Dans les dernières décennies, deux conceptualisations distinctes de la maladie d'Alzheimer (MA) se sont développées en parallèle, l'une étant axée sur son syndrome clinique et l'autre sur son processus pathophysiologique. Avec l'avènement des techniques d'imagerie cérébrale, le peptide ß-amyloïde a émergé comme biomarqueur principal de la MA. Son accumulation précoce dans le cerveau, qui précèderait de plusieurs années le déclin cognitif associé à la maladie, en a fait une cible centrale dans l'étude de la MA. L'hypothèse de la cascade amyloïde, selon laquelle l'accumulation anormale de ß-amyloïde dans le cerveau n'est non pas uniquement un marqueur mais bien la cause de la MA, s'est éventuellement établie comme l'hypothèse dominante du processus pathophysiologique de la maladie. Selon cette hypothèse, l'accumulation de ß-amyloïde serait étroitement liée à la progression clinique de la MA, et ses effets sur le déclin cognitif devraient se manifester avant même l'apparition des symptômes cliniques de la maladie. Pourtant, plusieurs résultats de recherche tendent à démontrer que cette relation n'est pas si claire. Dans une perspective de détection précoce et de prévention, il est crucial d'appréhender l'apparition et le développement de la MA en examinant la relation entre sa pathophysiologie putative et son syndrome clinique. Le présent mémoire doctoral s'intéresse à la relation entre l'accumulation de ß-amyloïde et le déclin cognitif à un stade précoce de la maladie, soit chez des individus âgés cognitivement sains, et à l'évolution de cette relation sur plusieurs années. L'objectif du mémoire est d'investiguer cette relation par une revue systématique de la littérature scientifique. À la lueur des résultats issus de cette revue, le mémoire réitère les enjeux reliés au diagnostic clinique et à la pathophysiologie de la MA et remet en question les orientations théoriques et les pratiques méthodologiques dans le domaine de la recherche sur la MA.Dans les dernières décennies, deux conceptualisations distinctes de la maladie d’Alzheimer (MA) se sont développées en parallèle, l’une étant axée sur son syndrome clinique et l’autre sur son processus pathophysiologique. Avec l’avènement des techniques d’imagerie cérébrale, le peptide ß-amyloïde a émergé comme biomarqueur principal de la MA. Son accumulation précoce dans le cerveau, qui précèderait de plusieurs années le déclin cognitif associé à la maladie, en a fait une cible centrale dans l’étude de la MA. L’hypothèse de la cascade amyloïde, selon laquelle l’accumulation anormale de ß-amyloïde dans le cerveau n’est non pas uniquement un marqueur mais bien la cause de la MA, s’est éventuellement établie comme l’hypothèse dominante du processus pathophysiologique de la maladie. Selon cette hypothèse, l’accumulation de ß-amyloïde serait étroitement liée à la progression clinique de la MA, et ses effets sur le déclin cognitif devraient se manifester avant même l’apparition des symptômes cliniques de la maladie. Pourtant, plusieurs résultats de recherche tendent à démontrer que cette relation n’est pas si claire. Dans une perspective de détection précoce et de prévention, il est crucial d’appréhender l’apparition et le développement de la MA en examinant la relation entre sa pathophysiologie putative et son syndrome clinique. Le présent mémoire doctoral s’intéresse à la relation entre l’accumulation de ß-amyloïde et le déclin cognitif à un stade précoce de la maladie, soit chez des individus âgés cognitivement sains, et à l’évolution de cette relation sur plusieurs années. L’objectif du mémoire est d’investiguer cette relation par une revue systématique de la littérature scientifique. À la lueur des résultats issus de cette revue, le mémoire réitère les enjeux reliés au diagnostic clinique et à la pathophysiologie de la MA et remet en question les orientations théoriques et les pratiques méthodologiques dans le domaine de la recherche sur la MA.

Les microangiopathies cérébrales regroupent une large variété de maladies de petits vaisseaux dont l'étiologie diffère, mais dont l'une des principales caractéristiques est la neurodégénérescence et le déclin cognitif accompagnés par une activation de la réponse inflammatoire. Les microangiopathies cérébrales sont à l'origine des microlésions qui participeraient à la démence vasculaire (DVa) et dont la prévalence augmente dans la maladie d'Alzheimer (MA). Les démences affectent particulièrement les femmes et malheureusement, il n'existe aucun traitement curatif. L'inflammation associée aux microangiopathies cérébrales engage l'activation des microglies et le recrutement de monocytes. Ces derniers se divisent en deux sous-types, les monocytes classiques qui sont activement retrouvés au niveau des sites inflammés et contribuent à la réponse inflammatoire et les monocytes non-classiques impliqués dans le maintien de l'homéostasie vasculaire. Le rôle des monocytes non-classiques dans la pathogenèse des microangiopathies cérébrales reste cependant inconnu. Ainsi, nous postulons que les microangiopathies cérébrales modulent la cascade neurodégénérative en régulant l'inflammation et les fonctions neurovasculaires dépendamment du sexe biologique. Nous avons développé trois objectifs majeurs, à savoir l'impact des microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales sur l'amyloïdopathie de la MA ainsi que le rôle des monocytes non-classiques dans deux types de microangiopathies cérébrales soit les microangiopathies cérébrales sporadiques et l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) associée à la MA. Bien que plusieurs études aient montré la présence de microlésions associées aux microangiopathies cérébrales dans la MA aucune ne permet de mettre en évidence une corrélation entre les deux pathologies ce qui fait donc l'objet de notre première étude. C'est pourquoi nous avons induit dans un premier temps des microinfarctus chez des souris transgéniques APP/PS1 mâles et femelles âgés de 5 mois, un âge qui représente le stade précoce de la pathologie amyloïde s'apparentant à la MA chez ces souris, et évalué l'impact sur l'amyloïdopathie, la cognition, le débit sanguin cérébral, l'inflammation et l'expression de Dickkopf-1 (DKK1) à l'aide de techniques variées. Nos résultats indiquent que l'amyloïdopathie de la MA et les microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales évoluent en parallèle. En effet, l'induction des microinfarctus chez les souris APP/PS1 ne développant que l'amyloïdopathie, via l'obstruction des artérioles cérébrales pénétrantes par des microemboles, réduit le dépôt d'amyloïde β (Aβ) chez les deux sexes étudiés. Ceci pourrait être le résultat de l'activation et du recrutement de cellules inflammatoires, microglies et monocytes non-classiques, retrouvées au niveau des plaques d'Aβ et des sites lésionnels associés aux microinfarctus. De plus, le blocage des artérioles perforantes impacte différemment le débit sanguin cérébral chez les deux sexes, dont sa régulation optimale est essentielle au bon fonctionnement cérébral. En effet, les mâles présentent une hypoperfusion en phase aiguë et une hyperperfusion en phase chronique après microlésions, ce qui montre une dérégulation à long terme du débit sanguin cérébral. Ceci pourrait participer aux déficits cognitifs rapides et prolongés observés. Au contraire, les femelles présentent une hypoperfusion en phase aiguë qui se normalise en phase chronique ce qui montre une dérégulation transitoire du débit sanguin cérébral et expliquerait en partie le recouvrement des capacités cognitives. D'autre part, l'expression de DKK1, une protéine jouant un rôle central dans la MA et les ischémies, est fortement induite au niveau des sites lésionnels dans le cerveau des souris mâles APP/PS1, tandis que son expression était réduite chez les femelles. Cette différence d'expression résulterait en un déclin cognitif rapide et prolongé chez les mâles et un déclin lent et transitoire chez les femelles, puisque DKK1 est une protéine inhibitrice de la voie canonique Wnt impliquée dans le maintien des fonctions cérébrales. Nos résultats suggèrent que les microinfarctus multifocaux aggravent le déclin cognitif associée à l'amyloïdopathie de la MA chez les jeunes mâles comparativement aux jeunes femelles qui sont protégées, probablement par les hormones sexuelles féminines indépendamment de la déposition de l'Aβ via la modulation du couplage neurovasculaire, de la réponse inflammatoire et de l'expression de DKK1 qui est physiologiquement réprimée par les œstrogènes. Le rôle des monocytes non-classiques retrouvés aux sites lésionnels après microangiopathies cérébrales reste méconnu et a fait l'objet des deux études suivantes. Nos investigations ont été menées sur des souris chimériques qui nous permettent de suivre les monocytes dérivés de la moelle osseuse grâce à l'expression d'un gène rapporteur, green fluorescent protein (GFP) et de manipuler leurs fonctions. Nos résultats indiquent que la dérégulation des fonctions des monocytes non-classiques exacerbe le dysfonctionnement neurovasculaire après microangiopathies cérébrales. Toutefois, leur stimulation en utilisant le muramyl dipeptide (MDP) qui est un agent immunomodulatoire synthétique, améliore les fonctions neuronales en préservant l'intégrité microvasculaire, permettant ainsi le recouvrement des capacités mnésiques. Ceci démontre que la stimulation des monocytes non-classiques pourrait être une avenue thérapeutique à explorer pour le traitement des microangiopathies cérébrales. Dans ce sens, la troisième étude dans cette thèse visait à étudier le rôle des monocytes non-classiques dans la modulation de l'AAC associée à la MA chez la souris APP/PS1. En effet, dans cette étude nous résultats montrent que la stimulation des monocytes non-classiques avec l'ARA290 qui est un analogue non-érythropoïétique durant les stades précoces de l'amyloïdopathie associée à la MA réduit l'AAC ainsi que le dépôt d'Aβ dans le parenchyme du cerveau des souris APP/PS1. Ceci a été accompagné par une amélioration des capacités cognitives des souris associée à une augmentation de la fréquence des monocytes non-classiques dans la circulation sanguine. En utilisant l'imagerie intravitale, nous avons démontré que les monocytes non-classiques sont impliqués dans l'élimination des microagrégats vasculaires d'Aβ. La déplétion spécifique des monocytes non-classiques en utilisant des souris chimériques a atténué les effets bénéfiques du ARA290. Ensemble, ces résultats nous communiquent de nouvelles informations quant au rôle des interactions immunovasculaires après microangiopathies cérébrales dans la pathobiologie et le traitement des démences. / Cerebral microangiopathies include a wide variety of diseases of the small vessels whose etiology differs, but one of their main characteristics is neurodegeneration and cognitive decline accompanied by an activation of the inflammatory response. Cerebral microangiopathies are at the origin of the microlesions that contribute to vascular dementia (VaD) and whose prevalence increases in Alzheimer's disease (AD). Dementia particularly affects women and unfortunately, there is no curative treatment. Inflammation associated with cerebral microangiopathies includes activation of microglia and recruitment of monocytes. The latter are divided into two subtypes, classical monocytes which are actively found at the inflamed sites, actively contributing to the inflammatory response, and non-classical monocytes involved in the maintenance of vascular homeostasis. The role of non-classical monocytes in the pathobiology and therapy of cerebral microangiopathies remains unknown. Thus, we postulate that cerebral microangiopathies modulate the neurodegenerative cascade by regulating inflammation and neurovascular functions depending upon the biological sex. We have developed three major objectives, namely the impact of microinfarctions associated with cerebral microangiopathies on amyloid-β (Aβ) pathology in AD as well as the role of non-classical monocytes in two types of cerebral microangiopathies, the sporadic cerebral microangiopathies and cerebral amyloid angiopathy (CAA) associated with AD. Although several studies have outlined the presence of microlesions associated with cerebral microangiopathies in AD, none allows assessing the correlation between the two pathologies, which is therefore the subject of our first study. For this purpose, we induced first microinfarcts in 5-month-old male and female APP/PS1 transgenic mice, an age representing the early stage of AD-like pathology in these mice, and evaluated the impact on Aβ pathology, cognition, cerebral blood flow (CBF), inflammation, and Dickkopf-1 (DKK1) expression using of various techniques. Our results indicate that Aβ pathology and microinfarcts associated with cerebral microangiopathies evolve in parallel. Indeed, the induction of microinfarcts in APP/PS1 mice developing only Aβ pathology, via the obstruction of penetrating cerebral arterioles by microemboli, attenuates Aβ deposition in both sexes studied. This could be the result of the activation and recruitment of inflammatory cells, microglia and non-classical monocytes, found at the level of Aβ plaques and lesion sites associated with microinfarctions. In addition, blockage of perforating arterioles impacts differently the CBF in the two sexes, whose optimal regulation is essential for cerebral functions. Indeed, males exhibit acute-phase hypoperfusion and chronic-phase hyperperfusion after microlesions, indicating long-term deregulation of the CBF. This could contribute to the rapid and prolonged cognitive deficits observed. In contrast, female mice exhibit hypoperfusion in the acute phase that normalizes in the chronic phase, outlining a transient deregulation of the CBF and would partly explain the recovery of cognitive abilities. On the other hand, the expression of DKK1, a protein playing a central role in AD and ischemic injury, is strongly induced at the lesion sites in the brain of male APP/ PS1, while its expression was reduced in females. This difference in expression would result in a prolonged cognitive decline in males and a slow and transient decline in females, as DKK1 is an inhibitor of the canonical Wnt pathway involved in maintaining cerebral functions. Our results suggest that multifocal microinfarcts worsen cognitive decline associated with amyloid Aβ pathology in AD in young males compared to young females who are protected, probably by female sex hormones independently of amyloid deposition via modulation of neurovascular coupling, inflammation, and expression of DKK1 that is physiologically repressed by estrogens. The role of non-classical monocytes found at the lesion sites after cerebral microangiopathy remains unknown and was the subject of the two following studies. Our investigations were carried out in chimeric mice which allow tracking monocytes derived from the bone marrow through the expression of a reporter gene, green fluorescent protein (GFP) and to manipulate their functions. Our results indicate that deregulation of the function of non-classical monocytes exacerbates neurovascular dysfunction following cerebral microangiopathies. However, their stimulation using muramyl dipeptide (MDP), which is a synthetic immunomodulatory agent, improves neuronal functions by preserving microvascular integrity, thus allowing the recovery of memory capacities. This demonstrates that stimulation of non-classical monocytes could be a therapeutic avenue to explore for the treatment of cerebral microangiopathies. In this direction, the third study in this thesis aims to investigate the role of non-classical monocytes in the modulation of CAA associated with AD in APP/PS1 mice. Indeed, in this study our results show that stimulation of non-classical monocytes using ARA290 that is a non-erythropoietic analogue during the early stages of Aβ pathology in AD, reduces CAA as well as Aβ deposition in the brain parenchyma of APP/PS1 mice. This was accompanied by an improved cognitive capacity of APP/PS1 mice associated with an increased frequency of non-classical monocytes in the blood circulation. Using intravital imaging, we demonstrated that non-classical monocytes are involved in the clearance of vascular Aβ microaggregates. Specific depletion of non-classical monocytes using chimeric mice attenuated the beneficial effects of ARA290. Together, these results allow us to provide new insights into the role of immune-vascular interactions after cerebral microangiopathies in the pathobiology and treatment of dementia.

Contexte : Chaque année au Canada, près de 420 000 aînés subissent des blessures. Plus de la moitié consulte les départements d'urgence (DU) et 75% de ces aînés seront libérés à domicile. Près de 17% des aînés libérés des DU avec une blessure traumatique mineure subissent un déclin fonctionnel, qui se traduit par des difficultés à réaliser les activités de la vie quotidienne et domestique; un déclin qui persiste 6 mois après la consultation. Les services offerts dans les départements d'urgence ne répondent pas aux besoins spécifiques de ces aînés. Par ailleurs, des preuves convaincantes existent quant aux bénéfices fonctionnels de l'exercice physique chez les aînés en communauté. Toutefois, ce type d'intervention ne fait pas partie des recommandations courantes prodiguées aux aînés blessés lors du congé du département d'urgence. Objectif : Comparer les effets de programmes d'exercice physique (intervention), à la pratique usuelle dans les départements d'urgence (DU) (contrôle) sur le déclin fonctionnel et les capacités physiques des personnes âgées à risque modéré et élevé de déclin fonctionnel, dans les 3 à 6 mois suivant la consultation pour une blessure mineure. Méthodologie : Essai randomisé pragmatique de type «stepped-wedge» dans 4 départements d'urgence canadiens entre 2017 et 2020. Les participants ont été évalués 3 fois : dans les 2 semaines suivant la consultation au DU puis à 3 et à 6 mois post-consultation. L'intervention comprenait des programmes d'exercices misant sur l'endurance, le renforcement musculaire, l'équilibre et la flexibilité. Les exercices étaient adaptés aux deux niveaux de risque et étaient réalisés à une fréquence de 2 à 3 fois par semaine pendant 12 semaines, à domicile ou en communauté sous la supervision d'un professionnel de la santé. La variable principale, le déclin fonctionnel, était définie comme une perte de 2 points sur l'échelle de l'Older American Resource Service (OARS) dans le temps. Les capacités physiques de base (force des membres inférieurs, vitesse de marche et équilibre) ont été mesurées avec le Short Physical Performance Battery (SPPB). Des régressions log-binomiales mixtes linéaires généralisées ont été utilisées pour examiner les effets de l'intervention sur les variables d'intérêt. Résultats : Parmi les 447 participants à risque modéré de déclin fonctionnel, il y avait deux fois moins de perte fonctionnelle à 3 mois dans le groupe intervention que dans le groupe contrôle (13% [IC 95% : 9%-19%] vs 27% [IC 95% : 20%-38%]) ainsi qu'une tendance à l'amélioration de l'équilibre dans le groupe intervention. Parmi les 345 participants à risque élevé de déclin fonctionnel, il y avait une tendance à une amélioration aux scores du SPPB-total et au sous-test de la force des membres inférieurs chez le groupe intervention, mais de grandes variations dans les résultats des participants du groupe contrôle pourraient ne pas avoir permis d'obtenir des différences significatives. Conclusion : Les programmes d'exercice physique de 12 semaines aident à la récupération fonctionnelle précoce après une blessure mineure chez les personnes âgées à risque modéré. Malgré une tendance à l'amélioration avec l'intervention chez les participants à risque élevé de déclin fonctionnel, des programmes d'exercice physique de plus longue durée pourraient être nécessaires pour améliorer davantage leur récupération fonctionnelle et leurs capacités physiques. / Background: Each year in Canada, nearly 420,000 seniors sustain injuries. More than half of them visit emergency departments (ED) and 75% of these individuals will be discharged home. Nearly 17% of seniors discharged from ED with a minor traumatic injury experience functional decline, which translates into difficulty performing activities of daily living and domestic activities; a decline that persists 6 months after consultation. Services offered in ED do not meet the specific needs of these seniors. On the other hand, there is convincing evidence of the functional benefits of exercise for community-dwelling seniors. However, this type of intervention is not a common recommendation for injured seniors discharged from the ED. Objective: To compare the effects of exercise programs (intervention) to usual practice following Emergency Department discharge (control) on functional decline and physical abilities of seniors at moderate and high risk of functional decline, identified using the Canadian Emergency Department Team Initiative - Clinical decision rule (CETIe-CDR), within 3-6 months of consultation for a minor injury. Design and settings: Stepped-wedge pragmatic randomized trial in four Canadian EDs in 2017-2020. Participants were assessed 3 times: within 2 weeks of the ED consultation and at 3 and 6 months post-consultation. Intervention included exercise programs focusing on endurance, muscle strengthening, balance, and flexibility. The exercises were adapted to risk levels and were performed 2-3 times per week for 12 weeks, at home or in the community under the supervision of a health care professional. The primary outcome, functional decline, was defined as a 2-point loss on the Older American Resource Service (OARS) scale. Basic physical abilities (leg-strength, walking speed and balance) were measured by the Short Physical Performance Battery (SPPB). Generalized linear mixed log-binomial regressions were used to examine the effects of intervention on outcomes. Results: Among the 447 moderate-risk participants, there was half as much functional loss at 3-month in intervention vs. control (13% [CI 95%: 9%-19%] vs. 27% [CI 95%: 20%-38%]). A trend for better balance overtime was also observed in the intervention group. Among the 345 high-risk participants, there was a trend in intervention for more improvements overtime on the SPPB-total and leg-strength scores, but wide variations in controls' outcomes may not have allowed for statistical significance. Conclusion: 12-week multicomponent exercise programs help early functional recovery after minor injuries in moderate-risk seniors. Despite a trend toward improvement with intervention in participants at high risk for functional decline, longer-term exercise interventions may be needed to further improve their functional recovery and physical abilities.

Avec l’avancée en âge, l’efficience de l’ensemble des fonctions cognitives, en particulier la mémoire épisodique, tend à diminuer. L’étude des effets Dm et old/new et des résultats de la méthode sLORETA a permis de caractériser sur un plan neurofonctionnel deux types de vieillissement non pathologique chez les seniors. D’une part, le vieillissement cognitif stable se traduit par des processus d’encodage identiques à ceux observés chez des sujets jeunes alors que les processus de récupération nécessitent un recrutement bilatéral des lobes temporaux médians, cette activation étant unilatérale chez les sujets jeunes. Ces résultats vont dans le sens du modèle HAROLD qui suggère une réduction de l’asymétrie hémisphérique avec l’âge. D’autre part, le vieillissement cognitif altéré proviendrait d’une altération des réseaux cérébraux dès la phase d’encodage. La baisse d'activité au niveau du cortex préfrontal gauche, siège des fonctions exécutives, suggèrerait une difficulté de mise en œuvre de stratégies d'encodage efficaces et aurait un impact direct sur l'activité observée au niveau du lobe temporal médian de façon bilatérale ce qui pourrait donc expliquer une difficulté de stockage de l'information. / With advancing age, the efficiency of all cognitive functions, especially episodic memory, tends to decrease. The study of Dm and old/new effects and of the results of the sLORETA method allowed to characterize, on a neurofunctionnal level, two types of non-pathological aging among seniors. On the one hand, stable cognitive aging results in encoding processes similar to those observed in young subjects while the retrieval processes require a bilateral recruitment of the medial temporal lobes, this activation being unilateral in young subjects. These results are in line with the HAROLD model, suggesting a reduction of hemispheric asymmetry with age. On the other hand, the altered cognitive aging might come from an alteration of brain networks at the early stage of the encoding phase. The decline of activity in the left prefrontal cortex, seat of executive functions, would suggest a difficult implementation of effective encoding strategies and have a direct impact on the activity observed in the medial temporal lobe bilaterally which could therefore explain information storage difficulties.

Pourquoi agissons-nous dans certaines circonstances de manière irrépressible ? Nos actes doivent-ils pour autant être considérés comme inconscients ? Peut-on apprendre inconsciemment ? La conscience et le contrôle peuvent-ils être dissociés? Ces questions ont été abordées dans le cadre de ma thèse de doctorat.

L'objectif général de ce travail de thèse était d'étudier le phénomène de répétition stratégique et son évolution au cours du vieillissement normal et pathologique ; mais aussi de mettre en évidence les mécanismes impliqués lors du choix d'une stratégie. Pour atteindre ces objectifs, nous avons conduit trois études, pour lesquelles nous avons adopté une approche expérimentale où nous avons utilisé des stratégies arithmétiques (i.e., méthodes utilisées par un individu pour résoudre une tâche cognitive donnée). Nous avons recueilli nos données auprès d'individus jeunes, âgés sains et patients atteints de la maladie d'Alzheimer (i.e., MA). Les principaux résultats montraient que (a) les adultes âgés répétaient significativement plus que les adultes jeunes, et ce d'autant plus lorsque la stratégie était fortement active en mémoire de travail ; cependant, (b) ils réussissaient à changer de stratégie de manière comparable aux adultes jeunes lorsque les latences entre leurs réponses et les stimuli suivant augmentaient ; et (c) les patients atteints de la MA avaient plus de difficultés à sélectionner la meilleure stratégie que les adultes âgés, et ce d'autant plus lorsque le problème était difficile. Ce travail a donc permis de préciser les processus cognitifs impliqués lors de la sélection stratégique et de comprendre les effets du vieillissement normal et pathologique sur ceux-ci. Nous discutons également de l'implication possible de ces résultats quant aux modèles théoriques de la sélection stratégique. / The main goals of this thesis were (a) to study the strategy repetition phenomenon and its evolution during normal and pathological aging and (b) to highlight mechanisms involved in the strategy selection. To achieve these purposes, we collected strategy selection data from young, healthy older adults, and patients with Alzheimer's disease (i.e., AD). Our main results showed that (a) older adults repeated strategies significantly more than young adults, and especially when this strategy was highly active in working memory, however, (b) they were able to change strategies in a comparable way to young adults when latencies between their response and the next stimulus increased, and (c) AD patients had more difficulties selecting the best strategy than healthy older adults, especially on the most difficult problems (i.e., heterogeneous problems). This work helped in clarifying cognitive processes involved in strategy selection and in understanding effects of normal and pathological aging. We also discuss the implications of these results for theoretical models of strategyselection.

Rechercher de l’information sur Internet avec un moteur de recherche est une activité complexe qui exige des utilisateurs un grand nombre de traitements. Les travaux de recherche sur les effets du vieillissement en RI ont montré que les utilisateurs âgés ont de moins bonnes performances, passent plus de temps à évaluer les pages de résultats du moteur de recherche et reformulent moins que les jeunes. Ces difficultés seraient dues au déclin des habiletés cognitives fluides comme la flexibilité cognitive, la vitesse de traitement ou le rafraichissement en mémoire de travail. Pour comprendre comment le vieillissement cognitif affecte l’activité de RI, nos travaux ont investigué les stratégies de recherche élaborées par les utilisateurs jeunes et âgés ainsi que les processus cognitifs impliqués. La première partie de ce travail s’est attaché à étudier, au travers de 2 expérimentations, comment les connaissances antérieures peuvent soutenir l’activité de recherche des utilisateurs plus âgés et les aider à répondre aux exigences de la RI selon le niveau de complexité des tâches de recherche. La deuxième partie du travail de recherche a investigué le rôle de deux dispositifs d’aide à la RI : l’un maximisant les effets bénéfiques des connaissances antérieures par un dispositif de pré-activation (étude 3), et l’autre soutenant le maintien du but en mémoire de travail (étude 4). Nos résultats ont montré que les utilisateurs plus âgés ont davantage de difficultés que les jeunes à évaluer les pages de résultats du moteur de recherche et à reformuler leurs requêtes (ils produisent moins de nouveaux mots clés et utilisent plus de mots clés issus des problèmes de recherche). En outre, la phase initiale de l’activité de recherche s’est avérée être plus critique pour les adultes âgés qui produisent des requêtes initiales moins élaborées et passent plus de temps sur la première page de résultats du moteur de recherche. Les connaissances antérieures sur le domaine peuvent toutefois soutenir le niveau d’élaboration des requêtes des utilisateurs plus âgés et améliorer les stratégies de recherche. Par ailleurs, pré-activer les connaissances antérieures peut soutenir l’élaboration de stratégies de recherche descendantes et améliorer le contenu sémantique des requêtes des âgés (particulièrement dans un domaine pour lequel ils ont de faibles connaissances antérieures). Enfin, l’outil d’aide soutenant le maintien du but en mémoire de travail favorise des stratégies de recherche plus flexibles en améliorant la reformulation des requêtes (temps de reformulation plus courts) et en aidant l’exploration en début d’activité. Ces travaux de recherche posent les bases d’un nouveau modèle cognitif de l’activité des RI pour les utilisateurs plus âgés. / Searching for information with a search engine is a complex activity that requires users to perform a series of cognitive processes. Prior works showed that older users can have lower search performance, they spent more time on the search engine result pages and they produce fewer queries than young ones. Older users’ difficulties are mainly caused by the age-related decline of fluid abilities such as cognitive flexibility, processing speed or update in working memory. To understand the effects of aging on information search with a search engine, we studied the search strategies elaborated and the cognitive processes involved by young and older adults. The first part of the present work investigated how prior knowledge about the search topic can support older users’ on-line search behavior and help them deal with the search task complexity (2 experiments). The second part of our work analyzed the role of two information search support tools. One tool aimed at optimizing the benefits of domain knowledge by pre-activating prior knowledge (experiment 3) whereas the other aimed at supporting search goal refreshing in working memory (experiment 4). Results showed that older users had more difficulties evaluating the search engine results pages and reformulating than young ones (i.e. they produced fewer new keywords and used more keywords extracted from the search problem statement in their queries). The initial stage of the search represented a challenge for older users who formulated initial queries that were less elaborate and spent longer dwell time on the first search engine page than young ones. Prior knowledge can improve older users’ reformulation and support more elaborate search strategies. In addition, pre-activating prior knowledge can foster top-down search strategies and improve the semantic content of the queries produced by older users (especially in a domain for which they have low prior knowledge). The support tool helping search goal refreshing in working memory fostered more flexible search strategies and improved reformulation (i.e. reduced the time needed by older users to reformulate). Eventually, our research work led us to elaborate a new cognitive model of information search with a search engine that takes into account the role of aging.

L’objectif général de ce travail de thèse était d’étudier la possibilité d’améliorer le fonctionnement cognitif (mémoire de travail, mémoire épisodique, vitesse de traitement, fonctions exécutives) et la santé psychologique (estime de soi, plainte mnésique, satisfaction de vie) lors du vieillissement grâce à la pratique des activités de loisir. Pour cela, quatre programmes utilisant les activités de loisir, allant du plus unimodal au plus multimodal, ont été conçus et proposés à des participants âgés. Leurs scores à différentes mesures ont été évalués avant et après les interventions et comparés à ceux de groupes contrôles. Les résultats mettent en évidence que globalement ces programmes permettaient l’amélioration des performances cognitives ainsi que des transferts sur la santé psychologique, sauf l’entraînement unimodal (i.e., spécifique). / The main objective of this thesis was to test the possibility to improve cognitive functioning (working memory, episodic memory, speed of processing, executive functions) and psychological health (self-esteem, memory complaint, satisfaction of life) with leisure activities during aging. The present work was based on four programs using leisure activities, from unimodal to multimodal composition including pretests and posttests and compared to control groups. Globally, results show that the programs heterogeneously improve cognitive performances and provide evidence of benefits transfer to psychological health, except for the unimodal program. Overall, results show that unimodal cognitive training only improve cognitive functioning (Experience 1), whereas playful and multimodal interventions improve psychological health and influence cognitive performance (Experiences 2, 3, et 4). Eventually, our results show that leisure activities during lifespan are associated with a better psychological health (Experiment 3), improve subjective well-being and help to better adapt to ageing. This work supports the idea that leisure activities during life span are in line with psychological health. It also highlights that multimodal cognitive interventions contribute to successful ageing more than unimodal programs.

Les objectifs de cette thèse sont multiples: 1. concevoir un nouvel outil d'échantillonnage des expériences utilisant les technologies mobiles, qui soit durable et évolutif, et qui permette d'implémenter des tests cognitifs mobiles; 2. utiliser cet outil pour obtenir des informations écologiques sur les comportements et les performances cognitives; 3. valider la méthode; 4. analyser les interactions entre comportement et performance afin d'identifier les comportements sains ou à risque. / This thesis has several objectives: 1. design a new experience sampling tool that is durable and evolutive, and allows to implement mobile cognitive tests; 2. use this tool to obtain ecological information on behaviors and cognitive performance; 3. validate the method; 4. analyze the relationships between behavior and performance to identify which behaviors are healthy or risky.

Le vieillissement normal s'accompagne de difficultés à suivre les conversations dans les environnements exigeants, par exemple en présence de bruit ou de plusieurs locuteurs. Cet obstacle à la communication augmente le risque d'isolement social. Les aides auditives sont souvent insuffisantes pour réduire adéquatement ces difficultés, suggérant l'implication de mécanismes centraux. L'étiologie complexe de ce déclin demeure incertaine, ce qui limite le développement de nouvelles stratégies pour prévenir ou réduire ces difficultés prévalentes. Des études récentes ont suggéré que le vieillissement de la voie dorsale du langage pourrait être impliqué dans la réduction des capacités de perception de la parole chez les aînés. Ce réseau est notamment responsable de l'analyse acoustique (gyrus temporal supérieur ; STG), phonologique (sulcus temporal supérieur ; STS) et articulatoire (cortex prémoteur ventral ; PMv) de la parole. La contribution de chacune de ces étapes d'analyse au déclin de la perception de la parole chez les aînés demeure toutefois inconnue. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) permet de moduler l'excitabilité corticale et de produire des changements dans des tâches comportementales, incluant des tâches langagières. L'utilisation de la TMS pour augmenter l'excitabilité corticale dans les aires impliquées dans le traitement de la parole pourrait réduire les difficultés de perception de la parole fréquemment rapportées chez les aînés. Toutefois, très peu d'études de neurostimulation ont été réalisées chez les personnes âgées, ce qui limite les connaissances sur le potentiel de ces méthodes pour induire des changements dans le cerveau vieillissant. L'objectif général de cette thèse consistait à déterminer si la TMS excitatrice appliquée à des régions impliquées dans le traitement de la parole pouvait améliorer la performance en perception de la parole dans le bruit chez l'adulte en santé. Le sous-objectif était d'identifier les facteurs qui influencent la réponse à la TMS, dont l'âge, la performance de base, la région stimulée, la variabilité du locuteur et les caractéristiques des régions stimulées (épaisseur corticale et force du signal BOLD). Pour répondre à ces objectifs, deux études ont été réalisées. L'étude 1a incluait l'élaboration d'un test de discrimination de syllabes accompagnée d'un bruit de parole, validé auprès de 21 participant.e.s en santé âgé.e.s de 20 à 85 ans. L'étude 1b incluait des séances de TMS excitatrice (théta-burst intermittentes) au STS et au PMv à partir d'images anatomiques IRM individuelles, auprès d'un second échantillon de 34 participant.e.s âgé.e.s de 32 à 79 ans. Une séance de stimulation placebo (sham) a été effectuée pour obtenir une mesure de performance de base. L'étude 2 incluait 30 participant.e.s âgé.e.s de 21 à 78 ans. Des séances de TMS excitatrices ont été appliquées au vertex (séance sham), au STG, au STS et au PMv en fonction des pics d'activité individuels mesurés durant une séquence d'imagerie magnétique fonctionnelle (1 visite pour l'imagerie et 2 visites pour les séances de TMS). La tâche de discrimination de syllabes dans le bruit incluait deux conditions: dans l'une d'elles, un seul locuteur produisait tous les stimuli (locuteur fixe), alors que dans l'autre, huit locuteurs variaient à travers les essais et à l'intérieur d'un même essai (locuteurs multiples). Les résultats des deux études démontrent un effet négatif de l'âge sur la performance au test de perception de la parole dans le bruit, indépendamment de mesures de l'audition et de la cognition. De plus, l'étude 2 a montré une interaction entre l'âge et la variabilité qui suggérait une réduction de la capacité de normalisation du locuteur chez les aînés. Les analyses des différences de score post-TMS ont révélé que les individus présentant plus de difficultés à la performance de base bénéficient plus de la TMS. De plus, une interaction entre l'âge et l'épaisseur corticale a été observée : les adultes âgés présentant une épaisseur corticale plus faible démontraient de meilleurs bénéfices post-TMS, et cette relation était inversée chez les jeunes adultes. Ces résultats confirment le rôle de la voie dorsale dans les habiletés de PPB et suggèrent qu'une augmentation de l'excitabilité corticale dans ce réseau peut réduire les difficultés de PPB chez l'adulte, mais que le bénéfice potentiel de cette méthode dépend de l'âge et de l'état structurel de ce réseau. Ces connaissances sont essentielles au développement d'interventions basées sur la neurostimulation pour réduire les obstacles à la communication dans la population adulte. / Normal aging is associated with difficulties following conversations in demanding environments, such as in the presence of noise or multiple talkers. These prevalent difficulties hinder communication and increase the risk of social isolation. Hearing aids often prove insufficient in adequately reducing these difficulties, suggesting the involvement of central mechanisms. The etiology of this decline remains uncertain, limiting the development of new strategies to prevent or alleviate these prevalent difficulties. Recent studies have suggested that aging in the dorsal language pathway may be implicated in the reduction of speech perception abilities in older individuals. This network is notably responsible for the acoustic (superior temporal gyrus; STG), phonological (superior temporal sulcus; STS), and articulatory (ventral premotor cortex; PMv) processing of speech. However, the contribution of each of these speech processing stages to speech perception decline in older individuals remains unknown. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) can modulate cortical excitability and induce changes in behaviour, including language-related behaviours. Using TMS to increase cortical excitability in areas involved in speech processing could reduce the reported speech perception difficulties in older individuals. However, very few neurostimulation studies have been conducted in the elderly, limiting our understanding of the potential of these methods to induce changes in the elder brain. The overall objective of this thesis was to determine if faciliatory TMS applied to regions involved in speech processing could improve speech perception in noise (SPiN) performance in healthy adults. The secondary objective was to identify the factors that influence the response to TMS, including age, baseline performance, talker variability, target region, and their characteristics (cortical thickness and BOLD signal strength). To address these objectives, two studies were conducted. Study 1a involved the development of a syllable discrimination test in speech noise, validated with 21 healthy participants aged 20 to 85. Study 1b included sessions of excitatory TMS (intermittent theta-burst) to the STS and PMv based on individual MRI anatomical images, with a second sample of 34 participants aged 32 to 79. A placebo (sham) stimulation session was performed to obtain a baseline performance measure. Study 2 included 30 participants aged 21 to 78. Faciliatory TMS sessions were applied to the vertex (sham session), STG, STS, and PMv based on individual activity peaks measured during a functional magnetic resonance imaging (fMRI) sequence (1 MRI visit and 2 TMS visits). The syllable discrimination task in noise included two conditions: in one, a single talker produced all stimuli (fixed talker), while in the other, eight talkers varied across trials and within the same trial (multiple talkers). The results of both studies demonstrate a negative effect of age on performance in the SPiN test, independent of hearing and cognitive measures. Furthermore, Study 2 showed an interaction between age and variability on performance, suggesting a reduction in the older individuals' ability to normalize talker variability. Post-TMS difference score analyses revealed that individuals with more difficulty in baseline performance benefited more from TMS. Additionally, an interaction between age and cortical thickness was observed: older adults with lower cortical thickness showed greater post-TMS benefits, while this association was reversed in younger adults. These results confirm the role of the dorsal pathway in speech perception abilities and suggest that increasing cortical excitability in this network can reduce speech perception difficulties in adults, but the extend of the benefit will vary according to age and structural state of this network. This knowledge is essential for the development of neurostimulation-based interventions to reduce communication barriers in the adult population.