[ES] Se pretende configurar un tipo de arquitectura planetaria cuya concepción se establezca en torno a la búsqueda de las necesidades del astronauta como ser humano. A la hora de planificar un recinto planetario, debe tenerse en cuenta cómo combinar la generación de estímulos positivos para acompañar a un astronauta durante una estancia prolongada en el espacio, siendo el propósito del recinto actuar como refugio, junto a otros factores relacionados con el desarrollo de la vida humana dentro de la estructura. Estas consideraciones nos llevan entonces a la humanización de la arquitectura espacial como uno de los objetivos propuestos en esta investigación. La idea es promover el desarrollo de la actividad humana en todas sus formas posibles, dentro de las expectativas que la comunidad científica tiene sobre el posible establecimiento de una colonia humana extraterrestre y tratar de demostrar la capacidad de la arquitectura planetaria una vez que ha sido pensada al servicio de la condición humana. El objetivo es establecer criterios y pautas para la proyección y materialización de hábitats planetarios destinados, entre otras, a contribuir en mantener a los astronautas en el mejor estado físico y emocional posible durante su estancia durante largos periodos de tiempo al interior de dichos hábitats, en función de condiciones de confort ambiental como la iluminación, térmicas, acústicas, materiales, forma y composición, y relación con otros espacios necesarios para un desarrollo favorable, así como protección frente a agentes nocivos externos. De esta manera, se busca el confort y la respuesta positiva de la salud del astronauta, utilizando la arquitectura planetaria para ser considerada de acuerdo con aquellos aspectos relacionados con la funcionalidad, la construcción fuera del entorno terrestre e incluso la forma. Una vez registradas las necesidades arquitectónicas para su conformación, se consideran los aspectos formales relacionados con el hábitat, particularmente el estudio de los materiales autóctonos y el emplazamiento, destacando la importancia de la geología en la arquitectura planetaria, dadas las implicaciones del regolito lunar y marciano en los hábitats naturales a colonizar. / [CA] Es pretén configurar un tipus d'arquitectura planetària la concepció de la qual s'establisca entorn de la cerca de les necessitats de l'astronauta com a ésser humà. A l'hora de planificar un recinte planetari, ha de tindre's en compte com combinar la generació d'estímuls positius per a acompanyar a un astronauta durant una estada prolongada en l'espai, sent el propòsit del recinte actuar com a refugi, al costat d'altres factors relacionats amb el desenvolupament de la vida humana dins de l'estructura. Estes consideracions ens porten llavors a la humanització de l'arquitectura espacial com un dels objectius proposats en esta investigació. La idea és promoure el desenvolupament de l'activitat humana en totes les seues formes possibles, dins de les expectatives que la comunitat científica té sobre el possible establiment d'una colònia humana extraterrestre i tractar de demostrar la capacitat de l'arquitectura planetària una vegada que ha sigut pensada al servici de la condició humana. L'objectiu és establir criteris i pautes per a la projecció i materialització d'hàbitats planetaris destinats, entre altres, a contribuir a mantindre als astronautes en el millor estat físic i emocional possible durant la seua estada durant llargs períodes de temps a l'interior d'estos hàbitats, en funció de condicions de confort ambiental com la il·luminació, tèrmiques, acústiques, materials, forma i composició, i relació amb altres espais necessaris per a un desenvolupament favorable, així com protecció enfront d'agents nocius externs. D'esta manera, es busca el confort i la resposta positiva de la salut de l'astronauta, utilitzant l'arquitectura planetària per a ser considerada d'acord amb aquells aspectes relacionats amb la funcionalitat, la construcció fora de l'entorn terrestre i fins i tot la forma. Una vegada registrades les necessitats arquitectòniques per a la seua conformació, es consideren els aspectes formals relacionats amb l'hàbitat, particularment l'estudi dels materials autòctons i l'emplaçament, destacant la importància de la geologia en l'arquitectura planetària, donades les implicacions del *regolito lunar i marcià en els hàbitats naturals a colonitzar. / [EN] It is intended to configure a type of planetary architecture whose conception is established around the pursuit of the astronaut's needs as a human being. When planning a planetary enclosure, we must then take into consideration how to combine the generation of positive stimuli to accompany an astronaut during an extended stay, the purpose of the enclosure above all as a shelter, and other factors related to the ideal development of human life inside the structure. These considerations then lead us to the humanization of space architecture as one of the goals proposed in this research. The idea is to promote the development of human activity in all of its possible forms, within the expectations that the scientific community has about the possible establishment of an extra-terrestrial human colony and try to demonstrate the capacity of planetary architecture once it has been thought out in service of the human condition. The aim is to establish criteria and guidelines for the projection and materialization of planetary habitats specifically intended for the purpose, among others, of contributing to keeping the astronauts in the best possible physical and emotional state during their stay for long periods of time inside those habitats, based on environmental comfort conditions such as lighting, thermal, acoustic, material, form and composition, and relationship with other spaces necessary for favourable development, as well as protection against external harmful agents. In this way, we seek the comfort and positive response of the astronaut's health, using planetary architecture to be considered in accordance with those aspects related to functionality, construction outside the terrestrial environment and even form. Once the architectural needs for the conformation of the habitat have been recorded, we consider the formal aspects related to the habitat, particularly the study of indigenous material and the location itself, highlighting the importance of geology in planetary architecture, given the implications of the lunar and Martian regolith in the natural habitats to be colonized. / Eid-Macheh Sánchez, Y. (2024). Arquitectura planetaria: análisis de posibles hábitats naturales y artificiales en los entornos lunar y marciano, y su conveniencia [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/213734

[ES] Esta tesis aborda el problema de fusión de datos en el ámbito de la neurociencia. El objetivo principal de este estudio es la fusión de modalidades, con énfasis en la fusión bimodal de señales biomédicas fMRI+EEG y de ECG+EEG. Las técnicas de fusión de datos tienen como objetivo alcanzar la exactitud y precisión en la toma de decisiones que sería más difícil con una sola modalidad. Hemos hecho una extensa revisión bibliográfica que contempla la fusión temprana y la fusión tardía de la siguiente manera: fusión temprana a nivel de sensores; fusión temprana a nivel de características; fusión tardía a nivel de scores; y fusión tardía a nivel de decisiones. En cada uno de esos apartados se presenta una tabla comparativa con las debilidades y fortalezas de cada método, así como los trabajos más citados. También hemos hecho aportes teóricos en esta área abordando el tema de la comparación entre la fusión temprana y la fusión tardía (soft y hard) para un problema multimodal de dos clases, dando elementos sobre la opción más adecuada a la hora de seleccionar la fusión temprana o tardía. Para este análisis hemos asumido inicialmente el conocimiento de los modelos utilizados., para después considerar modelos donde hay que estimar una serie de parámetros a partir de un conjunto de entrenamiento. El análisis se ha hecho para datos incorrelados y se ha extendido a datos con matrices de covarianza arbitrarias. Hemos realizado un estudio experimental como complemento del capítulo teórico. A partir de cuatro experimentos diferentes se destaca la efectividad de la fusión de datos multimodales para la mejora del rendimiento de los clasificadores. Los métodos de fusión y los clasificadores probados mostraron consistentemente un rendimiento superior en términos de métricas como el F1 score, la precisión, AUC y APR, en comparación con el uso de una sola modalidad de datos. Los resultados logrados subrayan la importancia de la fusión de datos en aplicaciones neurocientíficas y abren nuevas posibilidades para el desarrollo de sistemas de diagnóstico más precisos y robustos. / [CA] Aquesta tesi aborda el problema de la fusió de dades en l'àmbit de la neurociència. L'objectiu principal d'aquest estudi és la fusió de modalitats, amb èmfasi en la fusió bimodal de senyals biomèdiques fMRI+EEG i d'ECG+EEG. Les tècniques de fusió de dades tenen com a objectiu assolir l'exactitud i precisió en la presa de decisions que seria més difícil amb una sola modalitat. Hem fet una extensa revisió bibliogràfica que contempla la fusió primerenca i la fusió tardana de la següent manera: fusió primerenca a nivell de sensors; fusió primerenca a nivell de característiques; fusió tardana a nivell de puntuacions; i fusió tardana a nivell de decisions. En cadascun d'aquests apartats es presenta una taula comparativa amb les debilitats i fortaleses de cada mètode, així com els treballs més citats. També hem fet aportacions teòriques en aquesta àrea abordant el tema de la comparació entre la fusió primerenca i la fusió tardana (suau i dura) per a un problema multimodal de dues classes, donant elements sobre l'opció més adequada a l'hora de seleccionar la fusió primerenca o tardana. Per a aquesta anàlisi, hem assumit inicialment el coneixement dels models utilitzats, per després considerar models on cal estimar una sèrie de paràmetres a partir d'un conjunt d'entrenament. L'anàlisi s'ha fet per a dades incorrelades i s'ha estès a dades amb matrius de covariància arbitràries. Hem realitzat un estudi experimental com a complement del capítol teòric. A partir de quatre experiments diferents es destaca l'efectivitat de la fusió de dades multimodals per a la millora del rendiment dels classificadors. Els mètodes de fusió i els classificadors provats van mostrar constantment un rendiment superior en termes de mètriques com el F1 score, la precisió, AUC i APR, en comparació amb l'ús d'una sola modalitat de dades. Els resultats obtinguts subratllen la importància de la fusió de dades en aplicacions neurocientífiques i obrin noves possibilitats per al desenvolupament de sistemes de diagnòstic més precisos i robusts. / [EN] This thesis addresses the problem of data fusion in the field of neuroscience. The main objective of this study is to explore multimodal fusion, with an emphasis on bimodal fusion of biomedical signals such as fMRI+EEG and ECG+EEG. Data fusion techniques aim to achieve accuracy and precision in decision-making that would be more challenging with a single modality. We have conducted an extensive literature review covering early fusion and late fusion, as follows: early fusion at the sensor level, early fusion at the feature level, late fusion at the score level, and late fusion at the decision level. In each of these sections, we present a comparative table outlining the strengths and weaknesses of each method, as well as the most cited works. We have also made theoretical contributions to this area by addressing the comparison between early and late fusion (both soft and hard) for a two-class multimodal problem, providing insights into the most suitable choice between early and late fusion. For this analysis, we initially assumed knowledge of the models used, then considered scenarios where a series of parameters must be estimated from a training set. The analysis was conducted for uncorrelated data and extended to data with arbitrary covariance matrices. We conducted an experimental study to complement the theoretical chapter. Based on four different experiments, the effectiveness of multimodal data fusion in enhancing classifier performance was highlighted. The tested fusion methods and classifiers consistently demonstrated superior performance in terms of metrics such as F1 score, precision, AUC, and APR compared to using a single data modality. The results emphasize the importance of data fusion in neuroscientific applications and open up new possibilities for developing more accurate and robust diagnostic systems. / Pereira González, LM. (2024). Nuevas contribuciones en aplicaciones de fusión multimodal de bioseñales [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/213614

[ES] El metabolismo del fosfato (Pi) es crucial para todos los organismos vivos, tanto en términos energéticos como de biosíntesis. En bacterias lácticas (BAL), como Lacticaseibacillus paracasei, este proceso podría estar vinculado a algunas de sus funciones probióticas, como la retención de metales tóxicos como el arsénico y la síntesis de polifosfato (poli-P), crucial para la homeostasis intestinal. En distintos lactobacilos se han identificado genes (pstSCAB) que codifican un transportador ABC específico de Pi probablemente responsable de acumular arsenato [As(V)], un análogo estructural del Pi. Estos genes se encuentran adyacentes a un sistema de dos componentes (TCS) phoP-phoR, que regula el metabolismo del Pi en otras bacterias. Además, la enzima poli-P quinasa (Ppk) sintetiza poli-P, mientras que su degradación es realizada por la exopolifosfatasa (Ppx). En Lc. paracasei BL23, el gen que codifica Ppk está agrupado con dos genes exopolifosfatasa cuya función no ha sido explorada. El objetivo principal de esta tesis fue estudiar cómo el metabolismo del Pi y su regulación en lactobacilos afectan la captación de As(V) y la producción de poli-P. Se evaluó el papel del transportador PstSCAB y el TCS PhoPR de lactobacilos en la incorporación de especies inorgánicas de As. Se construyeron mutantes de los genes pstC del transportador PstSCAB, del gen regulador del transporte de Pi phoU y del gen phoP del TCS PhoPR en las cepas Lactiplantibacillus plantarum Lpp+ y WCFS1. Además, se construyeron mutantes en estos genes en nuestra bacteria modelo del laboratorio, Lc. paracasei BL23, incluyendo un mutante en el gen phoR del TCS PhoPR. Se estudió su capacidad de incorporación de As y de crecimiento. Nuestros resultados demostraron que el As(V) probablemente es captado por el sistema de transporte PstSCAB en L. plantarum. También se demostró que la cepa de Lc. paracasei que carece de phoP mostró una mayor resistencia a As(III). La inesperada resistencia a As(III) en la cepa ¿phoP de Lc. paracasei BL23 motivó la caracterización del regulador transcripcional PhoP. Se realizó un análisis transcriptómico comparativo entre la cepa silvestre y el mutante ¿phoP, mostrando cambios significativos en el transcriptoma. Uno de los hallazgos más destacados fue la disminución en la expresión del gen ackA (acetato quinasa). Esto nos llevó a construir un mutante en este gen, el cual presentó el mismo fenotipo de resistencia a As(III) que la cepa ¿phoP, evidenciando que el déficit en la expresión de la acetato quinasa causante de esta resistencia. Por otro lado, para explorar los mecanismos implicados en la síntesis y degradación de poli-P en lactobacilos, especialmente las funciones de los genes que codifican las exopolifosfatasas Ppx1 y Ppx2 en Lc. paracasei BL23, se obtuvieron mutantes en sus respectivos genes y se estudió su impacto en la síntesis de poli-P. Se observó un fenotipo inesperado en la falta de Ppx1, que presentó una ausencia total de síntesis de poli-P. Así, Ppx1 es necesaria para la producción in vivo de poli-P. Los análisis catalíticos de Ppk, Ppx1 y Ppx2 y el estudio de las secuencias proteicas sugieren que Ppx1 podría no actuar como exopolifosfatasa. Además, una mutación en el residuo conservado Glu-112 en Ppx1 incrementó la síntesis de poli-P, indicando un papel regulador o catalítico. Finalmente, se demostró que la transición a la fase estacionaria y la limitación de nutrientes desencadenan la acumulación de poli-P. Se evaluó cómo la variación en los niveles de poli-P afecta la supervivencia bacteriana durante esta fase. Un mutante en ppk2 (otra Ppk en Lc. paracasei BL23) mostró menor supervivencia en fase estacionaria, resaltando su papel en el metabolismo de poli-P. En conjunto, estos hallazgos profundizan en la comprensión del metabolismo del Pi y del poli-P en Lc. paracasei BL23, con posibles implicaciones en aplicaciones probióticas, especialmente en el contexto de la resistencia a metales tóxicos y la homeostasis intestinal. / [CA] El metabolisme del fosfat (Pi) és fonamental per a tots els éssers vius, tant en termes energètics com de biosíntesi. En bacteris làctics (BAL), com Lacticaseibacillus paracasei, aquest procés està vinculat a diverses funcions probiòtiques, com la retenció de metalls tòxics com l'arsènic i la síntesi de polifosfat (poli-P), essencial per a la homeòstasi intestinal. En diversos lactobacils s'han identificat gens (pstSCAB) que codifiquen un transportador ABC específic de Pi, probablement responsable de l'acumulació d'arsènat [As(V)], un anàleg estructural del Pi. Aquests gens estan adjacents a un sistema de dos components (TCS) phoP-phoR, que regula el metabolisme de Pi en altres bacteris. L'enzim polifosfat quinasa (Ppk) sintetitza poli-P, mentre que la seva degradació es fa per l'exopolifosfatasa (Ppx). En Lc. paracasei BL23, el gen que codifica Ppk està agrupat amb dos gens exopolifosfatasa, la funció dels quals no s'ha explorat fins ara. L'objectiu principal d'aquesta tesi va ser estudiar com el metabolisme de Pi i la seva regulació en lactobacils afecten l'absorció d'As(V) i la producció de poli-P. Es va avaluar el paper del transportador PstSCAB i del TCS PhoPR en lactobacils en la captació d'espècies inorgàniques d'As. Es van construir mutacions en els gens pstC del transportador PstSCAB, en el gen regulador phoU del transport de Pi i en el gen phoP del TCS PhoPR en les soques Lactiplantibacillus plantarum Lpp+ i WCFS1. També es van construir mutacions en aquests gens en Lc. paracasei BL23, incloent-hi una mutació en el gen phoR del TCS PhoPR. Es va estudiar la capacitat d'incorporació d'As i el creixement de les soques mutants. Els resultats van mostrar que l'As(V) és probablement captat pel sistema de transport PstSCAB en L. plantarum. També es va demostrar que la soca Lc. paracasei sense phoP va presentar major resistència a l'As(III), un resultat inesperat que va motivar la caracterització del regulador transcripcional PhoP. La resistència a l'As(III) en la soca ¿phoP de Lc. paracasei BL23 va portar a un anàlisi transcriptòmic comparatiu entre la soca salvatge i el mutant ¿phoP. Es va observar una disminució en l'expressió del gen ackA (acetat quinasa), un enzim involucrat en la metabolització d'acetat. Un mutant en aquest gen va mostrar un fenotip de resistència a l'As(III), indicant que el dèficit d'acetat quinasa és responsable de la resistència. Es va explorar també la síntesi i degradació de poli-P en lactobacils, especialment el paper dels gens que codifiquen les exopolifosfatases Ppx1 i Ppx2 en Lc. paracasei BL23. Es van construir mutants en aquests gens i es va estudiar el seu impacte en la síntesi de poli-P. Es va observar que la manca de Ppx1 impedia la síntesi de poli-P, demostrant que Ppx1 és essencial per a la producció in vivo de poli-P. A més, una mutació en el residu conservat Glu-112 en Ppx1 va augmentar la síntesi de poli-P, suggerint un possible paper regulador o catalític de Ppx1. Finalment, es va demostrar que la transició a la fase estacionària i la limitació de nutrients desencadenen l'acumulació de poli-P. Un mutant en ppk2 (una altra polifosfat quinasa en Lc. paracasei BL23) va mostrar menor supervivència en la fase estacionària, destacant el paper de Ppk2 en el metabolisme de poli-P. En resum, aquests resultats contribueixen a una millor comprensió del metabolisme de Pi i poli-P en Lc. paracasei BL23, amb implicacions per a aplicacions probiótiques, especialment en resistència a metalls tòxics i la regulació de la homeòstasi intestinal. / [EN] Phosphate (Pi) metabolism is crucial for all living organisms, both in terms of energy and biosynthesis. In lactic acid bacteria (LAB), such as Lacticaseibacillus paracasei, this process could be linked to some of their probiotic functions, such as the retention of toxic metals like arsenic and the synthesis of polyphosphate (poly-P), which is critical for intestinal homeostasis. In various lactobacilli, genes (pstSCAB) encoding an ABC transporter specific for Pi have been identified. This transporter is likely responsible for accumulating arsenate [As(V)], a structural analog of Pi. These genes are adjacent to a two-component system (TCS) phoP-phoR, which regulates Pi metabolism in other bacteria. Additionally, the enzyme poly-P kinase (Ppk) synthesizes poly-P, while its degradation is carried out by exopolyphosphatase (Ppx). In Lc. paracasei BL23, the gene encoding Ppk is clustered with two exopolyphosphatase genes whose function has not yet been explored. The main objective of this thesis was to study how Pi metabolism and its regulation in lactobacilli affect the uptake of As(V) and poly-P production. The role of the PstSCAB transporter and the PhoPR TCS in lactobacilli in the incorporation of inorganic As species was evaluated. Mutants were constructed for the pstC genes of the PstSCAB transporter, the phoU gene (regulator of Pi transport), and the phoP gene of the PhoPR TCS in Lactiplantibacillus plantarum strains Lpp+ and WCFS1. Additionally, mutants for these genes were generated in our laboratory model bacterium, Lc. paracasei BL23, including a mutant in the phoR gene of the PhoPR TCS. Their capacity for As uptake and growth was studied. Our results showed that As(V) is likely taken up by the PstSCAB transport system in L. plantarum. It was also demonstrated that the Lc. paracasei strain lacking phoP exhibited greater resistance to As(III). The unexpected resistance to As(III) in the ¿phoP strain of Lc. paracasei BL23 prompted further characterization of the transcriptional regulator PhoP. A comparative transcriptomic analysis was performed between the wild-type strain and the ¿phoP mutant, revealing significant changes in the transcriptome. One of the most notable findings was the decreased expression of the ackA gene (acetate kinase). This led to the construction of a mutant for this gene, which exhibited the same As(III) resistance phenotype as the ¿phoP strain, demonstrating that reduced acetate kinase expression is the cause of this resistance. On the other hand, to explore the mechanisms involved in poly-P synthesis and degradation in lactobacilli, particularly the roles of the genes encoding the exopolyphosphatases Ppx1 and Ppx2 in Lc. paracasei BL23, mutants were generated in their respective genes, and their impact on poly-P synthesis was studied. An unexpected phenotype was observed in the absence of Ppx1, which showed a total lack of poly-P synthesis. Thus, Ppx1 is essential for in vivo poly-P production. Catalytic analyses of Ppk, Ppx1, and Ppx2, along with protein sequence studies, suggest that Ppx1 might not act as an exopolyphosphatase. Furthermore, a mutation in the conserved residue Glu-112 in Ppx1 increased poly-P synthesis, indicating a regulatory or catalytic role. Finally, it was demonstrated that the transition to the stationary phase and nutrient limitation trigger poly-P accumulation. The impact of varying poly-P levels on bacterial survival during this phase was evaluated. A mutant in ppk2 (another Ppk in Lc. paracasei BL23) showed reduced survival in the stationary phase, highlighting its role in poly-P metabolism. Altogether, these findings enhance the understanding of Pi and poly-P metabolism in Lc. paracasei BL23, with potential implications for probiotic applications, particularly in the context of resistance to toxic metals and intestinal homeostasis. / Corrales Benedetti, D. (2024). Metabolismo del fosfato en bacterias lácticas y su implicación en la funcionalidad [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214030

[ES] Esta tesis doctoral presenta un algoritmo para reconstruir el registro electrocardiográfico (ECG) estándar del sistema de 12 derivaciones utilizando un sistema reducido de derivaciones independientes mediante el uso de modelos de aprendizaje automático, centrándose en su integración en un sistema de monitorización ambulatoria. Los métodos tradicionales de reconstrucción de ECG se basan en enfoques basados en combinaciones lineales, con una exploración limitada de los métodos de evaluación y de las posiciones de los electrodos. Esta tesis evalúa la eficacia de nuevas redes neuronales artificiales y algoritmos basados en fuzzy c-means en comparación con los métodos clásicos de regresión lineal, destacando un rendimiento superior y subrayando la importancia de la explicabilidad del modelo. Se exploran otras mejoras, como comités de expertos y modelos difusos, para aumentar la precisión y la eficacia. La validación clínica realizada en el Hospital Clínico Universitario de València y en el Hospital General Universitario de València demuestran la eficacia del algoritmo en la reconstrucción precisa de derivaciones, facilitando el camino para aplicaciones de monitorización ambulatoria. El estudio también aborda los retos que plantean dispositivos implantables como marcapasos y desfibriladores; un estudio posterior propone una estrategia para eliminar pulsos distorsionados durante la reconstrucción, mejorando la calidad de la señal en cualquier condición. En conjunto, la tesis contribuye al avance de las metodologías de reconstrucción de derivaciones de ECG para mejorar la atención al paciente. / [CA] Aquesta tesi doctoral presenta un algoritme per a reconstruir el registre electrocardiogràfic (ECG) estàndard del sistema de 12 derivacions utilitzant un sistema reduït de derivacions independents mitjançant l'ús de models d'aprenentatge automàtic, centrant-se en la seua integració en un sistema de monitoratge ambulatori. Els mètodes tradicionals de reconstrucció de ECG es basen en enfocaments basats en combinacions lineals, amb una exploració limitada dels mètodes d'avaluació i de les posicions dels elèctrodes. Aquesta tesi avalua l'eficàcia de noves xarxes neuronals artificials i algoritmes basats en fuzzy c-means en comparació amb els mètodes clàssics de regressió lineal, destacant un rendiment superior i subratllant la importància de la explicabilitat del model. S'exploren altres millores, com a comités d'experts i models difusos, per a augmentar la precisió i l'eficàcia. La validació clínica realitzada a l'Hospital Clínic Universitari de València i a l'Hospital General Universitari de València demostren l'eficàcia de l'algoritme en la reconstrucció precisa de derivacions, facilitant el camí per a aplicacions de monitoratge ambulatori. L'estudi també aborda els reptes que plantegen dispositius implantables com a marcapassos i desfibril·ladors; un estudi posterior proposa una estratègia per a eliminar polsos distorsionats durant la reconstrucció, millorant la qualitat del senyal en qualsevol condició. En conjunt, la tesi contribueix a l'avanç de les metodologies de reconstrucció de derivacions de ECG per a millorar l'atenció al pacient. / [EN] This PhD Thesis presents an algorithm for reconstructing the standard 12-lead system electrocardiographic (ECG) register using a reduced system of independent leads supported by machine learning models, with a focus on its integration into an ambulatory monitoring system. Traditional ECG lead reconstruction methods have relied on linear combination based approaches, with limited exploration of evaluation methods and electrode positions. This thesis evaluates the effectiveness of new artificial neural networks and fuzzy c-means based algorithms compared to classical linear regression methods, highlighting superior performance and emphasizing the importance of model explainability. Further enhancements, including expert committees and fuzzy models, are explored to improve accuracy and efficiency. Clinical validation at the Hospital Clínico Universitario de València and Hospital General Universitario de València demonstrates the algorithm's effectiveness in an accurate lead reconstruction, paving the way for ambulatory monitoring applications. The study also addresses challenges posed by implantable devices such as pacemakers and defibrillators; a subsequent study proposes a strategy to eliminate distorted pulses during reconstruction, improving signal quality under any condition. Overall, the thesis contributes to advancing ECG lead reconstruction methodologies for improved patient care. / Grande Fidalgo, A. (2024). Design of an electrocardiographic lead reconstruction algorithm using machine learning in the context of ambulatory monitoring [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214023

Tesis por compendio / [ES] Las arritmias, en particular la fibrilación auricular (FA) y la taquicardia ventricular (TV), contribuyen en gran medida a la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. La caracterización precisa de los patrones de conducción eléctrica subyacentes a estas arritmias es esencial para el diagnóstico y el tratamiento, en particular para guiar la terapia de ablación con catéter. Los recientes avances en los catéteres de alta densidad (HD) han mejorado la adquisición de señales intracardiacas; sin embargo, problemas como la dependencia de la orientación de la señal y la insuficiente resolución del mapeo siguen limitando su eficacia clínica. Esta tesis doctoral explora nuevas técnicas de procesamiento de señales que aprovechan los catéteres de alta densidad para caracterizar mejor los sustratos arritmogénicos, con el objetivo de mejorar el diagnóstico y el tratamiento de las arritmias. El núcleo de esta investigación se centra en dos desarrollos clave. En primer lugar, se introduce una novedosa configuración en cruz para la reconstrucción de electrogramas (EGM) omnipolares, que aborda las limitaciones de las configuraciones triangulares tradicionales, que son sensibles a la dirección de propagación de la señal. El método cross-clique se validó mediante simulaciones y experimentos con modelos animales, demostrando su capacidad para proporcionar reconstrucciones EGM precisas e independientes de la orientación. En segundo lugar, esta tesis desarrolla una métrica avanzada para cuantificar la heterogeneidad de la conducción a nivel local: la métrica de heterogeneidad del campo vectorial (VFH). Esta métrica se diseñó para identificar y cuantificar las anomalías de la conducción con catéteres multiarray de alta densidad, ayudando a los médicos a seleccionar las regiones de interés para la terapia de ablación. Además, se desarrolló una métrica para el análisis espacio-temporal global (REACT) para complementar la comprensión local de la disarray eléctrica en los patrones de conducción de la arritmia. Los resultados de esta investigación ponen de relieve el importante potencial de estos métodos. Se demostró que la configuración cross-clique mejora la precisión de las señales EGM omnipolares en comparación con las técnicas existentes, proporcionando una herramienta robusta para el mapeo intracardiaco. La métrica VFH, validada mediante simulación y modelos experimentales, resultó ser un marcador fiable de la desorganización de la conducción local, especialmente útil para identificar istmos funcionales en la cartografía de sustratos de taquicardia ventricular. Del mismo modo, la métrica REACT demostró su capacidad para captar patrones globales de desorganización en la FA, ofreciendo información sobre las respuestas específicas de los pacientes al tratamiento de ablación y prediciendo los resultados clínicos. En conclusión, esta tesis hace varias contribuciones importantes al campo de la electrofisiología cardiaca. Las novedosas técnicas de procesamiento de señales aquí desarrolladas mejoran la precisión diagnóstica y la orientación terapéutica de las arritmias auriculares y ventriculares. Al mejorar la precisión de las EGM omnipolares e introducir nuevos métodos para evaluar la heterogeneidad de la conducción, estos hallazgos pueden mejorar las estrategias de ablación y los resultados clínicos. El trabajo futuro se centrará en validar aún más estos métodos en ensayos clínicos más amplios e integrarlos con tecnologías emergentes, como ECGi, para mejorar las capacidades de diagnóstico no invasivo. / [CA] Les arítmies, en particular la fibril·lació auricular (FA) i la taquicàrdia ventricular (TV), contribueixen en gran manera a la morbiditat i mortalitat cardiovasculars. La caracterització precisa dels patrons de conducció elèctrica subjacents a aquestes arítmies és essencial per al diagnòstic i el tractament, en particular per a guiar la teràpia d'ablació amb catèter. Els recents avanços en els catèters d'alta densitat (HD) han millorat l'adquisició de senyals intracardíacs; no obstant això, problemes com la dependència de l'orientació del senyal i la insuficient resolució del mapatge continuen limitant la seua eficàcia clínica. Aquesta tesi doctoral explora noves tècniques de processament de senyals que aprofiten els catèters d'alta densitat per a caracteritzar millor els substrats arritmogènics, amb l'objectiu de millorar el diagnòstic i el tractament de les arítmies. El nucli d'aquesta investigació es centra en dos desenvolupaments clau. En primer lloc, s'introdueix una nova configuració en creu per a la reconstrucció d'electrogrames omnipolars (EGM), que aborda les limitacions de les configuracions triangulars tradicionals, que són sensibles a la direcció de propagació del senyal. El mètode en creu s'ha validat mitjançant simulacions i experiments amb models animals, demostrant la seua capacitat per a proporcionar reconstruccions EGM precises i independents de l'orientació. En segon lloc, s'ha desenvolupat una mètrica avançada per a quantificar l'heterogeneïtat de la conducció a nivell local: la mètrica d'heterogeneïtat del camp vectorial (VFH). Aquesta mètrica s'ha dissenyat per a identificar i quantificar les anomalies de la conducció amb catèters multielectrode d'alta densitat, per tal d'ajudar els metges a seleccionar les regions d'interès per a la teràpia d'ablació. A més, s'introdueix una mètrica per a l'anàlisi espaciotemporal global (REACT) per a complementar la comprensió local de la desorganització elèctrica en els patrons de conducció de l'arítmia. Els resultats d'aquesta investigació posen en relleu l'important potencial dels mètodes proposats. Així, s'ha demostrat que la configuració en creu millora la precisió dels senyals EGM omnipolars en comparació amb les tècniques existents, proporcionant una ferramenta robusta per al mapatge intracardíac. La mètrica VFH, validada mitjançant simulació i models experimentals, ha resultat ser un marcador fiable de la desorganització de la conducció local, especialment útil per a identificar istmes funcionals en la cartografia de substrats de taquicàrdia ventricular. De la mateixa manera, la mètrica REACT ha demostrat la seua capacitat per a captar patrons globals de desorganització en la FA, oferint informació sobre les respostes específiques dels pacients al tractament d'ablació i predient els resultats clínics. En conclusió, aquesta tesi fa diverses contribucions importants al camp de l'electrofisiologia cardíaca. Les noves tècniques de processament de senyals desenvolupades milloren la precisió diagnòstica i l'orientació terapèutica de les arítmies auriculars i ventriculars. En millorar la precisió dels EGM omnipolars i introduir nous mètodes per a avaluar l'heterogeneïtat de la conducció, aquests avanços poden millorar les estratègies d'ablació i els resultats clínics. El treball futur es centrarà en validar encara més aquests mètodes en assajos clínics més amplis i integrar-los amb tecnologies emergents, com ECGi, per a millorar les capacitats de diagnòstic no invasiu. / [EN] Arrhythmias, particularly atrial fibrillation (AF) and ventricular tachycardia (VT), are major contributors to cardiovascular morbidity and mortality. Accurate characterization of the electrical conduction patterns underlying these arrhythmias is essential for diagnosis and treatment, particularly in guiding catheter ablation therapy. Recent advancements in high-density (HD) catheters have improved intracardiac signal acquisition; however, challenges such as signal orientation dependency and insufficient mapping resolution still limit their clinical effectiveness. This doctoral dissertation explores novel signal processing techniques that leverage HD catheters to better characterize arrhythmogenic substrates, with the goal of improving arrhythmia diagnosis and treatment. The core of this research focuses on two key developments. First, a novel cross-clique configuration for omnipolar electrogram (EGM) reconstruction is introduced, addressing the limitations of traditional triangular-clique configurations, which are sensitive to signal propagation direction. The cross-clique method was validated through both simulations and animal model experiments, demonstrating its ability to provide orientation-independent, accurate EGM reconstructions. Second, this thesis develops an advanced metric for quantifying conduction heterogeneity at a local level: the Vector Field Heterogeneity (VFH) metric. This metric was designed to identify and quantify conduction abnormalities with high-density multiarray catheters, helping clinicians target regions of interest for ablation therapy. Additionally, a metric for global spatio-temporal analysis (REACT) was developed to complement the local understanding of electrical disarray in arrhythmia conduction patterns. The results of this research highlight the significant potential of these methods. The cross-clique configuration was shown to improve the precision of omnipolar EGM signals compared to existing techniques, providing a robust tool for intracardiac mapping. The VFH metric, validated through simulation and experimental models, was found to be a reliable marker of local conduction disarray, particularly useful for identifying functional isthmuses in VT substrate mapping. Similarly, the REACT metric demonstrated its ability to capture global patterns of disorganization in AF, offering insights into patient-specific responses to ablation therapy and predicting clinical outcomes. In conclusion, this thesis makes several important contributions to the field of cardiac electrophysiology. The novel signal processing techniques developed here offer enhanced diagnostic accuracy and treatment guidance for both atrial and ventricular arrhythmias. By improving the precision of omnipolar EGMs and introducing new methods for assessing conduction heterogeneity, these findings have the potential to improve ablation strategies and improve clinical outcomes. Future work will focus on further validating these methods in larger clinical trials and integrating them with emerging technologies, such as ECGi, to enhance non-invasive diagnostic capabilities. / Ruipérez Campillo, S. (2024). Quantification of Arrhythmogenic Substrate in High-Density Local Activation Maps [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214026 / Compendio

[ES] La terapia fotodinámica (PDT) y la terapia fototérmica (PTT) son alternativas prometedoras, poco invasivas y muy localizadas a los tratamientos tradicionales contra el cáncer. Ambas se basan en la acción de transductores de energía lumínica (fotosensibilizadores, PS o agentes fototérmicos, PTA) responsables de la transducción de la energía lumínica en mediadores químicos o energía térmica, respectivamente, y la consiguiente destrucción de los tejidos tumorales. En la PDT, la activación con luz de un PS, genera oxígeno singlete y otras especies de oxígeno reactivo (ROS) al reaccionar con el oxígeno molecular, y destruyendo los tejidos tumorales y su microvasculatura. El éxito de esta terapia se basa en la elección de un PS óptimo que absorba luz de la longitud de onda apropiada para penetrar suficientemente en los tejidos y que tenga las propiedades fotofísicas adecuadas. En este trabajo hemos sintetizado un panel de cinco PS del tipo BODIPY, tres de ellos completamente nuevos, y hemos caracterizado su estructura y actividad fotodinámica y citotóxica. En la terapia fototérmica, la irradiación de PTAs que actúan como transductores de la energía lumínica en energía térmica, provoca un aumento de temperatura localizado capaz de dañar las estructuras celulares, destruyendo el tejido tumoral y activando respuestas inmunitarias. En este trabajo utilizamos como PTAs nanopartículas de oro, que se caracterizan por sus propiedades ópticas únicas. En concreto utilizamos nanoestrellas de oro (AuNSt) cuya banda de resonancia de plasmón localizada (LSPR) se localiza en la región del infrarrojo cercano (NIR) del espectro electromagnético. La morfología y composición de las AuNSts provoca un fuerte aumento del campo electromagnético a su alrededor cuando sus electrones de conducción se excitan con luz NIR. Este efecto, además de provocar grandes aumentos de temperatura en su superficie, facilita la absorción multifotónica de ciertos compuestos orgánicos fotolábiles, lo que permite el desarrollo de nanodispositvos capaces de combinar la acción de la hipertermia localizada con la fotodisociación molecular para la liberación controlada de fármacos. En este contexto se desarrollaron cinco sistemas diferentes capaces de ejercer una acción sinérgica en sistemas celulares entre la PTT y la quimioterapia. Dos de ellos utilizan AuNSts para la activación de prodrogas de doxorrubicina (DOX) modificacadas con enlaces fotolábiles de tipo 2-nitrobencílico. El siguiente sistema utiliza AuNSts recubiertas de una capa mesoporosa de sílice (AuNSt@mSiO2), cargadas con DOX, y selladas con una puerta de parafinas termosensibles para la liberación de la DOX mediante el calor generado con la irradiación NIR. El cuarto sistema utiliza las mismas AuNSt@mSiO2 cargadas con DOX, pero selladas con un derivado voluminoso de polietilenglicol que contiene el espaciador fotolábil 2-nitrobencílico, para la liberación de la droga por la fotodisrupción molecular de este espaciador por absorción multifotónica. El último sistema utiliza nanopartículas de tipo Janus formadas por AuNSts funcionalizadas con un derivado del ácido succínico que contiene el espaciador 2-nitrobencílico y nanopartículas mesoporosas de sílice cargadas con DOX y funcionalizadas con un complejo supramolecular benzimidazol-ß-ciclodextrina sensible al pH. La fotodisrupción del enlace fotolábil, libera el mensajero químico (ácido succínico) que protonará la puerta sensible a pH, liberando la DOX. Se caracterizó la estructura, composición y actividad de todos los sistemas tanto in vitro como en sistemas celulares, obteniendo resultados sinérgicos entre la hipertermia localizada y la liberación intracelular de DOX, fotoinducida por luz NIR, en todos los sistemas desarrollados. / [CA] La teràpia fotodinámica (PDT) i la teràpia fototérmica (PTT) són alternatives prometedores, poc invasives i molt localitzades als tractaments tradicionals contra el càncer. Ambdós es basen en l'acció de transductors d'energia lumínica (fotosensibilitzadors, PS o agents fototérmicos, PTA) responsables de la transducció de l'energia lumínica en mediadors químics o energia tèrmica, respectivament, i la consegüent destrucció dels teixits tumorals. En la PDT, l'activació amb llum d'un PS, genera oxígen singlet i altres espècies reactive d'oxigen (ROS) al reaccionar amb l'oxígen molecular, i destrueixen els teixits tumorals i la seua microvasculatura. L'èxit d'esta teràpia es basa en l'elecció d'un PS òptim que absorbisca llum de la longitud d'ona apropiada per a penetrar prou en els teixits i que tinga les propietats fotofísiques adequades. En este treball hem sintetitzat un panell de cinc PSs del tipus BODIPY, tres d'ells completament nous, i hem caracteritzat la seua estructura i activitat fotodinámica i citotóxica. En la teràpia fototérmica, la irradiació de PTAs que actuen com transductors de l'energia lumínica en energia tèrmica, provoca un augment de temperatura localitzat capaç de danyar les estructures cel·lulars, destruint el teixit tumoral i activant respostes immunitàries. En este treball utilitzem com a PTAs nanopartícules d'or, que es caracteritzen per les seues propietats òptiques úniques. En concret utilitzem nanoestreles d'or (AuNSt), la banda de ressonància de plasmón localitzada (LSPR) de les quals es sitúa en la regió de l'infraroig pròxim (NIR) de l'espectre electromagnètic. La morfología i composició de les AuNSts provoca un fort augment del camp electromagnètic al seu voltant quan els seus electrons de conducció s'exciten amb llum NIR Este efecte, a més de provocar un gran augment de temperatura en la seua superfície, facilita l'absorció multifotónica de certs compostos orgànics fotolábils, la qual cosa permet el desenvolupament de nanodispositius capaços de combinar l'acció de l'hipertermia localitzada amb la fotodisociación molecular per a l'alliberament controlat de substàncies. En este context es varen desenvolupar cinc sistemes diferents capaços d'exercir una acció sinèrgica en sistemes cel·lulars entre la PTT i la quimioteràpia. Dos d'ells utilitzen AuNSts per a l'activació de prodrogues de doxorrubicina (DOX) modificades amb enllaços fotolábils de tipus 2-nitrobencílic. El següent sistema utilitza AuNSts recobertes d'una capa mesoporosa de sílice (AuNSt\@mSiO2), carregades amb DOX, i segellades amb una porta de parafina termosensible per a l'alliberament de la DOX per mitjà del calor generat amb la irradiació NIR. El quart sistema utilitza les mateixes AuNSt\@mSiO2 carregades amb DOX, però segellades amb un derivat voluminós de polietilenglicol que conté l'espaciador fotolábil 2-nitrobencílic, per a l'alliberament de la droga per la fotodisrupció molecular d'aquest espaciador per absorció multifotónica. L'últim sistema utilitza nanopartículas de tipus Janus formades per AuNSts funcionalitzades amb un derivat de l'àcid succínic que conté l'espaciador 2-nitrobencílic i nanopartícules mesoporosas de sílice carregades amb DOX i funcionaliezades amb un complex supramole-cular benzimidazol-ß-ciclodextrina sensible al pH. La fotodisrupció de l'enllaç fotolábil, allibera el missatger químic (àcid succínic) que protronarà la porta sensible a pH, alliberant la DOX. Es va caracteritzar l'estructura, composició i activitat de tots els sistemes tant in vitro com en models cel·lulars, obtenint resultats sinèrgics entre la hipertèrmia localitzada i l'alliberament intracel·lular de DOX, fotoinduït per llum NIR, en tots els sistemes desenvolupats. / [EN] Photodynamic therapy (PDT) and photothermal therapy (PTT) are promising, lowinvasive, very localized alternatives to traditional cancer treatments. Both are based on the action of light energy transducers (photosensitizers, PS or photothermal agents, PTAs) responsible for the transduction of light energy in chemical mediators o thermal energy, respectively, and the consequent destruction of tumor tissues. In PDT, light activation of a PS, generates singlet oxygen and other reactive oxygen species (ROS) by reacting with molecular oxygen, and destroying tumor tissues and their microvascu-lature. The success of this therapy is based on the choice of an optimal PS that absorbs light of the appropriate wavelength to penetrate the tissues sufficiently and that has adequate photophysical properties. In this work we have synthesized a panel of five BODIPY-type PSs, three of them completely new, and we have characterized their structure and photodynamic and cytotoxic activity. In photothermal therapy, the irradiation of PTAs which act as transducers of light energy into hermal energy, causes a localized temperature increase capable of damaging cellular structures, destroying tumor tissue and activating immune responses. In this work we use as PTAs gold nanoparticles, which are characterized by their unique optical properties. In particular, we use gold nanostars (AuNSt) whose localized surface plasmon resonance band (LSPR) is located in the near infrared (NIR) region of the electromagnetic spectrum. The morphology and composition of the AuNSts causes a strong increase in the electromagnetic field around them when their conductive electrons are excited by NIR light. This effect, besides causing large temperature increases on its surface, facilitates the multiphotonic absorption of certain photolabile organic compounds, which allows the development of nanodevices capable of combining the action of localized hyperthermia with molecular photodissociation for the controlled release of drugs. In this context, five different systems capable of carrying out a synergic action in cellular systems between PTT and chemotherapy were developed. Two of them use AuNSts for the activation of doxorubicin (DOX) prodrugs modified with photolabile linkages 2-nitrobenzyl-type. The next system uses AuNSts coated with a mesoporous layer of silica (AuNSt@mSiO2), loaded with DOX, and capped with a thermosensitive paraffin gate for the release of DOX by the heat generated by NIR irradiation. The fourth system uses the same DOX-loaded AuNSt@mSiO2, but sealed with a bulky polyethylene glycol derivative containing the photolabile 2-nitrobenzyl spacer, for drug release by the molecular photodisruption of this spacer by multiphoton absorption. The last system uses Janus-type nanoparticles formed by AuNSts functionalized with a succinic acid derivative containing the 2-nitrobenzylic spacer and mesoporous silica nanoparticles loaded with DOX and functionalized with a benzim-idazole-ß-cyclodextrin pH-sensitive supramolecular complex. The photodisruption of the photolabile bond releases the chemical messenger (succinic acid) that will protonate the pH-sensitive gate, releasing the DOX. The structure, composition and activity of all systems were characterized both in vitro and in cellular systems, obtaining syner-gistic results between localized hyperthermia and intracellular release of DOX, photoinduced by NIR light, in all developed systems. / Gorbe Moya, M. (2024). Nanodispositivos inteligentes para liberación controlada de fotosensibilizadores en terapia fotodinámica [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214342

Tesis por compendio / [ES] La era actual se caracteriza por una creciente población envejecida debido al aumento de la esperanza de vida y a una tasa de natalidad en declive. Este cambio demográfico conlleva un aumento de las discapacidades, lo que enfatiza la importancia del envejecimiento saludable y la capacidad funcional. En respuesta a estos desafíos, se están explorando metodologías de asistencia innovadoras, particularmente en la integración de la interacción física humano-robot. Los Robots Paralelos (PRs) son cadenas cinemáticas cerradas que exhiben ventajas para la rehabilitación de extremidades humanas, gracias a su rigidez, precisión y robustez. Sin embargo, su modelado complejo y la presencia de singularidades dentro del espacio de trabajo plantean un desafío para garantizar una interacción segura y efectiva. Este documento propone una colección de nuevos algoritmos de control utilizando un PR que cubren un amplio espectro de aplicaciones dentro del contexto de la robótica asistencial, que van desde el entrenamiento pasivo (en el que el usuario no genera los movimientos, por lo que se induce un esfuerzo mínimo o nulo) hasta ejercicios activos (que requieren contracciones musculares voluntarias del paciente) y aumento de potencia. El primer algoritmo aborda el desafío del seguimiento de trayectorias con un controlador basado en modelos con intercambio de fuerzas entre el humano y el robot en ausencia de un sensor de fuerza. Al incluir un mecanismo para estimar esta fuerza de interacción en línea utilizando Mínimos Cuadrados (LS) dentro del modelo, se proporciona información valiosa para terapeutas u otros algoritmos, y reduce continuamente los errores de seguimiento corrigiendo el modelo dinámico en línea. En situaciones de entrenamiento activo, los controladores basados en fuerza son esenciales para responder a las interacciones. La tesis incorpora un control de admitancia con un sensor de fuerza. A pesar de los beneficios de esta interacción, existen riesgos asociados con la modificación de las trayectorias del robot por parte del humano, debido a la presencia de singularidades dentro del espacio de trabajo que se deben evitar para garantizar la seguridad del paciente. Se utilizan las Primitivas de Movimiento Dinámico (DMP) para codificar la trayectoria inicial, que puede modificarse con términos de acoplamiento para lograr ambos objetivos de control de admitancia y evasión de singularidades simultáneamente. En las primeras etapas de la rehabilitación, los pacientes pueden carecer de habilidades motoras debido a una lesión, por lo que se deben emplear ejercicios pasivos. Esta investigación propone un mecanismo inteligente para ejercicios pasivos que permite a los usuarios regresar a posiciones seguras previas y reanudar el ejercicio de manera autónoma. La inversión de trayectoria se logra con las Primitivas de Movimiento Dinámico Reversibles (RDMP). El enfoque implica codificar el comportamiento esperado utilizando datos de la extremidad sana análoga y revertir la trayectoria cuando el miembro lesionado se desvía de los patrones, bajo el paradigma de Aprendizaje por Imitación. Por último, los modelos musculoesqueléticos desempeñan un papel crucial en la estimación de las fuerzas musculares del usuario, siendo de gran utilidad integrados en controladores en el espacio muscular. Estos controladores pueden aplicarse tanto en contextos de aumento de potencia como de rehabilitación. En el aumento de potencia, el concepto de manipulabilidad describe la capacidad del humano para ejercer fuerzas en cualquier dirección. Lograr una manipulabilidad isotrópica es deseable para mantener una activación muscular constante, y este estudio investiga su representación mediante un concepto novedoso llamado envolvente de fuerza. Además, esta investigación explora el uso de controladores musculares en entornos de asistencia o rehabilitación, mediante un controlador en bucle cerrado diseñado para inducir fuerzas de tensión específicas en los músculos. / [CA] L'era actual es caracteritza per una creixent població envellida a causa de l'augment de l'esperança de vida i una taxa de natalitat en declivi. Aquest canvi demogràfic comporta un augment de les discapacitats, la qual cosa destaca la importància de l'envelliment saludable i la capacitat funcional. En resposta a aquests reptes, s'estan explorant metodologies d'assistència innovadores, particularment en la integració de la interacció física humà-robot. Els Robots Paral·lels (PRs) són cadenes cinemàtiques tancades que exhibeixen avantatges per a la rehabilitació d'extremitats humanes, gràcies a la seua rigidesa, precisió i robustesa. No obstant això, el seu modelatge complex i la presència de singularitats dins de l'espai de treball planteja un desafiament per a garantir una interacció segura i efectiva. Aquest document proposa una col·lecció de nous algoritmes de control utilitzant un PR que cobreixen un ampli espectre d'aplicacions dins del context de la robòtica assistencial, que van des de l'entrenament passiu (en el qual l'usuari no genera els moviments, per la qual cosa s'indueix un esforç mínim o nul) fins a exercicis actius (que requereixen contraccions musculars voluntàries del pacient) i augment de potència. El primer algoritme aborda el desafiament del seguiment de trajectòries amb un controlador basat en models amb intercanvi de forces entre l'ésser humà i el robot en absència d'un sensor de força. En incloure un mecanisme per estimar aquesta força d'interacció en línia utilitzant Mínims Quadrats (LS) dins del model, es proporciona informació valuosa per a terapeutes o altres algoritmes, i redueix contínuament els errors de seguiment corregint el model dinàmic en línia. En situacions d'entrenament actiu, els controladors basats en força són essencials per respondre adequadament a les interaccions. La tesi incorpora un control d'admitància amb un sensor de força. Malgrat els beneficis d'aquesta interacció, existeixen riscos associats amb la modificació de les trajectòries del robot per part de l'ésser humà, degut a la presència de singularitats dins de l'espai de treball que s'han de evitar per garantir la seguretat del pacient. Les Primitives de Moviment Dinàmic (DMP) s'utilitzen per a codificar la trajectòria inicial, que es pot modificar amb termes d'acoblament per aconseguir ambdós objectius de control d'admitància i evitar les singularitats simultàniament. En les primeres etapes de la rehabilitació, els pacients poden mancar d'habilitats motrius a causa d'una lesió, per la qual cosa s'han d'emplear exercicis passius. Aquesta investigació proposa un mecanisme intel·ligent per a exercicis passius que permet als usuaris tornar a posicions segures prèvies i reprendre l'exercici de manera autònoma. La inversió de trajectòria s'aconsegueix amb les Primitives de Moviment Dinàmic Reversibles (RDMP). L'enfocament implica codificar el comportament esperat utilitzant dades de l'extremitat sana anàloga i revertir la trajectòria quan el membre lesionat es desvia dels patrons, sota el paradigma d'Aprenentatge per Imitació. Finalment, els models musculoesquelètics juguen un paper crucial en l'estimació de les forces musculars de l'usuari, sent de gran utilitat integrats en controladors en l'espai muscular. Aquests controladors es poden aplicar tant en contextos d'augment de potència com de rehabilitació. En l'augment de potència, el concepte de manipulabilitat descriu la capacitat de l'ésser humà per exercir forces en qualsevol direcció. Aconseguir una manipulabilitat isotròpica és desitjable per mantenir una activació muscular constant, i aquest estudi investiga la seua representación mitjançant un concepte innovador anomenat envolvent de força. A més, aquesta investigació explora l'ús de controladors musculars en entorns d'assistència o rehabilitació, mitjançant un controlador en bucle tancat dissenyat per induir forces de tensió específiques en els músculs. / [EN] The current era is characterized by a growing elderly population due to increased life expectancy and a declining birth rate. This demographic shift leads to a rise in disabilities, emphasizing the importance of healthy aging and functional ability. In response to these challenges, innovative assistive methodologies are being explored, particularly in the integration into physical human-robot interaction. Parallel Robots (PRs) are closed kinematic chains that exhibit unique advantages for human limb rehabilitation, thanks to their stiffness, accuracy, and robustness. However, their complex modeling and the presence of singularities within the workspace pose a challenge to ensure safe and effective interaction. This document proposes a collection of novel control algorithms using a PR to cover a wide spectrum of applications within the context of assistive robotics, ranging from passive training (in which the user does not generate the movements, so minimal to no effort is induced) to active exercises (requiring the patient's voluntary muscle contractions) and power augmentation. The first algorithm addresses the challenge of trajectory tracking with a model-based controller with force exchange between the human and the robot in the absence of a force sensor. By including a mechanism to estimate this interaction force online using Least Squares (LS) within the model, the algorithm provides valuable insight for therapists or other algorithms and continuously reduces tracking errors by correcting the dynamic model online. In active training scenarios, force-based controllers are essential to respond appropriately to interactions. The thesis incorporates an admittance controller with a force sensor. Despite the benefits of this interaction, there are risks associated with human modification of robot trajectories due to the presence of singularities within the workspace that must be avoided to ensure the patient's safety. Dynamic Movement Primitives (DMP) are employed to encode the initial trajectory, which can be modified with coupling terms to achieve both objectives of admittance control and singularity avoidance simultaneously. In the early stages of rehabilitation, patients may lack full motor skills due to the injury, so passive exercises should be employed. This research proposes an intelligent mechanism for passive exercises that allows users to return to previous safe positions and resume the exercise in a self-paced manner. The trajectory reversal is achieved with Reversible Dynamic Movement Primitives (RDMP). The approach involves encoding the expected behavior using data from the analogous healthy limb and reversing the trajectory when the injured limb deviates from the established statistical patterns. This approach aligns with the paradigm of Imitation Learning. Finally, musculoskeletal models play a crucial role in estimating the user's muscle forces, offering significant utility when integrated in controllers operating in muscular space. These controllers can be applied in both power augmentation and rehabilitation contexts. In power augmentation, the concept of manipulability describes the human's ability to exert forces in any direction. Achieving isotropic manipulability is desirable to maintain constant muscular activation, and this study investigates its representation with a novel concept called a force envelope. Furthermore, this research explores the use of muscle-targeted controllers in assistance or rehabilitation settings, by means of a closed-loop controller designed to induce specific tension forces in muscles. / This research was funded in part by Fondo Europeo de Desarrollo Regional (PID2021-125694OB-I00), and in part by Vicerrectorado de Investigación de la Universitat Politècnica de València (PAID-11-21). The author received a scholarship from Ministerio de Universidades, Gobierno de España, under grant Ayudas para la Formación de Profesorado Universitario (FPU18/05105). The author’s research stay at Jožef Stefan Institute was funded partly by Vicer- rectorado de Investigación de la Universitat Politècnica de València (PAID-11- 21), and partly by Erasmus+ Student Mobility for Traineeship 2020. / Escarabajal Sánchez, RJ. (2024). Design and Implementation of Model-Based and Learning Control for Rehabilitation Parallel Robots: Advancements and Performance Evaluation [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214345 / Compendio

Tesis por compendio / [ES] Aproximadamente 57 millones de adultos sufren insuficiencia cardíaca en todo el mundo y el trasplante cardíaco sigue siendo el tratamiento de referencia, en ausencia de contraindicaciones, en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. A pesar de las mejoras en el tratamiento inmunosupresor, uno de los principales eventos tras el trasplante es el rechazo agudo (rechazo celular agudo (RCA) y el rechazo mediado por anticuerpos (RMA). La biopsia endomiocárdica (BEM) es la técnica estándar para monitorizar el rechazo, pero presenta importantes limitaciones, como su carácter invasivo. Por lo tanto, la identificación de métodos no invasivos para reducir o eliminar la BEM es un campo de estudio abierto. La biopsia líquida es una alternativa potencial menos invasiva debido a su capacidad para reflejar los cambios fisiopatológicos producidos en los órganos durante un evento. Los enfoques ómicos han permitido el descubrimiento de moléculas libres circulantes en sangre como biomarcadores de enfermedad, destacando el potencial de los ARNs por su papel en procesos inflamatorios, especificidad tisular y estabilidad en fluidos biológicos. Por ello, esta Tesis Doctoral se ha centrado en identificar ARNs libres circulantes alterados en el torrente sanguíneo tras un trasplante de corazón desde un enfoque transcriptómico y estudiar la capacidad diagnóstica para su uso como biomarcadores de rechazo cardíaco (RCA [no rechazo (0R), leve (1R) y moderado-grave (≥2R)] y RMA [no rechazo (pRMA0) y rechazo histopatológico e inmunopatológico (pRMA2)]). Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral mostraron una desregulación en varios biotipos de ARNs libres circulantes tras el trasplante cardíaco en condiciones de rechazo. Observamos alteraciones en genes relacionados con el sarcómero; y el gen que codifica la alfa-actina cardiaca (ACTC1) mostró la mejor capacidad diagnóstica (≥2R área bajo la curva (AUC)=1,000, p<0,0001). Además, determinamos los niveles de la proteína ACTC1 en una cohorte mayor de pacientes, corroborando los hallazgos previos (AUC=0,702, p<0,05). Además, identificamos varios miARNs alterados en el suero de pacientes con RCA, concretamente miR-144-3p mostró los mejores resultados. En la fase de validación tuvo una capacidad diagnóstica excelente para el rechazo ≥2R (AUC=0,801, p<0,0001); sin embargo, su capacidad para detectar el rechazo 1R fue limitada (AUC=0,631, p<0,01). Así pues, analizamos y validamos la combinación de miR-144-3p y miR-652-3p, otro miARN identificado en la fase de descubrimiento. La combinación mejoró el poder diagnóstico (≥2R AUC=0,892, p<0,0001; 1R AUC=0,794, p<0,0001). Además, analizamos por primera vez la presencia en suero de otros biotipos de ARNs no codificantes tras un trasplante cardíaco. En concreto, identificamos 5 lncARNs (AC008105.3, AC006525.1, AC011455.8, AL359220.1, y AC025279.1) con capacidad diagnóstica excelente para la detección de los grados ≥2R (AUC de 0,850 a 1,000) y 1R (AUC de 0,750 a 0,854). Por otro lado, identificamos 7 piARNs (piR-169894, piR-181318, piR-1981088, piR-2479902, piR-380748, piR-398377 y piR-401292) con un perfil de expresión coincidente en suero y BEM. A continuación, validamos la combinación de estos piARNs en una cohorte mayor independiente (≥2R AUC=0,819, p<0,0001; 1R AUC=0,721, p=0,001). Además, nuestro panel de piARNs mostró un excelente poder diagnóstico de RMA (AUC=0,967, p<0,0001). Nuestros resultados demuestran la existencia de alteraciones en la expresión de ARNs libres circulantes (mARN, miARN, lncARN y piARN) en pacientes con rechazo cardíaco tras un trasplante, demostrando además una potente capacidad diagnóstica para los diferentes grados de RCA, incluso para el grado de rechazo leve. Además, una adecuada combinación de ARNs libres circulantes muestra mayor precisión para el diagnóstico del RCA que la detección individual de cada molécula, mostrando una excelente capacidad de diagnóstico del RMA y permitiendo monitorizar la respuesta al tratamiento. / [CA] Aproximadament 57 milions d'adults patixen insuficiència cardíaca a tot el món i el trasplantament cardíac continua sent el tractament de referència en absència de contraindicacions en pacients amb insuficiència cardíaca avançada. Malgrat les millores en el tractament immunosupressor, un dels principals esdeveniments després del trasplantament és el rebuig agut (rebuig cel·lular agut (RCA) i rebuig mediat per anticossos (RMA)). La biòpsia endomiocàrdica (BEM) és la tècnica estàndard per a monitorar el rebuig agut. No obstant això, la BEM presenta importants limitacions, com el seu caràcter invasiu. Per tant, la identificació de mètodes no invasius per a reduir o eliminar la BEM és un camp d'estudi obert. La biòpsia líquida és una alternativa potencial per a substituir a la BEM a causa de la seua capacitat per a reflectir els canvis fisiopatològics produïts en els òrgans durant un rebuig. Els enfocaments òmics han permés el descobriment de molècules lliures circulants en el torrent sanguini com biomarcadors de malaltia, destacant el potencial dels ARNs pel seu paper en processos inflamatoris, especificitat tissular i estabilitat en fluids biològics. Per això, esta Tesi Doctoral s'ha centrat en identificar ARNs lliures circulants alterats en sang després d'un trasplantament de cor des d'un enfocament transcriptòmic i estudiar la capacitat diagnòstica per al seu ús com biomarcadors de rebuig cardíac (RCA [no rebuig (0R), lleu (1R) i moderat-greu (≥2R)] i RMA [no rebuig (pRMA0) i rebuig histopatològic i immunopatològic (pRMA2)]). Els resultats obtinguts en esta Tesi Doctoral van mostrar desregulació en diversos biotips d'ARN lliures circulants després del trasplantament cardíac en condicions de rebuig. Observem alteracions en gens relacionats amb el sarcòmer; i el gen que codifica l'alfa-actina cardíaca (ACTC1) va mostrar la millor capacitat diagnòstica (≥2R: àrea baix la corba (AUC)=1,000, p<0,0001). A més, determinàrem els nivells de proteïna ACTC1 en una cohort major de pacients, corroborant les troballes prèvies (AUC=0,702, p<0,05). A més, identificàrem alguns miARNs alterats en el sèrum de pacients amb RCA, concretament miR-144-3p va mostrar els millors resultats. En la fase de validació va tindre una capacitat diagnòstica excel·lent per al rebuig ≥2R (AUC=0,801, p<0,0001); no obstant això, la seua capacitat per a detectar el rebuig 1R va ser limitada (AUC=0,631, p<0,01). Així doncs, analitzàrem i validàrem la combinació de miR-144-3p i miR-652-3p, un altre miARN identificat en la fase de descobriment. La combinació va millorar el poder diagnòstic (≥2R AUC=0,892, p<0,0001 i 1R AUC=0,794, p<0,0001). A més, analitzem per primera vegada la presència en sèrum d'altres biotips de ARN no codificant després d'un trasplantament cardíac. En concret, identificàrem 5 lncARNs (AC008105.3, AC006525.1, AC011455.8, AL359220.1, i AC025279.1) amb capacitat diagnòstica excel·lent per a la detecció de graus ≥2R (AUC de 0,850 a 1,000) i 1R (AUC de 0,750 a 0,854). D'altra banda, identificàrem 7 piARNs (piR-169894, piR-181318, piR-1981088, piR-2479902, piR-380748, piR-398377, i piR-401292) amb un perfil d'expressió coincident en sèrum i BEM. A continuació, validàrem la combinació d'estos piARNs en una major cohort independent (≥2R AUC=0,819, p<0,0001 i 1R AUC=0,721, p=0,001). A més, el nostre panell de piARN va mostrar un excel·lent poder diagnòstic de RMA (AUC=0,967, p<0,0001). Els nostres resultats demostren l'existència d'alteracions en l'expressió de ARNs lliures circulants (mARN, miARN, lncARN i piARN) en pacients amb rebuig cardíac després d'un trasplantament, demostrant a més una potent capacitat diagnòstica per als diferents graus de RCA, fins i tot per al grau de rebuig lleu. A més, una adequada combinació de ARNs lliures circulants mostra major precisió per al diagnòstic del RCA que la detecció individual de cada molècula, mostrant també una excel·lent capacitat de diagnòstic del RMA i permetent monitorar la resposta al tractament. / [EN] Approximately 57 million adults globally suffer heart failure and heart transplantation remains the gold standard therapy, in the absence of contraindications, in advanced heart failure patients. Despite improvements in immunosuppressive treatment one of the main events after transplant is acute rejection (acute cellular rejection (ACR) and antibody-mediated rejection (AMR)). Endomyocardial biopsy (EMB) is the standard technique for monitoring acute rejection, but EMB presents important limitations such as its invasive nature. Therefore, the identification of non-invasive methods to reduce or eliminate surveillance EMB is an important and necessary open field of study. Liquid biopsy is a potential alternative to replace EMB due to its less invasive nature and capability to reflect pathophysiological changes produced in organs during an event. The omics approaches have allowed the discovery of free molecules circulating in the bloodstream as biomarkers of disease, highlighting the potential of RNAs for their role in inflammatory processes, tissue specificity and stability in biological fluids. Therefore, this Doctoral Thesis have focused on identifying altered circulating cell-free mRNAs, miRNAs, lncRNAs, and piRNAs in the bloodstream after heart transplantation from a transcriptomic approach and studying the diagnostic capacity for its use as biomarkers of cardiac rejection (ACR [non-rejection (0R), mild (1R) and moderate-severe (≥2R)], and AMR [non-rejection (pAMR0) and histopathologic and immunopathologic rejection (pAMR2)]). The results obtained in this Doctoral Thesis showed deregulation in several biotypes of cell-free RNAs after heart transplantation in rejection conditions. We observed alterations in genes related to the sarcomere; and the gene that encodes cardiac alpha-actin (ACTC1) showed the best diagnostic capacity (grade ≥2R: AUC=1.000, p<0.0001). Furthermore, we determined ACTC1 protein levels in a larger cohort of patients, corroborating previous findings (AUC=0.702, p<0.05). Moreover, we identified several miRNAs altered in the serum of patients with ACR, specifically miR-144-3p showed the best results. In the validation phase it had excellent diagnostic capacity for moderate-severe rejection (AUC=0.801 p<0.0001); however, its ability to detect mild rejection was limited (AUC=0.631, p<0.01). Thus, we analysed and validated the combination of miR-144-3p and miR-652-3p, another miRNA identified in the discovery phase. The combination improved diagnostic power for moderate-severe rejection (AUC=0.892, p<0.0001) and mild (AUC =0.794, p<0.0001) rejection. Furthermore, we analysed for the first time the presence in serum of other biotypes of ncRNA (lncRNA and piRNA) after heart transplantation. Specifically, we identified 5 lncRNAs (AC008105.3, AC006525.1, AC011455.8, AL359220.1, and AC025279.1) with excellent diagnostic capacity for detection of ≥2R (AUC of 0.850 to 1.000) and 1R (AUC of 0.750 to 0.854) grades. On the other hand, we identified 7 piRNAs (piR-169894, piR-181318, piR-1981088, piR-2479902, piR-380748, piR-398377, and piR-401292) with a coincident expression profile in serum and EMB. Next, we validated the combination of these piRNAs in a large independent cohort (grade ≥2R: AUC=0.819, p<0.0001 and grade 1R: AUC=0.721, p=0.001). Additionally, our piRNA panel showed excellent diagnostic power for AMR (pAMR2: AUC=0.967, p<0.0001). Our results demonstrate the existence of alterations in the expression of circulating free RNAs (mRNA, miRNA, lncRNA and piRNA) in patients with cardiac rejection after transplantation, also demonstrating a powerful diagnostic capacity for different grades of ACR, even for the grade of mild rejection. Besides, an appropriate combination of circulating free RNAs shows greater precision for the diagnosis of ACR than the single detection of each molecule, showing excellent AMR capacity diagnosis and allowing monitoring of the response to treatment. / This work was supported by the National Institute of Health “Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III” (Projects: PI17/01232, PI20/01469, PI20/00071, CP18/00145 and PMPTA22/00184) co-funded by European Union; Miguel Servet contracts: CP21/00041, CP18/00145 cofunded by European Union, European Social Fund (ESF) “The ESF invests in your future” co-funded by European Union; “Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red” [CIBERCV, under Grant CB16/11/00261]; Ministry of Science and Innovation (MCIN, 10.13039/501100011033) and State Investigation Agency (AEI) (Project CNS2022-135769) co-funded by European Union “Next Generation EU” and the European Recovery, Transformation and Resilience Plan (PRTR); Conselleria de educación, universidades y empleo (Project kuuy8uio, contract CIACIF/2022/429). / Pérez Carrillo, L. (2024). Identification of New Circulating Biomarkers for the Characterization and Non-Invasive Diagnosis of Cardiac Rejection [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214192 / Compendio

[ES] El selenio es un oligoelemento esencial con funciones antioxidantes importantes en los humanos. Sin embargo, su posible papel en las enfermedades relacionadas con la diabetes sigue siendo un tema de debate. Objetivos. Primero, estudiar los efectos potenciales del selenio en la prediabetes con la edad. Segundo, desarrollar una caja de herramientas para realizar estudios de asociación del genoma completo (GWAS) y meta-análisis dentro de consorcios. Tercero, evaluar los determinantes (ambientales y genéticos) de diferentes biomarcadores de selenio. Cuarto, evaluar si los niveles de biomarcadores de selenio están causalmente relacionados con la diabetes y sus complicaciones. Principalmente se trabajó con la cohorte Aragon Workers Health Study (AWHS), un cohorte española formada por adultos de mediana edad. El selenio en suero y las especies de selenio (glutatión peroxidasa [GPx], selenoproteína P [SeP], selenoalbúmina [SeAlb] y selenometabolitos totales [Se-metabolitos]) se midieron mediante ICP-QQQ-MS, y el selenio en sangre y orina mediante ICP-MS. Los análisis genéticos se realizaron con SNPs imputados con TOPMed. Para abordar el primer objetivo, se utilizó el estudio Seniors ENRICA-2 para representar a la población anciana, y el de NHANES 2011-2018 para validar los hallazgos. Para el segundo objetivo, empleamos R, Bash y Python para personalizar la caja de herramientas basada en el concepto plug-in. Para el tercer objetivo, estimamos la contribución relativa de los factores genéticos y no genéticos en AWHS. Para evaluar los determinantes no genéticos, se construyó una puntuación de estilo de vida saludable. Para analizar los determinantes genéticos se realizaron aproximaciones de genes candidatos y GWAS. Resumimos el efecto de la genética mediante "scores" poligénicos. Finalmente, para el cuarto objetivo, estudiamos el potencial papel causal de los biomarcadores de selenio en enfermedades relacionadas con la diabetes a través del estudio de dosis-respuesta genéticas, colocalización y aleatorización mendeliana. El nivel alto de selenio en sangre se asoció positivamente con la resistencia a la insulina y la función de las células ß solo en adultos de mediana edad, sugiriendo que la resistencia a la insulina vinculada al selenio potencialmente desencadena una mejora en la función de las células ß en individuos más jóvenes. La caja de herramientas metaGWASmanager se desarrolló y aplicó con éxito en el consorcio CKDGen (>2 millones de individuos y >1,800 GWAS). Se observaron asociaciones positivas e inversas entre un estilo de vida saludable (p.ej., actividad física) y hábitos no saludables (p.ej., fumar), respectivamente, con el selenio en suero, SeAlb y Se-metabolitos. Para todos los marcadores de selenio, identificamos variantes genéticas independientes anotadas a genes que participan en la regulación del ritmo circadiano, sistema inmunológico y vías relacionadas con receptores y transportadores. La genética explicó una mayor proporción de variabilidad en los niveles de biomarcadores de selenio (~20%) en comparación con los factores no genéticos (~2%). En general, la información genética respalda que el aumento sérico de la GPx y de los Se-metabolitos podría tener efectos perjudiciales sobre la prediabetes, la enfermedad renal y la presencia de placa. La SeP sérica se relacionó positivamente con la enfermedad renal. Por el contrario, el aumento de selenio sérico y de la SeP fue beneficioso para la enfermedad aterosclerótica. Hemos desarrollado nuevas herramientas bioinformáticas para la explotación de la variación genómica en estudios epidemiológicos y consorcios. Nuestros hallazgos respaldan el papel del selenio en el riesgo cardiometabólico y proporcionan una base para desarrollar nuevas estrategias para la prevención y el control de las complicaciones de la diabetes. / [CA] El seleni és un oligoelement essencial comercialitzable amb funcions antioxidants importants en els humans. Malgrat això, el seu possible paper en malalties relacionades amb la diabetes segueix en debat. Objectius. Primer, estudiar els efectes del seleni en la prediabetis segons l'edat. Segon, desenvolupar eines per realitzar estudis d'associació del genoma complet (GWAS) i metaanàlisi dins de consorcis. Tercer, avaluar els determinants (ambientals i genètics) de diferents biomarcadors de seleni. Quart, avaluar si els nivells de biomarcadors de seleni estan causalment relacionats amb la diabetis i les seues complicacions. En la major part d'aquesta tesi s'ha treballat amb "Aragon Workers Health Study" (AWHS), una cohort espanyola formada per adults de mitjana edat. El seleni en sèrum i les espècies de seleni (glutatió peroxidasa [GPx], selenoproteïna P [SeP], selenoalbúmina [SeAlb] i selenometabolits totals [Se-metabolits]) es van mesurar mitjançant ICP-QQQ-MS, i el seleni en sang i orina mitjançant ICP-MS. Les anàlisis genètiques es van realitzar amb SNPs imputats amb TOPMed. Per abordar el primer objectiu, es va utilitzar l'estudi Seniors ENRICA-2 per representar la població anciana, i el de NHANES 2011-2018 per validar els resultats. Per al segon objectiu, ferem servir R, Bash i Python per personalitzar les ferramentes basant-nos en el concepte de plug-in. Per al tercer objectiu, estimàrem la contribució relativa dels factors genètics i no genètics en AWHS. Per avaluar els determinants no genètics, es va construir una puntuació d'estil de vida saludable, considerant factors sociodemogràfics i la dieta. Per analitzar els determinants genètics es van fer aproximacions de gens candidats i GWAS. Vam resumir l'efecte de la genètica mitjaçant "scores" poligènics. Finalment, per al quart objectiu, estudiarem el potencial paper causal dels biomarcadors de seleni en malalties relacionades amb la diabetis mitjaçant l'estudi de dosi-resposta genètica, colocalització i aleatorització mendeliana. El nivell elevat de seleni en sang es va associar positivament amb la resistència a la insulina i la funció de les cèl·lules ß només en adults de mitjana edat (AWHS), suggerint que la resistència a la insulina vinculada al seleni potencialment desencadena una millora en la funció de les cèl·lules ß en individus més joves. La caixa d'eines metaGWASmanager es va desenvolupar i aplicar amb èxit al consorci CKDGen (>2 milions d'individus i >1,800 GWAS). Es van observar associacions positives i inverses entre un estil de vida saludable (p.ex., activitat física) i hàbits no saludables (p.ex., fumar), respectivament, amb el seleni en sèrum, SeAlb i Se-metabolits. Per a tots el marcadors de seleni, identificarem variants genètiques independents anotades a gens que participen en la regulació del ritme circadià, sistema immunològic i vies relacionades amb receptors i transportadors. La genètica va explicar una proporció més gran de variabilitat en els nivells de biomarcadors de seleni (~20%) en comparació amb els factors no genètics (~2%). En general, la informació genètica recolza que l'augment sèric de la GPx i dels Se-metabolits podria tenir efectes perjudicials sobre la prediabetis, la malaltia renal i la presència de placa. La SeP sèrica es va relacionar positivament amb la malaltia renal. Per contra, l'augment de seleni sèric i de la SeP va ser potencialment beneficiós per a la malaltia ateroscleròtica. Hem desenvolupat noves eines bioinformàtiques per a l'explotació de la variació genòmica en estudis epidemiològics i consorcis. Les nostres troballes donen suport, en general, al paper del seleni en el risc cardiometabòlic i proporcionen una base per desenvolupar noves estratègies i intervencions per a la prevenció i el control de les complicacions de la diabetis. / [EN] Selenium is a marketed essential trace element with important antioxidant functions in humans. However, its potential role in diabetes-related diseases remains a subject of debate. Objectives. First, to study the potential effects of selenium on prediabetes by age. Second, to develop a toolbox for conducting Genome-wide association studies (GWAS) within large-scale meta-analysis consortia. Third, to evaluate determinants (environmental and genetics) of different selenium biomarkers. Fourth, to evaluate if selenium biomarker levels causally relate to diabetes and its complications. We mainly work with the Aragon Workers Health Study (AWHS), a Spanish cohort made of middle-aged adults. Serum selenium and selenium species (glutathione peroxidase [GPx], selenoprotein P [SeP], selenoalbumin [SeAlb] and total selenometabolites [Se-metabolites]) were measured by ICP-QQQ-MS, and selenium in blood and urine by ICP-MS. Genetics analyses were performed based on TOPMed imputable SNPs. To address the first goal, the Seniors ENRICA-2 study was used to represent the elderly population, and 2011-2018 NHANES to validate findings. For the second objective, we employed R, Bash, and Python to tailor the plug-in concept. For the third objective, we studied the relative contribution of genetic and non-genetic factors in AWHS. To assess non-genetic determinants, we considered sociodemographic, dietary and a comprehensive healthy lifestyle score was constructed. To evaluate genetic determinants, candidate-gene and GWAS approaches were performed. We summarized the joint effect of genetics using polygenic scores. Finally, for the fourth objective, we studied the potential causal effect of selenium biomarkers on diabetes-related diseases through the study of genetic dose-responses, colocalization and mendelian randomization. Elevated blood selenium concentrations were positively associated to insulin resistance and ß-cell function only in middle-age adults (AWHS), suggesting that selenium-linked insulin resistance potentially triggers enhanced ß-cell function in younger individuals, diminishing with age. The metaGWASmanager toolbox was developed and successfully applied in the CKDGen (>2 million individuals and >1,800 GWAS). Positive and inverse associations were observed between healthy lifestyle (e.g. physical activity) and unhealthy habits (e.g., smoking,), respectively, with serum selenium, SeAlb and Se-metabolites. We also identified several independent genetic variants associated with all selenium markers annotated to genes participating in circadian rhythm regulation, immune system processes, signaling and receptor- and transporter-related pathways. Genetics contributed a greater proportion of variability in selenium biomarkers levels (~20%) compared to non-genetic factors (~2%). The exploitation of genetic information, overall, supports that increased serum GPx and Se-metabolites might have detrimental effects on prediabetes and diabetes complications by increasing renal disease and the presence of atherosclerosis plaque. Serum SeP, was positively related to renal disease. Conversely, increased serum selenium and SeP was potentially beneficial for atherosclerotic disease. We have developed novel bioinformatics tools for the exploitation of genomic variation in epidemiologic studies and consortia. Our findings support, overall, the role of selenium on cardiometabolic risk, and provide a basis for developing new strategies and interventions for the prevention and control of diabetes complications. / I was awarded two notable grants, one from Spanish and another from Europe, which have been essential in supporting this thesis: Predoctoral national FPI (Research Staff Training) grant PID2019-108973RB-C21 from the Ministerio de Ciencia e Innovación, National Research Agency (Spain), which funds this thesis (August 2021- June 2023) and MBO (European Molecular Biology Organization) scientific exchange grant number 10351, July 2023, for conducting a research stay / Rodríguez Hernández, Z. (2025). The Role of Selenium in Type 2 Diabetes: an Integrative Genomic Study to Inform Precision Medicine [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214444

[ES] La micromovilidad abarca dispositivos compactos, ligeros y de baja velocidad diseñados para viajes urbanos cortos, ya sean personales o compartidos. Se están integrando en las calles como parte de una transición hacia diseños urbanos más amigables para peatones y menos centrados en automóviles. Sin embargo, esta integración ha generado riesgos de seguridad debido a las diferencias en velocidad y masa entre los vehículos de micromovilidad y el tráfico motorizado. Para mitigar estos riesgos, los diseñadores urbanos implementan medidas como carriles protegidos y separaciones de altura para crear espacios entre los carriles para bicicletas y las calzadas más transitadas. A pesar de estas mejoras, las curvas en los carriles para bicicletas presentan desafíos importantes, ya que su diseño puede influir en el comportamiento de los usuarios, generando conflictos con otros ciclistas y peatones, así como caídas frecuentes. Muchos de estos incidentes no se informan, aunque los riesgos permanecen, especialmente en situaciones graves.El objetivo de esta tesis es identificar posibles conflictos en las curvas de los carriles para bicicletas mediante la introducción de un nuevo indicador de seguridad, el "Radio Ajustado Efectivo", y una metodología dinámica para evaluar la seguridad de los ciclistas y usuarios de patinetes en dichas curvas. La metodología propuesta incluye seis pasos: (i) selección de la ubicación, (ii) recopilación de datos geométricos, (iii) grabación de video, (iv) extracción de trayectorias y velocidad, (v) visualización y (vi) análisis. Para el estudio, se recopilaron datos de video naturalistas de 900 usuarios en nueve localizaciones de curvas con geometrías variadas, dividiendo cada curva en tres secciones: Punto de Curvatura (PC), Punto Medio (PM) y Punto de Tangencia (PT). Además, se definieron cuatro áreas de interés para capturar la posición lateral y la velocidad de los usuarios.Los resultados se visualizaron mediante Python para analizar trayectorias ajustadas, mapas de calor de violación de carriles y patrones de velocidad. Posteriormente, se calculó el Radio Ajustado Efectivo a partir de curvas circulares ajustadas, y se realizó un Análisis de Varianza (ANOVA) unidireccional para comparar los valores medios. Los gráficos revelaron diferencias significativas en el Radio Ajustado Efectivo entre los giros a la derecha y a la izquierda, especialmente en curvas con radios más pequeños. Los usuarios, independientemente del tipo de vehículo, tendieron a cortar las curvas durante los giros a la izquierda, resultando en un Radio Ajustado Efectivo menor y una mayor violación de los carriles. En las curvas más grandes (22 y 78 metros), los usuarios que giraban a la derecha mantuvieron patrones similares a los observados en curvas más pequeñas, mientras que los que giraban a la izquierda seguían la geometría de la curva, reduciendo las violaciones de carril. Para los patinetes, los valores del Radio Ajustado Efectivo se acercaron más al radio real en las curvas más pequeñas.El análisis de velocidad destacó conflictos potenciales y una capacidad de manejo reducida en usuarios que infringían los límites de los carriles. En conclusión, el Radio Ajustado Efectivo se presenta como un valioso indicador para identificar comportamientos de riesgo entre los usuarios de micromovilidad, lo que podría aumentar el riesgo de conflictos frontales, de cruce y de ángulo lateral. Esta tesis contribuye al avance en el diseño de infraestructuras para micromovilidad mediante la introducción del Radio Ajustado Efectivo como una nueva medida de seguridad basada en el movimiento, proporcionando un análisis detallado del riesgo espacial y abordando limitaciones en los métodos actuales de análisis de trayectorias en alta resolución. / [CA] La micromobilitat es refereix a dispositius compactes, lleugers i de baixa velocitat per a viatges curts en entorns urbans, ja siguin personals o compartits. Aquests dispositius s'estan integrant en els carrers com a part d'una transició cap a dissenys urbans més orientats als vianants. Tanmateix, aquesta integració ha generat riscos de seguretat i incomoditats tant per als usuaris de micromobilitat com per al trànsit motoritzat, a causa de les grans diferències en velocitat i massa. Per a abordar aquests riscos, els dissenyadors urbans han implementat mesures com carrils protegits i carrils amb separació d'altura per a crear espai entre els carrils bici i les calçades transitades. En aquest context, les transicions de recta a corba o corbes aïllades són segments crítics pel que fa a la seguretat. El disseny d'aquestes corbes pot influir en el comportament dels usuaris, causant conflictes amb altres ciclistes i vianants, així com caigudes freqüents. Tot i que molts d'aquests incidents no es reporten, el risc persisteix en situacions greus. L'objectiu principal d'aquesta tesi és identificar situacions potencials de conflicte mitjançant la introducció d'un nou indicador de seguretat, el "Radi Ajustat Efectiu", i una metodologia dinàmica per a avaluar la seguretat dels usuaris de micromobilitat (ciclistes i patinets) en corbes aïllades de carrils bici. Aquesta metodologia consta de sis components: (i) selecció de la localització, (ii) recopilació de dades geomètriques, (iii) gravació de vídeo, (iv) extracció de trajectòries i velocitat, (v) visualització i (vi) anàlisi. Es van recollir dades de vídeo naturalistes de 900 usuaris de carrils bici en nou localitzacions amb corbes de geometria variada per a analitzar els seus patrons de moviment espaciotemporals. Les corbes es van dividir en tres seccions: Punt de Curvatura (PC), Punt Mitjà (PM) i Punt de Tangència (PT), i es van definir quatre àrees d'interès per a capturar la posició lateral i la velocitat. Els resultats es van visualitzar amb Python per a analitzar les trajectòries ajustades, mapes de calor de violació de carrils i patrons de velocitat. Es va calcular el Radi Ajustat Efectiu a partir de corbes circulars ajustades, i es va realitzar una Anàlisi de Variància (ANOVA) unidireccional per a comparar els valors mitjans. Els gràfics resultants van mostrar diferències significatives en el Radi Ajustat Efectiu entre girs a la dreta i a l'esquerra, especialment en corbes amb radis més petits. Independentment del tipus d'usuari, aquests tendien a tallar la corba durant els girs a l'esquerra, reduint així el Radi Ajustat Efectiu i incrementant les violacions dels carrils. Els mapes de calor van confirmar que els usuaris que giraven a l'esquerra sovint infringien els carrils dedicats, augmentant el risc de col·lisions. En corbes més grans (22 i 78 metres), els usuaris que giraven a la dreta mantenien patrons similars, mentre que els que giraven a l'esquerra seguien la geometria de la corba, reduint les violacions. En el cas dels patinets, els valors del Radi Ajustat Efectiu eren més pròxims al radi real en corbes més petites. L'anàlisi de velocitat va subratllar possibles conflictes i una capacitat de maneig reduïda en usuaris que infringien els límits dels carrils. En conclusió, el Radi Ajustat Efectiu es presenta com un indicador valuós per a identificar patrons de comportament arriscat entre usuaris de micromobilitat, amb un augment potencial del risc de conflictes frontals, d'encreuament i d'angle lateral. Aquesta tesi aporta una contribució significativa al disseny d'infraestructures de micromobilitat en introduir el Radi Ajustat Efectiu com una nova mesura de seguretat basada en el moviment, oferint un anàlisi detallat del risc espacial i abordant limitacions en els mètodes actuals d'extracció de dades i d'anàlisi de trajectòries a alta resolució. / [EN] Micromobility refers to compact, low-mass, low-speed devices for short-distance urban travel, either personal or shared. They are being integrated into busy streets as part of a shift from auto-centric to slower, more pedestrian-friendly city designs. However, the integration has created safety risks and discomfort for both micromobility users and motor traffic due to large differences in speed and mass. To address this, urban designers implement measures such as protected lanes, lanes with differential heights, and buffered lanes to create space between bike lanes and roads on busier streets. Through this dedicated infrastructure, tangent-to-curve transitions or isolated curves are the most critical segments of bike lane when considering safety measures. Their design can significantly influence user behavior, often leading to conflicts with other bike lane users, pedestrians, and frequent fall incidents. Unfortunately, many of these incidents on a bike lane go underreported, but the risk persists in serious scenarios. The primary aim of this thesis is to identify potential conflict situations by introducing a novel safety indicator, the "Effective Fitted Radius", and a dynamic tracking methodology to assess the safety of micromobility users (cyclists and e-scooters) on isolated bike lane curves. This methodology comprises six key components: (i) site selection, (ii) geometric data collection, (iii) video recording, (iv) speed and position extraction, (v) visualization, and (vi) analysis. Naturalistic video data from 900 bike lane users at nine curve sites with varied geometry were collected to examine their spatio-temporal movement patterns. For this purpose, each curve was divided into three sections -Point of Curvature (PC), Midpoint (MP), and Point of Tangency (PT)-, and four areas of interest were defined to capture lateral position and speed. Subsequently, the outcomes were visualized using Python to analyze fitted trajectories, lane violation heat maps, and speed patterns. The Effective Fitted Radius was then computed from fitted circular curves, and one-way Analysis of Variance (ANOVA) was conducted to compare mean values. The resulting raincloud plots revealed significant variations in Effective Fitted Radius between right-turn and left-turn movements, particularly in smaller curve radii. Users, irrespective of their type, tended to cut the curve and generate smaller Effective Fitted Radius values during left-turns. Lateral displacement heat maps further confirmed that left-turn users often violated dedicated lanes, posing collision risks. In larger curve radii (22 and 78 meters), right-turn users maintain similar patterns observed in smaller radii, while left-turn users follow the curve geometry, reducing lane violations. For e-scooters, Effective Fitted Radius values cluster more closely around the actual radius in smaller radii. Speed analysis underscored potential conflicts and reduced handling capabilities for users breaching lane boundaries. In conclusion, the Effective Fitted Radius emerges as a valuable indicator for assessing and identifying risky behavioral patterns among micromobility users, many of which could escalate the risk of head-on, crossing, and side-angled conflicts between users. This thesis advances the understanding and methodology of micromobility infrastructure design by introducing the Effective Fitted Radius (EFR) as a novel movement-based surrogate measure of safety, offering a detailed spatial risk analysis and addressing critical limitations in current motion data extraction and trajectory analysis methods in high resolution. / Hossein Sabbaghian, M. (2024). Developing a comprehensive methodology to improve geometric design and safety in Micromobility infrastructure [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/212521