Le vieillissement démographique qui caractérise le Canada engendre une augmentation des maladies liées à l'âge, au premier rang desquelles figurent les démences et la maladie d'Alzheimer, le type le plus fréquent. Des études observationnelles suggèrent que les vitamines antioxydantes affectent le risque de démence; les associations sur les atteintes cognitives sont moins connues. Le présent travail visait à déterminer l'association entre la prise de suppléments de vitamines E et C, et l'incidence de la maladie d'Alzheimer et des atteintes cognitives à partir des données de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada. Les résultats obtenus révèlent que la prise de suppléments est associée à un risque significativement réduit de maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, une association protectrice, à un moindre degré, a été observée entre les suppléments et les atteintes cognitives. Ces résultats appuient l'hypothèse que les vitamines antioxydantes pourraient prévenir le développement des atteintes cognitives précédant la démence.

Les objectifs de ce travail étaient d'évaluer les effets de l'uranium appauvri (UA) ou enrichi (UE) et du césium 137 (137Cs) sur le métabolisme de la vitamine D au niveau du foie, du rein et du système nerveux central chez le rat. Une exposition chronique à de faibles doses d'UA ou de 137Cs diminue le taux de vitamines D active (1,25(OH)2D3) et entraîne des modifications moléculaires des enzymes de types cytochromes P450 (CYPs) impliqués dans ce métabolisme et des récepteurs nucléaires associés. Nous avons démontré qu'une contamination à l'UA et à l'UE affectent de la même manière l'expression de VDR (vitamin D receptor) et de RXRalpha (retinoic X receptor alpha) et par conséquent peuvent moduler l'expression des gènes cibles de la vitamine D impliqués dans le transport du calcium au niveau rénal (ecac 1, Epithelials Ca2+ channel 1 et cabp-d28k, Calbindin-D28K). Ces résultats suggèrent que ces effets sont dus à la toxicité chimique de l'uranium. A l'inverse, les principales cibles moléculaires du 137Cs sont les CYPs qui sont impliquées dans la biosynthèse de la vitamine D (CYP2R1, CYP27B1) au niveau du foie et du système nerveux

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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Os objetivos do estudo foram: (a) relatar os procedimentos no condicionamento dos machos reprodutores no período pré-pubere de criação, averiguando o percentual de montas com sucesso, volume do ejaculado e concentração espermática. (b) Avaliar o efeito da suplementação de vitamina A em machos reprodutores nos parâmetros: volume, motilidade, concentração espermática e alterações morfológicas. A pesquisa foi desenvolvida no Laboratório de Pesquisa em Suínos, da FMVZ-USP, utilizando-se de animais de linhagens híbridas sintéticas, provenientes de uma granja reprodutiva localizada no sudoeste de São Paulo, local este, onde foi realizada a seleção dos animais a partir de 70 dias de idade e com peso médio de 25,16 Kg. Aos 117 dias de idade foi realizada a inspeção dos aprumos, testículos, bolsa prepucial e pênis, sendo selecionados 12 animais, que foram transferidos para o referido laboratório, aos 193 dias de idade, com peso médio de 147,00 Kg. O condicionamento iniciou-se aos 210 dias de idade dos animais, e, após 8 semanas, todos os reprodutores já estavam saltando no manequim, havendo a estabilização das colheitas. A partir deste período os valores das características, volume e concentração tornaram-se estáveis, demonstrando-se a homogeneidade dos animais que serviram para a fase experimental subsequente, relativa à avalição dos efeitos da vitamina A em animais submetidos a suplementação de vitamina A e controle. Nesta segunda fase experimental, foram verificadas diferenças significativas (p< 0,05) quanto à motilidade, concentração espermática quantificada pela câmara de Neubauer e alterações morfológicas, não havendo significância quanto à concentração total e volume do ejaculado. Houve significância (p< 0,05) quanto ao tempo nas 25 colheitas, semanais, quanto a concentração, quantificada na câmara de Neubauer e total, não se evidenciando interação x tratamento. Inferiu-se com o estudo que, dada à condição metabólica diferencial dos animais de genéticas híbridas sintéticas, novas averiguações devem ser direcionada para a relação nutrição x reprodução, devem ser averiguadas, uma vez que, os efeitos positivos da suplementação da vitamina A na espermatogênese foram destacados, principalmente nas características que mais se relacionam com a formação da célula espermática / The objectives of the study were: (a) Report the procedures for the conditioning of boars in the pre pubescent period of the breeding, by checking the percentage of succeed mounts, semen\'s concentration and volume. (b) Evaluate the effect of the vitamin A supplementation in boars, related to the parameters: volume, motility, semen concentration and changes in the morphology of the spermatozoids. The research was developed in the Swine Research Laboratory from the FMVZ, University of São Paulo, Pirassununga campus. In the first phase of the trial, which corresponded to the conditioning of the boars to the semen\'s collection process, 12 boars were utilized. The boars for the experiment came from a breeding swine operation located at the southeast of the SP state and were born from a hybrid synthetic genetic line. They were 70 days old and weighted an average of 25.16 Kg. At 117 days of age the inspection of the legs, testicles, prepuce\'s bag and penis was done. 12 animals among the 24 were selected and, at 193 days of age and weighting an average of 147 kg, they were transferred to the boars\' unit of the referred Laboratory. The conditioning process started at 210 days of age and 8 weeks after all the boars were already mounting on the dummy, which completed the phase of the collections\' stabilization. From this period, the values of the characteristics (volume and concentration) become stable, showing the homogeneity of the animals, which were used in the next experimental phase, related to the evaluation of the vitamin A effects on both treatments (Control and Vitamin A supplementation). In this second experimental phase we found significant differences (p< 0.05) considering motility, semen concentration determined by the Neubauer chamber and changes in the morphology of the spermatozoids, while no significant differences were found considering semen\'s concentration and volume. There was significance (P<0.05) considering time in the 25 collections, weekly collections, concentrations, Neubauer chambers and the total, while the interaction time x movement was not significant. The study lead us to conclude that due to the differential condition of the animals which were born from the present hybrid genetics, it is necessary to study the relationship nutrition x reproduction, once the positive effects of the vitamin A supplementation in the semen production was emphasized, mostly in the characteristics that are related to the formation of the sperm cells.

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont un groupe hétérogène de pathologies malignes représentant environ 70% des leucémies aiguës. Il existe une prolifération, dans le cadre des LAM de cellules immatures appartenant à la lignée myéloïde appelées myéloblastes ou communément blastes. Les traitements actuels reposent essentiellement sur la chimiothérapie antimitotique. L’homéostasie du fer est une cible dans le traitement des LAM en induisant la différentiation des blastes. Le mécanisme implique la modulation des ROS. Leur action est synergique avec celle de la Vitamine D (VD) au travers de l’activation de la voie des MAPK. Cette association a été utilisée chez plusieurs patients avec succès permettant un doublement de leur espérance de vie. Nous avons ensuite montré que l’expression du récepteur expression vitamine D (VD) est altérée dans les états indifférenciés / immatures sous-types de LAM et que la diminution de l'expression du VDR et de ces gènes cibles est corrélée à un mauvais pronostic chez les patients. Le mécanisme moléculaire entraînant le blocage de l'expression VDR implique la méthylation de son promoteur. Les souris invalidées pour le VDR ont une expansion du compartiment des cellules souches hématopoïétiques demeurant à un état quiescent ainsi qu’une diminution des niveaux du stress oxydatif en leur sein. En outre, la transformation maligne des cellules déficientes en VDR a abouti à une différenciation myéloïde limitée, à l'augmentation du nombre de progéniteurs hématopoïétiques précoces et ces cellules présentaient un potentiel d'auto-renouvellement accru et étaient résistantes aux inhibiteurs de la méthyltransférase et à la chimiothérapie. Enfin, l'induction de l'expression du VDR dans les modèles de LAM par un traitement combinant des agents de déméthylation et les agonistes de VDR a permis de diminuer la séminalité, de promouvoir la différenciation cellulaire, de bloquer la croissance tumorale et de restaurer la sensibilité à la chimiothérapie. Par conséquent, nous proposons que le VDR est un gène maître contrôlant la séminalité et la prolifération / différenciation cellulaire des cellules souches hématopoïétiques normales et leucémiques. Ainsi, la combinaison d'agents déméthylants et d’agonistes de VDR pourrait à l’avenir être proposée en thérapeutique pour traiter les LAM. / Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous group of malignancies representing approximately 70% of acute leukemias. There is a proliferation of immature cells belonging to the myeloid lineage commonly called myeloblasts or blasts. Current treatments are mainly based on antimitotic chemotherapy. Iron homeostasis is a target for the treatment of AML blasts inducing cell differentiation. The mechanism involves the modulation of ROS. Their action is synergistic with that of Vitamin D (VD) through the activation of MAPK. This association has been used successfully in several patients for a doubling of life expectancy. Then, we show that Vitamin D receptor (VDR) expression was impaired in undifferentiated/immature AML subtypes and that decreased expression of VDR and VDR-targeted genes was correlated with a negative prognosis of patients. Molecular mechanism resulting in the blockade of VDR expression involved VDR promoter methylation. VDR-deficient mice showed an expansion of the hematopoietic stem cell compartment which presented an improved quiescent status and decreased ROS levels that have been shown to be involved in both AML differentiation and stem cells longevity. Moreover, malignant transformation of VDR-deficient cells resulted in limited myeloid differentiation, increased numbers of early hematopoietic progenitors and those cells presented an enhanced self-renewal potential and were resistant to DNA methyltransferase inhibitors and to chemotherapy. Finally, induction of VDR expression in AML models by combined treatment of demethylating agents and VDR agonists decreased stemness, promoted cell differentiation, blocked tumor propagation and restored sensitivity to chemotherapy. Therefore, we propose that VDR is a master gene controlling stemness and proliferation/cell differentiation of normal hematopoietic stem cells and leukemic cells. Thus, combination of demethylation agents and VDR agonists may be used therapeutically to treat AML.