molecular profile in terms of mitochondrial apoptosis, was associated with a pulmonary vascular resistance attenuation, assessed by transthoracic echocardiography. In short, aerobic exercise increased the immunocontent of proteins involved with physiological pulmonary angiogenesis and decreased mitochondrial apoptotic signal in the right ventricle. These responses appear to be associated with an improvement, promoted by aerobic exercise, in right ventricle function of rats with Cor pulmonale, one of the main factors involved with high rates mortality and morbidity of pulmonary arterial hypertension.

O modelo experimental de Cor pulmonale é caracterizado por um processo de remodelamento vascular pulmonar devido a um insulto inflamatório inicial. O remodelamento vascular é influenciado por apoptose de células endoteliais, hipertrofia da túnica média de arteríolas e pequenas artérias, rarefação vascular e estresse oxidativo. Ao mesmo tempo em que nota-se um remodelamento vascular adverso é importante salientar que o ventrículo direito desempenha um trabalho contra a vasculatura pulmonar, com o objetivo de manter a oxigenação sanguínea. Devido ao aumento de póscarga imposto ao ventrículo direito, essa câmara hipertrofia, na tentiva de manter um débito cardíaco adequado. Entretanto, o exercício físico estimula a angiogênese, atenua o estresse oxidativo e a apoptose celular e melhora a função cardíaca. Assim, o principal objetivo desta tese foi avaliar o impacto de um programa de exercício físico aeróbio sobre as concentrações de peróxido de hidrogênio (H2O2), um importante mediador intracelular, e a influência do estresse oxidativo sobre o sinal para a angiogênese pulmonar. Além disso, se essas alterações podem diminuir a sinalização apoptótica, e assim, exercer alguma influência positiva sobre a estrurura e função do ventrículo direito. Para isso, dividimos os nossos resultados em dois estudos. O experimento I apresenta os resultados obtidos no parênquima pulmonar e a avaliação funcional do ventrículo direito através da ecocardiografia, e o experimento II os resultados obtidos no tecido ventricular direito. experimento I mostrou que o exercício físico aeróbio promoveu um aumento em proteínas envolvidas com a angiogênese dependentes de H2O2/VEGF/Akt, no parênquima pulmonar de ratos com Cor pulmonale. Ao mesmo tempo, o fortalecimento da resposta angiogênica no grupo treinado e com Cor pulmonale esteve associado a benefícios na função do ventrículo direita (tais como a mudança de área fracional, fração de encurtamento e excursão sistólica do plano do anel da tricúspide), avaliados pela ecocardiografia transtorácica. Concomitantemente, o sinal para a angiogênese dependente do H2O2 nos indica uma angiogênese fisiológica, caracterizada por uma resposta antioxidante enzimática preservada (avaliada pela a atividade da glutationa peroxidase e da catalase) e por um aumento de Ang-1 (medida por imunohistoquímica). No experimento II, avaliou-se a influência do exercício físico aeróbio sobre proteínas apopóticas mitocondriais dependentes do H2O2 e sua influência sobre a estrutura e função do ventrículo direito. Notou-se que o exercício físico aeróbio atenuou o sinal apoptótico mitocondrial (relação Bax/Bcl-2) e diminuiu o imunoconteúdo da caspase-3. Simultaneamente, observou-se um aumento do imunoconteúdo da proteína p-Akt, envolvida com a sobrevivência celular e inibição do sinal apoptótico mitocondrial. Ademais, essa melhora no perfil molecular, em termos de apoptose mitocondrial, esteve associado a uma atenuação da resistência vascular pulmonar, avaliada através da ecocardiografia transtorácica. Em síntese, o exercício físico aeróbio aumentou o imunoconteúdo de proteínas envolvidas com a angiogênese pulmonar e diminui o sinal apoptótico mitocondrial no ventrículo direito. Essas respostas parecem estar associadas a uma melhora, promovida pelo exercício aeróbio, na função do ventrículo direito de ratos com Cor pulmonale, um dos principais fatores envolvidos com os altos índices mortalidade e morbidade da hipertensão arterial pulmonar. / E xperimental model of Cor pulmonale is characterized by pulmonary vascular remodeling due to an initial inflammatory insult. Vascular remodeling is affected by endothelial cell apoptosis, hypertrophy of the tunica media of small arteries and arterioles, oxidative stress and vascular rarefaction. At the same time that is noted an adverse vascular remodeling, it is important to know that the right ventricle performs work against pulmonary vasculature in order to maintain blood oxygenation. Due to increased afterload imposed to the right ventricle, this chamber hypertrophy, to try to maintain an adequate cardiac output. However, exercise stimulates angiogenesis, attenuate oxidative stress and apoptosis, and improves cardiac function. Therefore, the main objective of this thesis was to evaluate the impact of aerobic exercise on the H2O2 concentrations, an important intracellular mediator, and the influence of oxidative stress on lung signal for angiogenesis. Also, if these changes can decrease the apoptotic signaling, and thus, exert some positive influence on the structure and function of the right ventricle. For this purpose, we divided our results in two experiments. The experiment I showed the results obtained in the lung parenchyma and the functional assessment of the right ventricle by echocardiography; and the experiment II the results obtained in right ventricular tissue. The experiment I showed that aerobic exercise promoted an increase in H2O2/VEGF/Akt dependent angiogenic signaling in the lung parenchyma of rats with Cor pulmonale. At the same time, the strengthening of the angiogenic response in the TM group was associated with benefits in the function of the right ventricle (such as fractional area change, fractional shortening and tricuspid annular p0:;< =>=?@0CD <GDHI=C@; ), assessed by transthoracic echocardiography. The H2O2 dependent angiogenic signal indicates a physiological angiogenesis, characterized by a maintained enzymatic antioxidant response (as measured by the activity of catalase and glutathione peroxidase) and increased Ang-1 (measured by immunohistochemistry). In the experiment II, it was evaluated the influence of aerobic exercise on H2O2 dependent mitochondrial apoptotic proteins and its influence on the structure and function of the right ventricle. It was noted that aerobic exercise attenuated mitochondrial apoptotic signal (through Bax/Bcl-2 ratio) and decreased immunocontent of caspase-3. Simultaneously, there was observed an increase in immunocontent of p-Akt, a protein involved in cell survival and inhibition of mitochondrial apoptotic signal. Moreover, this improvement in the molecular profile in terms of mitochondrial apoptosis, was associated with a pulmonary vascular resistance attenuation, assessed by transthoracic echocardiography. In short, aerobic exercise increased the immunocontent of proteins involved with physiological pulmonary angiogenesis and decreased mitochondrial apoptotic signal in the right ventricle. These responses appear to be associated with an improvement, promoted by aerobic exercise, in right ventricle function of rats with Cor pulmonale, one of the main factors involved with high rates mortality and morbidity of pulmonary arterial hypertension.