La DM 2 és una malaltia multifactorial i multigènica. Aquest fet condueix a l'estudi de molts gens i proteïnes susceptibles d'estar implicades amb la DM 2. Algunes d'aquestes proteïnes i gens estan associats a un estat lleu d'inflamació crònica, la qual pot desencadenar la síndrome metabòlica (SRI) i DM 2. Moltes d'aquestes proteïnes poden usar-se com a possibles marcadors de malaltia cardiovascular, resistència a la insulina i futura DM 2. Aquest treball presenta quatre proteïnes i la seva relació amb la SRI i la DM 2. L'SP-D i l'SP-A s'estudien per la relació que hi ha entre la disminució de la funció pulmonar i la resistència a la insulina i pel fet de ser moduladores de la inflamació. Les α-defensines s'estudien perquè també són moduladores de la inflamació i per una possible relació amb l'arteriosclerosi i el colesterol LDL. La visfatina s'estudia per la possible associació amb la insulinosecreció. / Type 2 diabetes (T2DM) is a multifactorial and multigenic disease. This fact drives in the study of many genes and proteins susceptible of being implied with T2DM. Some of these proteins and gens are associated inlow-grade chronic inflammation, which can unchain metabolic syndrome (SRI) and T2DM. Many of these proteins can be used as possible markers of cardiovascular disease, insulin resistance and T2DM. This work presents four proteins and their association with SRI and T2DM. SP-D and the SP-A have been studied since there are a association among the decrease of the pulmonary function and insulin resistance. These proteins modulates inflammation too.α-defensins are studied also because they are modulate inflammation; and because there are a possible association among arteriosclerosis, cholesterol LDL and α-defensins. The visfatina is studied by the possible association with insulin secretion.

Introdução: A influência de variantes genéticas dos genes da visfatina e dos recep- tores ?2-adrenérgicos em resposta ao treinamento físico é ainda inconclusiva. Obje- tivos: Verificar os efeitos do treinamento com danças afro-brasileiras por 13 sema- nas sobre parâmetros de saúde de crianças com sobrepeso ou obesidade e a in- fluência das variantes genéticas acima descritas na magnitude de resposta a este treinamento. Materiais e métodos: 30 crianças (9 ± 1,1 anos) realizaram um trei- namento que consistia em 5 minutos de aquecimento a 60% da FCmáx, quatro mo- mentos dez minutos de 70% a 80% da FCmáx intercalados com cinco momentos de dois minutos de recuperação ativa a 60% da FCmáx, 3x/sem, 60 min por sessão. Antes e após o treinamento realizou-se avaliação da composição corporal, índice de massa corporal (IMC), z- score do IMC, circunferência da cintura (CC), relação cintu- ra/estatura (RCE), pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD), capacidade aeróbia e analise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Análises sanguí- neas foram realizadas para genotipagem, avaliação do perfil lipídico, glicemia, insu- lina e HOMA-IR. A análise estatística foi realizada utilizando modelo de regressão de efeitos mistos. Resultados: Após o treinamento com dança afro-brasileira houve redução significativa (p<0,05) no z-score do IMC (-6,6%), na relação cintura/estatura (-4,8%) e consumo calórico (-15,3%). Considerando os genótipos dos polimorfismos estudados houve uma diminuição significativa no valor do z-score do IMC (-10%) para o genótipo AG do gene do receptor ?2-adrenérgico Arg16Gly, mas nenhuma alteração significativa para os genótipos relacionados aos genes da visfatina e Gln27Glu do receptor ?2-adrenérgico. Conclusão: O treinamento com dança afro- brasileira foi uma estratégia com efeito positivo sobre o score-z do IMC e relação cintura/estatura em crianças com sobrepeso e obesidade. E o genótipo AG do poli- morfismo do receptor ?2-adrenérgico Arg16Gly apresentou melhor resposta ao trei- namento no z-score do IMC, o que pode indicar uma influência genética à resposta ao treinamento. / Introduction: The influences of NAMPT and ?2-adrenergic receptors polymorphisms in response to dance training remain unclear. Objectives: To verify the effects of dance training on health parameters of overweight or obese children and to verify the influence of the genetic variants previously mentioned in response to 13 weeks of training with African-Brazilian dance. Methods: Thirty children (9 ± 1.1 years) per- formed a training that consisted of 10 minutes at 60% of HRmax, four moments from 70% to 80 % of HRmax interspersed with five minutes of active recovery at 60% of HRmax, in total of 60 minutes of training session. Before and after the training body composition, body mass index (BMI), waist circumference (WC), systolic and diastolic blood pressure (DBP), physical fitness and heart rate variability (HRV) were evaluat- ed. Blood analyzes were performed for genotyping and evaluation of the lipid profile, glucose, insulin and HOMA-IR. Statistical analysis was performed using a general linear mixed effects model. Results: The African-Brazilian dance training resulted in a significant reduction (p<0.05) in BMI z-score (-6.6%), waist-to-height ratio (-4.8%) and caloric intake (-15.3%). In the analysis of each polymorphism, it was possible to observe a significant decrease in the z-score BMI (-10%) for the AG genotype of the Arg16Gly polymorphism in the ?2-adrenergic receptor gene, but there is no signifi- cant difference for the visfatin and Gln27Glu of the ?2-adrenergic receptor polymor- phisms. Conclusion: Afro-Brazilian dance training was a strategy with a positive ef- fect on BMI-z score and waist-to-height ratio in overweight and obese children. In addition, the AG genotype of the ?2-adrenergic receptor Arg16Gly polymorphism presented a better response to training on the BMI z-score, which can suggest a ge- netic influence on the training response.

Se estudiaron los niveles circulantes de Visfatina mediante ELISA en el suero de 93 mujeres con obesidad mórbida (OM) y de 40 mujeres sin sobrepeso. También se analizó la expresión génica de Visfatina en el tejido hepático y adiposo utilizando la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real. RESULTADOS Los niveles circulantes de Visfatina fueron significativamente superiores en las mujeres con OM en comparación al grupo de mujeres sin sobrepeso. En las mujeres con OM los niveles circulantes de Visfatina correlacionaban significativamente con niveles circulantes de las transaminasas, interleuquina-6 y de la proteína C reactiva. Los niveles de Visfatina en el suero de las mujeres con OM eran significativamente superiores en aquellas que habían desarrollado una hepatopatía grasa no alcohólica (HGNA) en comparación con los de las que presentaban una histología hepática normal. La expresión hepática de Visfatina estaba significativamente aumentada en las mujeres con OM respecto a la de las mujeres sin sobrepeso y fue también significativamente superior en las mujeres con OM que desarrollaron una HGNA comparado con las que presentaban histología hepática normal. En el tejido adiposo subcutáneo y visceral, la expresión génica de Visfatina fue independiente del desarrollo de la HGNA. En presencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), los niveles circulantes de Visfatina en mujeres con OM fueron significativamente mayores respecto a los de las mujeres OM no diabéticas. En cambio, no se observaron diferencias en la expresión hepática de Visfatina en relación con la presencia de DM2. En el subgrupo de mujeres con OM no diabéticas los niveles circulantes y la expresión hepática de Visfatina fueron significativamente mayores en la esteatohepatitis (EHNA) que en la esteatosis. CONCLUSIÓN Los niveles circulantes y la expresión hepática de Visfatina en mujeres con OM se relacionan con el desarrollo de la HGNA. En mujeres con OM no diabéticas, los niveles circulantes y la expresión hepática de Visfatina están relacionados con la presencia de EHNA. Estos resultados sugieren la posible utilidad de la determinación de los niveles circulantes de Visfatina como biomarcador de la presencia de EHNA en mujeres con OM no diabéticas. Artículos y comunicaciones: 1. Terra X, Auguet T, Quesada I, Aguilar C, Luna AM, Hernández M, Sabench F, Porras JA, Martinez S, Lucas A, Pellitero S, Llutart J, Del Castillo D, Richart C. Increased levels and adipose tissue expression of visfatin in morbidly obese women. The relationship with pro-inflammatory cytokines. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Dec 19. 2. Terra X, Quintero Y, Auguet T, Porras JA, Hernández M, Sabench F, Aguilar C, Luna AM, Del Castillo D, Richart C. FABP 4 is associated with inflammatory markers and metabolic syndrome in morbidly obese women. Eur J Endocrinol. 2011; 164:539-47. 3. Auguet T, Quintero Y, Riesco D, Morancho B, Terra X, Crescenti A, Broch M, Aguilar C, Olona M, Porras JA, Hernandez M, Sabench F, del Castillo D, Richart C. New adipokines vaspin and omentin. Circulating levels and gene expression in adipose tissue from morbidly obese women. BMC Med Genet. 2011. 28;12:60. 4. Terra X, Auguet T, Porras JA, Quintero Y, Aguilar C, Luna AM, Hernández M, Sabench F, del Castillo D, Richart C. Anti-inflammatory profile of FTO gene expression in adipose tissues from morbidly obese women. Cell Physiol Biochem. 2010; 26:1041-50. 5. Teresa Auguet, Ximena Terra, Jose Antonio Porras, Josep Maria Orellana-Gavaldà, Salomé Martinez, Carmen Aguilar, Anna Lucas, Silvia Pellitero, Mercé Hernández, Daniel Del Castillo, Cristóbal Richart. Plasma Visfatin levels and gene expression in morbidly obese women with associated fatty liver disease. Clin Biochem 2012 (in press). / ABSTRACT We studied circulating levels of Visfatin by ELISA in serum samples from 93 morbidly obese (MO) women and 40 normal-weight control women. Also we analyzed Visfatin gene expression in liver and adipose tissues by RT-PCR. RESULTS Circulating levels of Visfatin were significantly higher in MO women compared to normal-weight control women. In MO women, circulating Visfatin levels correlated significantly with circulating levels of transaminases, interleukin-6 and C-reactive protein. Visfatin levels in serum of MO women were significantly higher in those patients who developed non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) compared to those which presented normal liver histology. The hepatic expression of Visfatin was significantly increased in MO women compared to normal-weight control women and was also significantly higher in MO women who developed NAFLD compared with MO women with normal liver histology. Visfatin gene expression, in subcutaneous and visceral adipose tissues was independent of the development of NAFLD. In presence of diabetes mellitus type 2 (DM2), circulating levels of Visfatin in MO women were significantly higher compared to non-diabetic MO women. In contrast, there were no differences in hepatic expression of Visfatin in relation to the presence of DM2. In the subgroup of non-diabetic MO women circulating levels and hepatic expression of Visfatin were significantly higher in steatohepatitis (NASH) than in steatosis. CONCLUSION Circulating levels and hepatic expression of Visfatin in MO women are related to the development of NAFLD. In MO women non-diabetic, circulating levels and hepatic expression of Visfatin are associated with the presence of NASH. These results suggest the potential usefulness of the determination of Visfatin circulating levels as a biomarker of the presence of NASH in non-diabetic MO women.

Orientador: Sergio Alberto Rupp de Paiva / Resumo: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é um conjunto de desordens caracterizado pela esteatose macrovesicular no consumo de álcool insuficiente para causar lesão hepática. A disfunção do tecido adiposo e a alteração no padrão de citocinas têm de destacado no desenvolvimento da doença, especialmente a adiponectina, visfatina e resistina. Além disso, a vitamina D parece modular a expressão de citocinas, podendo influenciar o desenvolvimento da doença. O objetivo do presente estudo foi avaliar a associação das alterações histológica com a concentração sérica de adiponectina, visfatina, resistina e vitamina D em pacientes com DHGNA. Foram recrutados 82 pacientes com DHGNA. Foi realizada anamnese clinica e nutricional, avaliação antropométrica e de composição corporal, consumo alimentar, biomarcadores da DHGNA, dosagens séricas de adiponectina, visfatina, resistina, 25hidrovitamina D e biópsia hepática em todos os pacientes no intervalo de no máximo 3 meses. Foi observado na amostra 83% dos pacientes do sexo feminino, maioria branco,s 79% sedentários e 96% obesos. Verificamos associação da adiponectina como fator protetor para fibrose (OR:0,88; 95% CI0,78-1; p=0,05) e da visfatina como fator de risco para fibrose perisinusoidal (OR:2,66; 95% CI:1,3-5,44; p=0,007) e fibrose (OR:2,96; 95% CI1,19-7,35; p=0,02). Em relação à VD, observamos a presença de hipovitaminose D em 60% dos pacientes; com influência da concentração sérica de VD na visfatina como fator de proteção par... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a spectrum of disorders characterized by macrovesicular steatosis without enough alcohol to cause liver damage. The adipose tissue dysfunction and the adipokines pattern changes have been emphasized in non-alcoholic fatty liver disease development, especially adiponectin, resistin and visfatin. In addition, vitamin D may modulate the expression of adipokines, therefore influencing the disease development. The aim of the study was to evaluate the association of serum adiponectin, visfatin, resistin and vitamin D with histological changes in NAFLD patients. Thus, 82 NAFLD patients were enrolled. Nutritional and clinical anamneses, diet, physical activity, anthropometric parameters, a set of biomarkers related to NAFLD were evaluated within a range of 3 months. Out of the 82 patients, 83% were female, most of then whites, 79% sedentary and 96% obese. Adiponectin has been associated as a protective factor for fibrosis (OR: 0.88; 95% CI0,78-1; p = 0.05); while visfatin as a risk factor for perisinusoidal fibrosis (OR: 2.66; 95% CI : 1.3 to 5.44; p = 0.007) and fibrosis (OR: 2.96; 95% CI1,19-7,35; p = 0.02). Vitamin D deficiency was observed in 60% of patients. Vitamin D influences visfatin as a protective factor for non-alcoholic steato-hepatitis (NASH) (OR: 0.84; 95% CI: 0.73 to 0.979; p = 0.025) and resistin as a risk factor for lobular inflammation (OR: 1 13, 95% CI: 1-1.28; p = 0.051). Adipokines are associated with NAFLD hepatic... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A obesidade é causada pelo desequilíbrio entre a ingestão alimentar e o gasto energético corporal, com o armazenamento de energia na forma de gordura, no tecido adiposo. A obesidade causa alterações metabólicas, como resistência à insulina e dislipidemia, além de aumento de adipocinas e citocinas pró-inflamatórias. Este trabalho investigou a influência de polimorfismos nos genes da perilipina 1 (PLINl), visfatina (NAMPT) , resistina (RETN) e grelina (GHRL) na adiposidade e no perfil metabólico e inflamatório, antes e após um programa de orientação nutricional. Foram selecionados indivíduos obesos (OB, n=214), sobrepeso (SOB, n=71) e não obesos (NOB, n=69), com idade de 30 a 70 anos. Foram obtidos dados clínicos, antropométricos e de composição corporal. O recordatório de 24h foi aplicado a 87 indivíduos obesos para avaliação de consumo alimentar, antes e após o programa de orientação nutricional. Foi obtido sangue para extração de DNA e para analisar parâmetros laboratoriais (perfil lipídico e glicêmico, marcadores inflamatórios e adipocinas). Polimorfismos dos genes PLINl, NAMPT, RETN e GHRL foram analisados por PCR em tempo real. O grupo OB teve perfil antropométrico alterado e risco aumentado de hipertensão, diabetes tipo 2 e dislipidemia em comparação com os grupos SOB e NOB (p<0,05). As concentrações de glicose, colesterol total, LDL colesterol, VLDL colesterol, triglicérides, apolipoproteína B (ApoB), interleucina 1&#946; (IL-l &#946;) e fator de necrose tumoral alfa (TNF&#945;) foram maiores e as concentrações de HDL colesterol e apolipoproteina AI (apoAI) foram menores, no grupo OB que nos outros grupos (p<0,05). As frequências dos polimorfismos genéticos do grupo total foram similares as de outras populações. Os polimorfismos NAMPT rs1319501 C>T e rs10763861 C>T foram associados com obesidade (p<0,05). Os polimorfismos genéticos não influenciaram o perfil antropométrico do grupo total (p>0,05), mas no grupo de obesos, o polimorfismo GHRL rs4684677 T>A foi relacionado com maior porcentagem de gordura corporal (p=0,043). Após a orientação nutricional, observou-se diminuição da ingestão de calorias e do consumo de carboidratos, gorduras totais, sódio, magnésio e betacaroteno (p<0,05). Os polimorfismos genéticos não influenciaram o perfil antropométrico e o consumo alimentar de obesos, após a orientação nutricional. Em conclusão, polimorfismos dos genes NAMPT e GHRL contribuem para a adiposidade, mas não influenciam o comportamento alimentar e o perfil antropométrico, após orientação nutricional. / Obesity is caused by the imbalance between food intake and body energy expenditure, with the storage of energy in the form of fat, in adipose tissue. Obesity causes metabolic changes, such as insulin resistance and dyslipidemia, and an increase in adipokines and pro-inflammatory cytokines. This work investigated the influence of polymorphisms in the perilipine 1 (PLINI) , visfatin (NAMPT) , resistin (RETN) and ghrelin (GHRL) genes on adiposity and metabolic and inflammatory profile, before and after a nutritional orientation programo Obese (OB, n=214), overweight (SOB, n=71) and nonobese subjects (NOB, n=69), aged 30 to 70 years, were selected. ClinicaI, anthropometric and body composition data were obtained. The 24-hour dietary recall was applied to 87 obese subjects to eva1uate food intake before and after the nutritiona1 orientation programo Blood was obtained for DNA extraction and to analyze 1aboratory parameters (lipid and glycemic profile, inflammatory markers and adipokines). Po1ymorphisms of the PLINI, NAMPT, RETN and GHRL genes were analyzed by real-time PCR. The OB group had altered anthropometric profile and increased risk for hypertension, type 2 diabetes and dyslipidemia in comparison with SOB and NOB groups (p <0.05). Concentrations of glucose, total cholesterol, LDL cholesterol, VLDL cholesterol, triglycerides, apolipoprotein B (ApoB), interleukin 1&#946; (IL-1&#946;) and tumor necrosis factor alpha (TNF&#945;) were higher and the concentrations ofHDL cholesterol and apolipoprotein AI (apoAI) were lower in the OB than in the other groups (p <0.05). The frequencies of the genetic polymorphisms of the total group were similar to those of other populations. NAMPT rs1319501 C> T and rs10763861 C> T polymorphisms were associated with obesity (p <0.05). Genetic polymorphisms did not influence the anthropometric profile ofthe total group (p> 0.05), but in the obese group, the GHRL rs4684677 T> A polymorphism was related to a higher body fat percentage (p = 0.043). After nutritional orientation, a decrease in calorie intake and in the consumption of carbohydrates, total fats, sodium, magnesium and beta-carotene CP <0.05) were observed. Genetic polymorphisms did not influence the anthropometric profile and the dietary intake of obese individuaIs after nutritional orientation. In conclusion, NAMPT and GHRL gene polymorphisms contribute to adiposity but do not influence dietary behavior and anthropometric profile after nutritional orientation.

A obesidade é causada pelo desequilíbrio entre a ingestão alimentar e o gasto energético corporal, com o armazenamento de energia na forma de gordura, no tecido adiposo. A obesidade causa alterações metabólicas, como resistência à insulina e dislipidemia, além de aumento de adipocinas e citocinas pró-inflamatórias. Este trabalho investigou a influência de polimorfismos nos genes da perilipina 1 (PLINl), visfatina (NAMPT) , resistina (RETN) e grelina (GHRL) na adiposidade e no perfil metabólico e inflamatório, antes e após um programa de orientação nutricional. Foram selecionados indivíduos obesos (OB, n=214), sobrepeso (SOB, n=71) e não obesos (NOB, n=69), com idade de 30 a 70 anos. Foram obtidos dados clínicos, antropométricos e de composição corporal. O recordatório de 24h foi aplicado a 87 indivíduos obesos para avaliação de consumo alimentar, antes e após o programa de orientação nutricional. Foi obtido sangue para extração de DNA e para analisar parâmetros laboratoriais (perfil lipídico e glicêmico, marcadores inflamatórios e adipocinas). Polimorfismos dos genes PLINl, NAMPT, RETN e GHRL foram analisados por PCR em tempo real. O grupo OB teve perfil antropométrico alterado e risco aumentado de hipertensão, diabetes tipo 2 e dislipidemia em comparação com os grupos SOB e NOB (p<0,05). As concentrações de glicose, colesterol total, LDL colesterol, VLDL colesterol, triglicérides, apolipoproteína B (ApoB), interleucina 1&#946; (IL-l &#946;) e fator de necrose tumoral alfa (TNF&#945;) foram maiores e as concentrações de HDL colesterol e apolipoproteina AI (apoAI) foram menores, no grupo OB que nos outros grupos (p<0,05). As frequências dos polimorfismos genéticos do grupo total foram similares as de outras populações. Os polimorfismos NAMPT rs1319501 C>T e rs10763861 C>T foram associados com obesidade (p<0,05). Os polimorfismos genéticos não influenciaram o perfil antropométrico do grupo total (p>0,05), mas no grupo de obesos, o polimorfismo GHRL rs4684677 T>A foi relacionado com maior porcentagem de gordura corporal (p=0,043). Após a orientação nutricional, observou-se diminuição da ingestão de calorias e do consumo de carboidratos, gorduras totais, sódio, magnésio e betacaroteno (p<0,05). Os polimorfismos genéticos não influenciaram o perfil antropométrico e o consumo alimentar de obesos, após a orientação nutricional. Em conclusão, polimorfismos dos genes NAMPT e GHRL contribuem para a adiposidade, mas não influenciam o comportamento alimentar e o perfil antropométrico, após orientação nutricional. / Obesity is caused by the imbalance between food intake and body energy expenditure, with the storage of energy in the form of fat, in adipose tissue. Obesity causes metabolic changes, such as insulin resistance and dyslipidemia, and an increase in adipokines and pro-inflammatory cytokines. This work investigated the influence of polymorphisms in the perilipine 1 (PLINI) , visfatin (NAMPT) , resistin (RETN) and ghrelin (GHRL) genes on adiposity and metabolic and inflammatory profile, before and after a nutritional orientation programo Obese (OB, n=214), overweight (SOB, n=71) and nonobese subjects (NOB, n=69), aged 30 to 70 years, were selected. ClinicaI, anthropometric and body composition data were obtained. The 24-hour dietary recall was applied to 87 obese subjects to eva1uate food intake before and after the nutritiona1 orientation programo Blood was obtained for DNA extraction and to analyze 1aboratory parameters (lipid and glycemic profile, inflammatory markers and adipokines). Po1ymorphisms of the PLINI, NAMPT, RETN and GHRL genes were analyzed by real-time PCR. The OB group had altered anthropometric profile and increased risk for hypertension, type 2 diabetes and dyslipidemia in comparison with SOB and NOB groups (p <0.05). Concentrations of glucose, total cholesterol, LDL cholesterol, VLDL cholesterol, triglycerides, apolipoprotein B (ApoB), interleukin 1&#946; (IL-1&#946;) and tumor necrosis factor alpha (TNF&#945;) were higher and the concentrations ofHDL cholesterol and apolipoprotein AI (apoAI) were lower in the OB than in the other groups (p <0.05). The frequencies of the genetic polymorphisms of the total group were similar to those of other populations. NAMPT rs1319501 C> T and rs10763861 C> T polymorphisms were associated with obesity (p <0.05). Genetic polymorphisms did not influence the anthropometric profile ofthe total group (p> 0.05), but in the obese group, the GHRL rs4684677 T> A polymorphism was related to a higher body fat percentage (p = 0.043). After nutritional orientation, a decrease in calorie intake and in the consumption of carbohydrates, total fats, sodium, magnesium and beta-carotene CP <0.05) were observed. Genetic polymorphisms did not influence the anthropometric profile and the dietary intake of obese individuaIs after nutritional orientation. In conclusion, NAMPT and GHRL gene polymorphisms contribute to adiposity but do not influence dietary behavior and anthropometric profile after nutritional orientation.