Estudos relacionados à malária autóctone em regiões de baixa transmissão no Brasil ganham cada vez mais relevância científica e epidemiológica, pois revelam a manutenção desse cenário em regiões de Mata Atlântica remanescente. No sudeste do Estado de São Paulo, a ocorrência de surtos no município de Juquitiba tem sido foco de pesquisas sobre a prevalência de Plasmodium na população, com registros de casos assintomáticos. Relatos de ocorrência da doença ou da presença de anticorpos antiplasmodiais em gestantes nessa região não haviam sido descritos anteriormente. Embora infecções por P. falciparum em gestantes tenham sido amplamente abordadas na literatura, a interação entre P. vivax e P. malariae com esta coorte imunodeprimida foi pouco explorada até o momento. Nesse estudo nós monitoramos trimestralmente a circulação de Plasmodium em gestantes atendidas em cinco Unidades de Saúde de Juquitiba. Para isso foi empregado o diagnóstico por gota espessa e metodologias moleculares sensíveis para detecção do parasito, além de ensaios imunológicos para avaliação de parâmetros imunes humorais. Desse modo, foram detectadas infecções por P. vivax e P. malariae em gestantes, incluindo casos assintomáticos. A alta prevalência de anticorpos IgG nesta população mostrou importante exposição das gestantes ao Plasmodium. Em regiões com perfil semelhante ao apresentado neste estudo, o diagnóstico de malária poderia ser indicado no seguimento pré-natal / Studies related to autochthonous malaria in low transmission areas in Brazil have acquired scientific and epidemiological relevance, since they suggest continued transmission in remaining Atlantic Forest regions. In the Southeast of São Paulo State, outbreaks in the municipality of Juquitiba has been focus of studies on the prevalence of Plasmodium in the population, with reports of asymptomatic cases. Data on the occurrence of the disease or presence of antiplasmodial antibodies in pregnant women in this region were not described previously. Although P. falciparum infections in pregnant women have been widely addressed in the literature, the interaction of P. vivax and P. malariae with this immunocompromised cohort were poorly explored to date. In this study, we monitored quarterly the circulation of Plasmodium in pregnant women in five health facilities in Juquitiba. For this purpose, we performed diagnosis by thick blood film and sensitive molecular protocols for parasite DNA detection, as well immunological assays in order to evaluate humoral immune parameters. Through these tools, it was possible to detect infections due to P. vivax and P. malariae in pregnant women, including asymptomatic cases. The high prevalence of IgG antibodies showed a significant exposure of this population to Plasmodium. In regions with a similar profile presented in this study, the diagnosis of malaria might be indicated in prenatal care

Os diversos aspectos da cadeia de transmissão da malária autóctone são importantes para o estabelecimento de estratégias de intervenção. Entre abril de 2001 e março de 2004, 65 pacientes e 1.777 habitantes foram avaliados em nove municípios da região montanhosa do Espírito Santo. Foram realizados: gota espessa, esfregaço fino, PCR Multiplex, reação de imunofluorescência indireta (IFI) para detecção de anticorpos contra antígenos de estágios eritrocitários de Plasmodium e ELISA para detecção de anticorpos contra peptídeos sintetizados a partir da porção repetitiva da proteína circunsporozoíta (CSP) das variantes de P. vivax e do P. malariae. Foram capturados anofelíneos no peridomicílio, com pesquisa, por PCR Multiplex, de DNA de Plasmodium. O mesmo foi pesquisado também em alguns símios locais. Os pacientes tinham 35,11 + 16 anos, em média. A maioria era do gênero masculino (51 ou 78,5%), 42 (64,6%) residiam em área rural, 23 (35,4%) eram agricultores e oito (12,3%) estudantes. Não houve viagens relevantes. Sessenta e dois (95,4%) nunca haviam tido malária. Vinte e quatro (36,9%) declararam ter entrado na mata. Predominaram a febre, a cefaléia e os calafrios. A febre era episódica em 63 (96,9%), a cada 48 horas em 48 (73,8%) e a cada 24 horas em 15 pacientes (23,1%). O baço foi impalpável em 26 (42,6%). Foi evidenciado o P. vivax em 47 de 48 pacientes e o P. malariae naquele restante, por características morfológicas e pela PCR Multiplex. Esta foi positiva para P. vivax em 45 dos 48, para P. malariae em um e negativa em dois. A IFI foi positiva, para P. malariae, em seis de sete testados, para IgM, e em todos os sete para IgG. Para o P. vivax, entre 50, 47 (94%) foram positivos para IgM e 48 (96%) para IgG. Entre 50 pacientes, pelo ELISA, 25 (50%) tinham anticorpos contra variantes do P. vivax ou contra o P. malariae. As freqüências individuais foram: 22 (44%) para a VK 210, 11 (22%) para a VK 247, 10 (20%) para o P. vivax-like e 10 (20%) para o P. malariae. Entre 253 amostras dos habitantes testadas na IFI para o P. malariae, o resultado foi positivo em 15,8% (40/253) para IgM e em 44,6% (113/253) para IgG. Para o P. vivax , em 1.701, foram 6,2% (105/1701) para IgM e 37,7% (641/1.701) para IgG. Foram detectados anticorpos contra a CSP em 615 de 1.702 amostras (36,1%). Foram 433 (25,4%) para a VK210, 258 (15,1%) para P. malariae, 108 (6,3%) para a VK 247 e 182 (10,7%) para P. vivax -like. A PCR Multiplex, em 1.527 amostras, detectou P. vivax em 23, P. malariae em 15, P. falciparum em nove e P. falciparum e P. malariae em um. Entre 785 espécimes de anofelíneos, com 10 espécies, foi encontrado DNA de P. vivax em um conjunto de exemplares de A. evansae. O P. malariae/brasilianum foi identificado pela PCR Multiplex em dois de cinco símios da região, em um também pelo esfregaço fino. Existem dois possíveis cenários para a transmissão. No primeiro, ela seria inter-humana, com vetores Nyssorhynchus secundários. Em um segundo, viria do reservatório símio, por indivíduos adentrando o ambiente florestal. / The several aspects of the transmission cycle of the indigenous malaria are important to base on the intervention strategies. From April 2001 to March 2004, 65 patients and 1,777 inhabitants were evaluated in nine Municipalities of the highlands of Espírito Santo State. Laboratory methods included: thick and thin smears, Multiplex PCR, imunnofluorescent assay to detect antibodies against crude blood-stages antigens of the Plasmodium genus (IFA) and ELISA to detect antibodies against synthetic peptides corresponding to the repetitive region of the Circumsporozoite protein of P. vivax variants and P. malariae. Anopheline mosquitoes were captured nearby the houses, being screened by Multiplex PCR in the search for Plasmodium DNA. The same test was also applied to some local wild monkeys. Patients had 35.11 + 16 years old in average. Most of them were males (51 or 78.5%), 42 (64,6%) lived in the rural environment, 23 (35.4%) were farmers and eight (12.3%) were students. There was no relevant history of travel. Sixty-two (95.4%) of them had never experienced malaria before. Twenty- four (36.9%) of them informed excursions inside the forest. The predominant symptoms were fever, headache and chills. Fever was periodic in 63 patients (96.9%), recurring each 48 hours in 48 of them (73.8%) and each 24 hours in 15 (23.1%). Spleen was not palpable in 26 patients (42.6%). Morphologic aspects and PCR results disclosed P. vivax as the agent involved in 47 of the 48 cases so screened. Multiplex PCR was positive for P. vivax in 45 of 48 tested, for P. malariae in another one and negative for the two remaining. IFA tested positive for IgM against P. malariae in six of seven evaluated samples, and for IgG against the same parasite in all of the seven. For P. vivax , the figures were 47 of 50 (94%) for IgM antibodies and 48 of 50 (96%) for IgG antibodies. From fifty patients whose samples were screened by ELISA, 25 (50%) were positive for P. vivax variants or P. malariae. The results considering each one of the tested peptides were: 22 (44%) for VK 210, 11 (22%) for VK 247, 10 (20%) for P. vivax -like e 10 (20%) for P. malariae. Among 253 population samples screened in search for P. malariae antibodies at IFA, 40 (15.8%) were positive for IgM antibodies and 113 (44,6%) for IgG antibodies. The search for P. vivax antibodies by the same technique in1,701 samples, resulted in 105 (6.2%) positive for IgM antibodies and in 641 positive for IgG antibodies. Anti-CSP antibodies were detected in 615 of 1,702 tested samples (36.1%). Among these 615, the positive results for each one of the tested peptides were: 433 (25,4%) for VK210, 258 (15,1%) for P. malariae, 108 (6,3%) for VK 247 e 182 (10,7%) for P. vivax-like. Multiplex PCR detected P. vivax DNA in 23 out of 1,527 tested samples, as it did for P. malariae in 15 of them, for P. falciparum in nine of them and both for P. malariae and P. falciparum in one of them. Among 785 mosquito specimens, representing 10 Anopheline species, P. vivax DNA was found in a set of some A. evansae specimens. P. malariae/brasilianum was identified by Multiplex PCR in two of five wild monkeys screened, in one of them also by thin smear. There are two possible scenarios to explain this transmission cycle. The first one bears malaria as a disease transmitted exclusively among human beings by secondary Nyssorhynchus vectors present nearby the houses. In a second scenario, the malaria is acquired after the simian reservoir when the human beings make excursions inside the forest.

A MSP-1 de Plasmodium vivax (PvMSP-1), o principal alvo para o desenvolvimento de uma vacina contra a malária, é constituída por seis domínios altamente polimórficos flanqueados por seqüências conservadas. Apesar de evidências de que a divergência na seqüência da PvMSP-1 é está sendo mantida por mais de cinco milhões de anos por seleção balanceada exercida pela imunidade adquirida pelo hospedeiro, a especificidade dos anticorpos adquiridos naturalmente contra a PvMSP-1 ainda é pouco estudada. Este trabalho mostra que 15 proteínas recombinantes que correspondem às variantes da PvMSP-1 comumente encontradas em parasitos locais foram pouco reconhecidas por 376 indivíduos não-infectados com idade entre 5 e 90 anos expostos à malária na Amazônia rural; menos de 30% dos indivíduos tiveram anticorpos IgG detectáveis contra no mínimo uma variante dos blocos 2, 6 e 10 que foram expressas, embora 54,3% reconheceram o domínio conservado C-terminal PvMSP-119. Apesar da proporção de respondedores às variantes da PvMSP-1 ter aumentado substancialmente durante infecções agudas subseqüentes por P. vivax, os anticorpos não foram necessariamente específicos para as variantes da PvMSP-1 encontradas nos parasitos infectantes. São discutidos a contribuição relativa do polimorfismo antigênico, a fraca imunogenicidade e o pecado antigênico original (a tendência de a exposição a uma nova variante antigênica induzir resposta de anticorpos com especificidade pré-existente) para os padrões observados de reconhecimento por anticorpos da PvMSP-1. É sugerido que a resposta de anticorpos ao repertório de domínios variáveis da PvMSP-1 em indivíduos continuamente expostos é induzida somente após algumas infecções repetidas e requerem re-estímulo freqüente, com claras implicações para o desenvolvimento de subunidades de vacinas baseadas na PvMSP-1. / The merozoite surface protein 1 of Plasmodium vivax (PvMSP-1), a major target for malaria vaccine development, contains six highly polymorphic domains interspersed with conserved sequences. Although there is evidence that the sequence divergence in PvMSP-1 has been maintained over five million years by balanced selection exerted by host?s acquired immunity, the variant-specificity of naturally acquired antibodies to PvMSP-1 remains little investigated. Here we show that 15 recombinant proteins corresponding to PvMSP-1 variants commonly found in local parasites were poorly recognized by 376 noninfected subjects aged 5-90 years exposed to malaria in rural Amazonia; less than onethird of them had detectable IgG antibodies to at least one variant of blocks 2, 6 and 10 that were expressed, although 54.3% recognized the invariant C-terminal domain PvMSP-119. Although the proportion of responders to PvMSP-1 variants increased substantially during subsequent acute P. vivax infections, the specificity of IgG antibodies did not necessarily match the PvMSP-1 variant(s) found in infecting parasites. We discuss the relative contribution of antigenic polymorphism, poor immunogenicity, and original antigenic sin (the skew in the specificity of antibodies elicited by exposure to new antigenic variants due to preexisting variant-specific responses) to the observed patterns of antibody recognition of PvMSP-1. We suggest that antibody responses to the repertoire of variable domains of PvMSP-1 to which subjects are continuously exposed are only elicited after several repeated infections and may require frequent boosting, with clear implications for the development of PvMSP-1-based subunit vaccines.

Submitted by JACIARA CRISTINA ALMEIDA DO AMARAL (jaciaramaral@ufpa.br) on 2018-09-24T14:00:19Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese - Tamirys Simão Pimenta.pdf: 2171990 bytes, checksum: 5a03ee3e20f4e48c0195145b0d6abc43 (MD5) / Approved for entry into archive by JACIARA CRISTINA ALMEIDA DO AMARAL (jaciaramaral@ufpa.br) on 2018-09-24T14:01:04Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese - Tamirys Simão Pimenta.pdf: 2171990 bytes, checksum: 5a03ee3e20f4e48c0195145b0d6abc43 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-24T14:01:04Z (GMT). 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Os polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) nos genes de citocinas têm sido explorados em estudos de variação genética humana e tentam explicar a influência dessa variação na susceptibilidade as doenças infecciosas. As variações no número de cópias (CNVs) também podem afetar potencialmente a expressão dos genes de várias maneiras, contudo pouco se sabe sobre o papel dessa variação genética na adaptação humana frente à infecção pelo P. vivax. O estudo objetivou investigar se as alterações genômicas quantitativas e os SNPs nos genes TNFA-308A>G, IFNG+874T>A, IL6-174C>G e do haplótipo -1082/-592/-819 no gene IL10, associados à produção de citocinas podem influenciar na fisiopatogenia da malária vivax. O estudo selecionou 129 pacientes, a partir de 288 atendidos na cidade de Itaituba, estado do Pará, sendo 79 pacientes sem infecção para malária e 50 pacientes positivos para P. vivax e destes, 15 tinham infecção primária a malária e 35 pacientes relataram episódios anteriores a infecção. Foi determinada a carga parasitária pela gota espessa; os parâmetros hematológicos; as citocinas foram dosas por citometria de fluxo; a genotipagem dos SNPs foi feita por PCR-SSP e a variação no número de cópias foi determinada pela técnica do aCGH. A análise estatística foi realizada utilizando o programa Bioestat e Graph-pad prim. Observados que ambos os grupos maláricos (primário e recorrente) apresentaram redução significativa no número de plaquetas; no grupo recorrente observamos aumento significativo na porcentagem de monócitos; não observamos diferenças significativas na frequência dos SNPs; não observamos associações dos SNPs com a infecção pelo P. vivax; observamos diferenças significativas nos níveis plasmáticas das citocinas entre os grupos; observamos níveis significativamente maiores nos indivíduos com o haplótipo IL10GCC/GCC e correlação entre os níveis das citocinas IL-10, TNF-α e IL-6 e a carga parasitária; observamos um aumento significativo no nível das citocinas IFN-γ, IL-6 e IL-10 no grupo com malária primária em comparação ao controle endêmico, bem como um aumento significativo na expressão das citocinas TNF-α, IL-6 e IL-10 no grupo recorrente em comparação ao grupo controle, enquanto que a expressão da citocina IFN-γ foi significativamente maior no grupo primário em comparação com o grupo recorrente. Descrevemos pela primeira as alterações quantitativas no genoma dos pacientes infectados com P. vivax e identificamos 112 genes amplificados e 12 genes deletados na população em estudo, e, apesar das CNVs encontradas não incluírem nenhum gene relacionado com receptores ou fatores de resistência a malária vivax e nem estarem correlacionados com os dados clinico-patológicos da doença, observamos vários genes com alterações no número de cópias relacionados a outras doenças. Este estudo fornece dados adicionais sobre a resposta imune entre P. vivax e o hospedeiro e as alterações genômicas quantitativas no hospedeiro de uma área endêmica de garimpo. / In endemic areas of Asia, Oceania, Central and South America and in the horn of Africa P. vivax malaria is a major cause of morbidity with 35 million cases annually. In Brazil, the Amazon region concentrates almost all cases and infections registered countrywide, with more than three hundred thousand cases per year. Several evidences suggest that an exacerbated inflammatory response associated to density parasite is likely to aggravate the malaria symptoms. We assessed the haematological and immunological aspects, genetic alterations related to CNVs that could lead to phenotypic alterations, conferring resistance or susceptibility to malaria, as well the presence of polymorphisms in cytokine genes and their association with the infection in patients living in a gold-mining area in a gold-mining in the Brazilian Amazon Region, establishing patterns of immune response characteristic of primary malaria, recurrent malaria and endemic control. Six SNPs (TNFA-308G/A, IFNG+874T/A, IL6-174G/C, IL10-1082G/A, -819C/T, -592C/A) in four genes were determined; blood cell count was conducted on automatic analyzer; plasmatic cytokines IL-6, IL-10, TNF-α and IFN-γ were quantified by flow cytometry and density parasite was estimated by thick blood films with confirmation by nested-PCR; the CNV was estimated by aCGH and association between copy number and phenotypes (parasite load, mean number of clinical infections of malaria and gender) was assessed. The statistical analyzes were performed by Graph-pad prism 6.0 and Bioestat 5.0. No significant association was found between SNPs and malaria infection; cytokine levels were higher in malaria group when compared to endemic control; production of IL-10 was higher in the presence of GCC/GCC haplotype; IFN-γ levels were correlated with previous malaria episodes; malaria patients showed lower platelet numbers, reduction on white blood cells count and an increased monocyte percentage; significant increase in the IL-6 and IL-10 plasmatic levels in both malaria groups; the primary malaria patients displayed the highest significant plasmatic IFN-γ levels; recurrent malaria patients displayed the highest significant plasmatic TNF-α; malaria infection demonstrated correlation between parasite density and TNF-α, IL-6 and IL-10 levels; a total of 112 amplified genes and 12 deleted genes were observed and the CNVs found did not include any gene related to receptors or vivax malaria resistance factors. There were no statistically significant correlations between the clinical and pathological data (parasite load, mean number of clinical infections of malaria and gender) and the presence of CNVs in the patients studied. This study provides additional data on Plasmodium-host immune response and describes the quantitative changes in the human genome in P. vivax infection in an endemic area of garimpo. / INSTITUTO EVANDRO CHAGAS

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-03-15T19:29:43Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_MalariaPlasmodiumVivax.pdf: 67160149 bytes, checksum: 4757e0cdce19679066b8d4dff44f5424 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-03-18T14:17:26Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_MalariaPlasmodiumVivax.pdf: 67160149 bytes, checksum: 4757e0cdce19679066b8d4dff44f5424 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-03-18T14:17:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_MalariaPlasmodiumVivax.pdf: 67160149 bytes, checksum: 4757e0cdce19679066b8d4dff44f5424 (MD5) Previous issue date: 1997 / UEPA - Universidade do Estado do Pará / Worldwide malaria affects both children and adults, and it is known that clinical picture varies considerably in severity depending upon the immune status (particularly among children) and the infecting Plasmodium species. In the present investigation it was attempted to assess epidemiological, clinical, and laboratorial parameters of Plamodium vivax malaria during childhood and adolescence. In this study, between January, 1995 and November, 1996, it was enrolled 100 patients (both sexes), aged 0 to 14 years, who sought for medical treatment in the attendance outpacient unit of the Malaria Program of Evandro Chagas Institute, in Belem, Para State. All patients had a P. vivax-positive thick blood film. Regarding age, malaria were more frequently seen in adolescents, accounting for 37.0% of them. The fact that 34.0% of patients were identified as autochthonous cases of malaria indicates that disease is progressing in urban settings of the Amazon Region. Fever was found to be the earliest more frequent symptom in the course of illness, being recorded in 88.0% of children. At the first patients's attendance (Day 0, DO), fever, chill and headache (malarial triad) were noted in 97.0%, 91.0% and 85.0% of cases, respectively; while, hepatomegaly and splenomegaly were recorded in 29.0% and 46.0% of them, respectively. Pallor was found to be significantly associated with anaemia (p< 0.05), in that 89.2% of pale children had low haemoglobin values. It is likely that anaemia has developed mainly as a result of haemolysis; although the delay in making the malaria diagnosis (an average of 12.5 days after onset of clinical symptoms) and concurrent hookworm intestinal parasitism may also have played a role in its pathogenesis. An additional finding from this study was that malnutrition seemed not to be associated with anaemia. Once treatment had iniciated, the malarial triad began to subside and asexual parasitaemia levels tended to decrease. The former parameter, however, was shown to be more evident than the latter one. Other clinical symptoms such as pallor, weakness, arthralgia, headache and dark urine lasted longer than did malarial triad, usually persisting for up to 14 days. During or soon after finishing treatment, complications were noted in 5.0% of children including: pneumonia, bronchopneumonia, impetigo, gastroenteritis and a rash of unknown etiology. A finding of practical interest is that ultrasonography was shown to be more sensitive than abdominal palpation in the detection of hepatoesplenomegaly. The start of drug therapy was followed by a progressive increase in haemoglobin levels, reticulocyte count and mean corpuscular haemoglobin concentration (MCHC) from DO (first day of treatment) to 07 (eighth day of treatment). Conversely, the mean corpuscular haemoglobin concentration values decreased significantly from D0 to 07, probably because iron was present in bone marrow in decreased amounts. / As crianças, assim como os adultos, são susceptíveis em adquirir malária, apresentando manifestações clínicas de intensidade variável na dependência do seu grau de imunidade e da espécie de plasmódio causadora da infecção. Com o objetivo de traçar o perfil epidemiológico, clínico e laboratorial da malária por P. vivax foram avaliadas 100 crianças entre 0 - 14 anos de idade, de ambos os sexos, com diagnóstico positivo para P. vivax (gota espessa), no Ambulatório do Programa de Malária do Instituto Evandro Chagas, Belém - Pará, no período de janeiro de 1995 a novembro de 1996. Em relação à faixa etária, os adolescentes foram os mais acometidos pela doença (37,0%). Os casos autóctones representaram 34,0% da casuística, evidenciando a presença do paludismo nos núcleos urbanos da Região Amazônica. A febre, em 88,0% das crianças se constituiu na principal manifestação clínica inicial da doença. No 1º dia de atendimento (D0), a febre, o calafrio e a cefaléia (tríade malárica) ocorreram respectivamente em 97,0%, 91,0% e 85,0%, enquanto que a hepatomegalia em 29,0% e a esplenomegalia em 46,0% das crianças. Entre palidez e anemia, avaliada pela taxa de hemoglobina, houve uma correlação significativa (p < 0,05), verificando-se que entre as crianças pálidas, 89,2% eram anêmicas. A hemólise parece ter sido a causa básica da anemia, tendo também contribuído para sua instalação o retardo no diagnóstico (média de 12,5 dias) e o parasitismo intestinal por ancilostomídeos. Neste estudo, a desnutrição parece não ter exercido qualquer influencia sobre a anemia. Com a terapêutica, observou-se um declínio tanto no percentual de crianças com tríade malárica como no percentual de crianças com parasitemia assexuada, sendo este declínio de maior intensidade na tríade malárica. Outros sinais e sintomas (palidez, astenia, artralgia, cefaléia, colúria) ocorreram por um período de tempo maior do que o da tríade malárica, em geral, persistindo até 14 dias. As complicações presentes durante ou imediatamente após o tratamento, em 5,0% das crianças, foram pneumonia, broncopneumonia, impetigo generalizado, gastroenterite e exantema de etiologia não definida. Em relação à metodologia empregada para avaliação da hepatoesplenomegalia, a ultrassonografia abdominal mostrou-se mais sensível do que a palpação abdominal. Com o tratamento instituído, as taxas de : hemoglobina, os reticulócitos e o volume corpuscular médio (VCM) tiveram um aumento significativo de D0 (primeiro dia de terapêutica) para D7 (oitavo dia de terapêutica). Entretanto, em relação à concentração da hemoglobina corpuscular média (CHCM) houve uma diminuição significativa nos valores encontrados em D7 quando comparados aos valores de D0, possilvemente às custas de uma menor oferta de ferro para a medula óssea.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-03-15T21:31:14Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_NovaPropostaTratamento.pdf: 46201899 bytes, checksum: 86c2910a6e10caae3f84c02f62a1a109 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-03-18T14:30:44Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_NovaPropostaTratamento.pdf: 46201899 bytes, checksum: 86c2910a6e10caae3f84c02f62a1a109 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-03-18T14:30:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_NovaPropostaTratamento.pdf: 46201899 bytes, checksum: 86c2910a6e10caae3f84c02f62a1a109 (MD5) Previous issue date: 1997 / Recaídas que podem ocorrer com o tratamento convencional de longa duração para malária por P. vivax e são em parte devido a parcial adesão do paciente. Portanto a utilização de esquemas terapêuticos de curta duração é capaz de proporcionar melhor acompanhamento do caso e ao mesmo tempo manter a eficácia, ser de boa tolerância e praticamente isento de efeitos adversos. O presente trabalho foi desenvolvido no Programa de Malária do Instituto Evandro Chagas, em Belém do Pará, no período de julho de 1994 a junho de 1995. O estudo caracterizou-se por ser aberto, comparativo, prospectivo e randomizado. Participaram aqueles com idade superior a 12 anos, de ambos os sexos e que pudessem permanecer em Belém até o final do controle. Todos procederam da Amazônia, sendo que o Pará foi o responsável pela maioria dos casos (85,8%) e a área metropolitana de Belém contribuiu com 39,2%, equivalente a autoctonia. A amostra foi composta de 120 pacientes, os quais foram alocados em 3 diferentes esquemas, cada um com 40 participantes, conforme a seguinte distribuição: esquema I - fosfato de cloroquina, comprimidos contendo 150 mg de substância base - 25 mg / Kg como dose total, dividida em 3 dias, sendo 10 mg / Kg de peso corporal no primeiro dia; 7,5 mg / Kg no segundo e terceiro dias, associada ao fosfato de primaquina, comprimidos contendo 15 mg de substância base - 0,25 mg / Kg / dia, por 14 dias; esquema II - fosfato de cloroquina, comprimido contendo 150 mg de substância base - 10 mg / Kg, dose única, associada ao fosfato de primaquina comprimidos contendo 15 mg de substância base - 0,50 mg / KG / dia, por 7 dias; esquema III - fosfato de cloroquina, comprimidos contendo 150 mg de substância base - 10 mg / Kg, dose única, associada ao fosfato de primaquina comprimidos contendo 15 mg de substância base - 0,50 mg / Kg / dia, por 5 dias. A medicação foi administrada por via oral, sob supervisão médica, sendo todos os pacientes tratados em regime ambulatorial. O diagnóstico clínico fundamentou-se na história, epidemiologia e exame físico do paciente, enquanto o encontro do hematozoário, plasmódio, através da gota espessa, confirmou o caso de malária. As respostas terapêuticas aos 3 esquemas foram satisfatórias, com percentual de cura acima dos 80%, sendo que o esquema II, não permitiu recaídas. O desaparecimento da tríade sintomática ocorreu no máximo em até 96 horas, e a negativação da parasitemia assexuada em até 72 horas, para os três diferentes esquemas de tratamento. Os efeitos colaterais foram mínimos e efêmeros. Não se observou toxicidade, mesmo com doses duplicadas de primaquina. / Relapses that may occur with long standard treatment of vivax malaria might be in part due to an incomplete patient compliance. Therefore, the employment of short treatment schemes leading to a better patient compliance, and the same time having efficacy, tolerance and minimal or none adverse reactions is a matter of serious concern. In order to attain this objective, between july, 1994 to june, 1995, an open, comparative, prospective and randomized study was made in the attendance outpatient unit of Malaria Program of Evandro Chagas Institute, in Belem, Para State. Just patients aged up 12 years, from both sexes, which stayed in Belem during all the period control were enrolled. All patients were from Amazon Region, being the great majority of them from Para (85.8%). Autochthonous cases from the metropolitan area of Belem represented 39.2% of the sample. In this study, 120 patients were divided into 3 groups of 40 patients according to the following therapeutic schemes : Scheme I - chloroquine phosphate tablets with 150 mg of base substance in a total dose of 25 mg / kg / day for 3 days, that is, 10 mg / kg / day in the first day, 7.5 mg / kg / day in the second and third day, plus primaquine phosphate tablets with 15 mg of base substance in a dose of 0.25 mg / kg / day for 14 days. Scheme II - chloroquine phosphate tablets with 150 mg of base substance, 10 mg / kg in a single dose plus primaquine phosphate tablets with 15 mg of base substance in a dose of 0.50 mg / kg / day for 7 days. Scheme III - chloroquine phosphate tablets with 150 mg of base substance, 10 mg / kg in a single dose plus primaquine phosphate tablets with 15 mg of base substance in a dose of 0.50 mg / kg/ day for 5 days. Drugs were administered orally, under medical supervision to all outpatients.Clinical diagnosis was based upon history, epidemiology and physical examination of patients, while the laboratory finding of the hematozoa plasmodium in a thick blood film established the definitive malaria diagnosis. All 3 therapeutic schemes were effective, with a cure rate up to 80%. In the II therapeutic scheme, relapses were not observed. The disappearance of malarial symptoms occurred until 96 hours of treatment, while the assexual parasitaemie clearance occurred until 72 hours, considering all 3 therapeutic schemes. When present, adverse reactions were observed in a short period of time. Even in the cases of primaquine in double dose, there were no toxicity.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-03-27T22:33:37Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_MalariaParaEstudo.pdf: 57489161 bytes, checksum: 02ad6edd706890db11b8b40613f53119 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-04-02T14:14:27Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_MalariaParaEstudo.pdf: 57489161 bytes, checksum: 02ad6edd706890db11b8b40613f53119 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-02T14:14:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_MalariaParaEstudo.pdf: 57489161 bytes, checksum: 02ad6edd706890db11b8b40613f53119 (MD5) Previous issue date: 2002 / A malária é considerada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como o maior problema de Saúde Pública na atualidade e os estudos produzidos mais recentemente, apontam para algumas mudanças em termos clínicos e padrões laboratoriais. Com o objetivo de detectar essas mudanças, foram estudadas as manifestações clínicas e laboratoriais da infecção malárica causada pelo Plasmodium vivax. O estudo caracterizou-se por ser longitudinal e prospectivo, tendo sido realizado no Instituto Evandro Chagas (IEC), na cidade de Belém, no período de novembro de 2001 a junho de 2002. A metodologia utilizada constou de diagnóstico pelo exame da gota espessa e por acompanhamento clínico e laboratorial de pacientes portadores de malária por P. vivax, durante todo o tratamento. Foram avaliados 127 pacientes nos aspectos epidemiológico, clínico e laboratorial, incluindo sexo, cor, profissão, procedência da infecção, período de incubação e persistência de cefaléia, calafrios e febre, além de outros sintomas ao final do tratamento. A avaliação laboratorial inclui densidade parasitária e exames relacionados à coagulação sangüínea, além de hemograma completo, aminotransferases, bilirrubinas, fosfatase alcalina, uréia e creatinina séricas. Dados do presente estudo demonstram uma ocorrência maior de casos entre estudantes e donas de casa como o perfil epidemiológico relacionado ao tipo de ocupação dos doentes portadores de malária atendidos em área urbana. O presente ensaio corrobora estudos anteriores relativos à ação esquizonticida da cloroquina em um tempo médio de 48 à 72 horas e revela significativa plaquetopenia até hoje não muito estudada em malária por P. vivax, e apesar deste achado, as provas de coagulação sangüíneas não mostraram alterações significantes. A palidez cutâneo-mucosa em D7 foi observada em 124 dos 127 pacientes estudados, embora este dado não tenha obrigatoriamente correlação com o achado de anemia. / Nowadays malaria is considered one of the most iInportant problem of public health the World Health Organization. Recent studies showed changes in clinical and laboratory pattern. The aim of this work was to study the clinical manifestations and laboratory pattern of malaria infection due to Plasmodium vivax. This longitudinal and prospective study was carried out in Evandro Chagas Institute, in Belem City, from November 2001 to June 2002. The methodology was: diagnosis, treatment and follow-up of P. vivax parasites carries diagnosed by thick smear during all period of the treatment. Were evaluated the epidemiologycal, clinical and laboratory aspects including sex, skin color, profession, origin of infection, period of incubation and persistence of headache, chills and fever, and another symptoms during the treatment. Laboratory investigation included the parasite count and data related to blood exmnination (coagulation tests, hemoglobin rates, erythrocytes, leukocytes), aminotransferases, bilirrubin, alcaline phosphatase, urea and creatinine. Preliminary data of the present study showed changes in epidemiologycal aspects related to the kind of occupation of malaria-infected patients living in urban area. The incidence of malaria cases was higher aIllong students and housewives. This study corroborates the fonner studies related to chloroquine schizonticide action in an average time of 48/72 hours and also it showed significant thrombocytopenia that still now is not very well studied in malaria due to P. vivax. Plateletes fall do not change the blood coagulation tests. On day seven, 124 patients among 127, showed paleness, but as wek now, it has not a good correlation with anelnia occurrence.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-04-18T19:43:33Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_UtilizacaoDelitesteAvaliacao.pdf: 1671675 bytes, checksum: 512a4589d894802035a2d9d0f0cab323 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-04-24T13:23:56Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_UtilizacaoDelitesteAvaliacao.pdf: 1671675 bytes, checksum: 512a4589d894802035a2d9d0f0cab323 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-24T13:23:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_UtilizacaoDelitesteAvaliacao.pdf: 1671675 bytes, checksum: 512a4589d894802035a2d9d0f0cab323 (MD5) Previous issue date: 2007-03 / O Estado do Pará é um dos responsáveis pela maioria das notificações de malária na Região Amazônica. Plasmodium vivax é a espécie mais freqüente e a avaliação da sensibilidade do mesmo à cloroquina é essencial para verificar se tal droga mantém sua eficácia. Entretanto, isso não era factível em função da não disponibilidade de metodologia de cultivo de curto prazo e da dificuldade de avaliação da maturação desse parasito. Recentemente, um sistema para cultivo de curto prazo de P. vivax foi introduzido, assim como uma metodologia de mensuração (DELIteste) da maturação/crescimento do parasito baseada na detecção da enzima Lactato Desidrogenase do parasito (pLDH), permitindo estudos de sensibilidade dessa especie plasmodial aos antimaláricos. O objetivo desse trabalho foi então avaliar o desempenho dessa metodologia para avaliar a quimiossensibilidade de P. vivax a cloroquina em condições de campo no município de Tucuruí, no Estado do Para. Foram utilizados 44 pacientes positivos para malária vivax, diagnosticados pelo exame de gota espessa, dos quais, após consentimento, foram coletados 5mL de sangue. Uma suspensão de hemácias de cada paciente, preparada em meio de cultura especial (meios RPMI e Waymouth, soro AB+, hematocrito de 1,8%), foi colocada em cultivo in vitro de curto prazo (48 horas), a 37°C e microaerofilia, frente a uma gama de concentrações (2,34-600ng/mL) de cloroquina. As placas foram então congeladas e, posteriormente, os parasitos foram lisados por congelamento e descongelamento, liberando a pLDH. A mensuração da pLDH foi feita por ELISA-sanduiche (DELI-teste), utilizando como anticorpos de captura os monoclonais 6C9 (anti-pLDH de Plasmodium) e 11D (anti-LDH de P. vivax) e como anticorpo de detecção o monoclonal 19G (anti-pLDH de Plasmodium). Os valores de densidade ótica obtidos permitiram, na maioria dos casos, traçar curvas de sensibilidade a droga e o conseqüente calculo da concentração inibitória de 50% (IC50). Do total de amostras, 53,8% apresentaram melhores curvas com o monoclonal 11D e 46,1% com o monoclonal 6C9. Das 44 amostras, 26 (59,2%) permitiram traçar curvas interpretáveis de sensibilidade a cloroquina. O rendimento de 59% pode ser considerado satisfatório em função da conhecida dificuldade de se cultivar P. vivax in vitro, e das precárias condições de infra-estrutura para realização das culturas. Doze (46,2%) dessas 26 amostras apresentaram IC50 superior ao limiar de 100nM, sendo consideradas resistentes. Esse elevado percentual de amostras com perda e sensibilidade a cloroquina é preocupante e indica que esse tipo de avaliação deve ser continuada e estendida a outras localidades para se ter uma caracterização mais clara dessa situação. O DELIteste é o único capaz de avaliar a resistência in vitro do P. vivax e sua utilização em condições de campo pode contribuir para direcionar estratégias terapêuticas para malária em nosso País. / The State of Para is responsible for a large amount of malaria notifications in the Brazilian Amazon region. Plasmodium vivax is the most prevalent specie and the evaluation of its in vitro sensitivity to chloroquine is essential to verify if this drug keeps its efficacy. However, this kind of evaluation was not feasible due to unavailability of methodologies for short-term in vitro culture and for evaluation of growth/maturation of this parasite. Recently, a method for shortterm in vitro culture of P. vivax was introduced, as well as a reliable methodology (DELI-test) for measurement of this parasite’s growth/maturation, based on the detection of the parasite enzyme Lactate Dehydrogenase (pLDH), allowing studies of sensitivity of this plasmodial specie to antimalarials. The aim of this study was then to evaluate the chemosensitivity of P. vivax to chloroquine under field conditions in the municipality of Tucurui, State of Para, Brazil. A total of 45 patients with vivax malaria were enrolled in the study, after microscopic diagnosis by thick smear, and 5mL of blood were withdrawn from each patient. An erythrocyte suspension was prepared for each patient’s blood, using a special culture medium (mixing of RPMI and Waymouth media, AB+ serum, 1.8% hematocrit), and put in short-term (48 hours) culture at 37°C and low tension of oxygen, under a range of concentrations (2,34-600ng/mL) of chloroquine. Plates were then frozen and, later, parasites were lysed by freezing-thawing, releasing the pLDH, which was measured by a sandwich-ELISA (DELI-test), using for capture the monoclonal antibody (MAb) 6C9 (anti-Plasmodium pLDH) e 11D (anti-P. vivax pLDH) and for detection the MAb19G (anti-Plasmodium pLDH). The optical density values allowed in most cases the drawing of curves of sensitivity to the drug and calculation of the 50% inhibitory concentration (IC50). Nearly half (53.8%) of the samples showed better curves with the MAb 11D. Out of the 44 samples, 26 (59.2%) allowed the drawing of interpretable curves of sensitivity for chloroquine. The parasite growth performance of 59% of the samples can be considered satisfactory, taking into account the known difficulty in culturing P. vivax in vitro, and the poor laboratory conditions for carrying out the cultures. Thirteen (46.2%) of the 26 interpretable samples showed an IC50 above the threshold of 100nM of chloroquine, being considered resistants. This high frequency of samples with low sensitivity to chloroquine is of concern and indicates that this kind of evaluation should be continued and extended to other localities in order to have a more clear picture of the situation. The DELI-test is currently the only able to evaluate in vitro resistance of P. vivax and its use in fild conditions can contribute for helping definitions in the malaria therapeutic strategies in Brazil.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-02-13T12:58:00Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao_SusceptibilidadeExperimentalAnopheles.pdf: 428229 bytes, checksum: abd7aec5037cb5ccb35ee10d8bd4e6ee (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-04-22T17:03:57Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertacao_SusceptibilidadeExperimentalAnopheles.pdf: 428229 bytes, checksum: abd7aec5037cb5ccb35ee10d8bd4e6ee (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-04-22T17:03:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertacao_SusceptibilidadeExperimentalAnopheles.pdf: 428229 bytes, checksum: abd7aec5037cb5ccb35ee10d8bd4e6ee (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2006 / A importância do An. nuneztovari como vetor primário de malária já foi comprovado em países da América do Sul como Venezuela, Colômbia e Peru. Na Amazônia brasileira, embora tenha sido encontrado naturalmente infectado com Plasmodium vivax e P. falciparum e em alta densidade, é ainda considerado vetor secundário desta doença. O objetivo deste presente trabalho foi avaliar a susceptibilidade do An. nuneztovari à infecção por plasmódios humanos. Para isso exemplares da geração F1, obtida em laboratório, de An. nuneztovari e An. darlingi (espécie controle) foram alimentados, em alimentador artificial, com sangue de pacientes com diagnóstico inicial de malária causada por P. falciparum, cuja revisão resultou no diagnóstico de infecção mista. Todas as amostras sangüíneas dos pacientes infectaram espécimes das duas espécies, não mostrando diferença significativa entre elas quanto à susceptibilidade. Para detecção de infecção malárica nos mosquitos foi usado o teste ELISA (Enzime – Linked Imunosorbent Assay) cujos resultados foram discordantes do diagnóstico laboratorial, já que o teste detectou infecções pelo P. falciparum, P. vivax VK210 ou P. vivax VK247entre os mosquitos positivos sugerindo que os pacientes apresentavam infecção mista. Também foi observado o curto período de desenvolvimento de oocistos e esporozoítos, de quatro a cinco dias, o que pode ser explicado pela alta temperatura (>30°C) que os mosquitos foram expostos. Assim nossos resultados sugerem possível envolvimento do An nuneztovari na transmissão de malária humana na área estudada e alertam para o papel deste, como possível vetor principal de malária humana na região amazônica brasileira. / The importance of the An. nuneztovari as malaria primary vector had already been confirmed in different South America countries such as Venezuela, Colombia and Peru. In the Brazilian Amazonian, although this specie had been found naturally infected by Plasmodium vivax and P. falciparum and in high densities, it is considered a secondary vector of this disease. The aim of this study was to evaluate the susceptibility of the An. nuneztovari to the infection by human Plasmodium species. For that, mosquitoes specimens of F1 progeny, obtained under laboratory conditions, of the An. nuneztovari and An. darlingi (control) were fed on an artificial feeding apparatus, using human blood that had been found carrying the malaria parasite, P. falciparum, whose revision had resulted as mixed infection. All blood samples from patients had infected specimens of both mosquitoes species tested, and no significant statistical difference was found related to the susceptibility. For the detection malaria infection in mosquitoes specimens it was conducted the ELISA (Enzime – Linked Imunosorbent Assay) test, whose results were divergent from the diagnostic one, since it has identified mosquitoes specimens infected by P. falciparum, P. vivax VK210 and/or P. vivax VK247, which suggests that the donors patients had mixed infection. It was also observed the short period of development of the oocysts and sporozoites, from four to five days, fact that can be explained by the high temperature (>300C) that the mosquitoes were exposed. Thus, our results suggest the probable enrollment of the An. nuneztovari in the human malaria transmission in the study area and point out the role of this mosquito specie as human malaria primary vector in the Brazilian Amazon region.

A MSP-1 de Plasmodium vivax (PvMSP-1), o principal alvo para o desenvolvimento de uma vacina contra a malária, é constituída por seis domínios altamente polimórficos flanqueados por seqüências conservadas. Apesar de evidências de que a divergência na seqüência da PvMSP-1 é está sendo mantida por mais de cinco milhões de anos por seleção balanceada exercida pela imunidade adquirida pelo hospedeiro, a especificidade dos anticorpos adquiridos naturalmente contra a PvMSP-1 ainda é pouco estudada. Este trabalho mostra que 15 proteínas recombinantes que correspondem às variantes da PvMSP-1 comumente encontradas em parasitos locais foram pouco reconhecidas por 376 indivíduos não-infectados com idade entre 5 e 90 anos expostos à malária na Amazônia rural; menos de 30% dos indivíduos tiveram anticorpos IgG detectáveis contra no mínimo uma variante dos blocos 2, 6 e 10 que foram expressas, embora 54,3% reconheceram o domínio conservado C-terminal PvMSP-119. Apesar da proporção de respondedores às variantes da PvMSP-1 ter aumentado substancialmente durante infecções agudas subseqüentes por P. vivax, os anticorpos não foram necessariamente específicos para as variantes da PvMSP-1 encontradas nos parasitos infectantes. São discutidos a contribuição relativa do polimorfismo antigênico, a fraca imunogenicidade e o pecado antigênico original (a tendência de a exposição a uma nova variante antigênica induzir resposta de anticorpos com especificidade pré-existente) para os padrões observados de reconhecimento por anticorpos da PvMSP-1. É sugerido que a resposta de anticorpos ao repertório de domínios variáveis da PvMSP-1 em indivíduos continuamente expostos é induzida somente após algumas infecções repetidas e requerem re-estímulo freqüente, com claras implicações para o desenvolvimento de subunidades de vacinas baseadas na PvMSP-1. / The merozoite surface protein 1 of Plasmodium vivax (PvMSP-1), a major target for malaria vaccine development, contains six highly polymorphic domains interspersed with conserved sequences. Although there is evidence that the sequence divergence in PvMSP-1 has been maintained over five million years by balanced selection exerted by host?s acquired immunity, the variant-specificity of naturally acquired antibodies to PvMSP-1 remains little investigated. Here we show that 15 recombinant proteins corresponding to PvMSP-1 variants commonly found in local parasites were poorly recognized by 376 noninfected subjects aged 5-90 years exposed to malaria in rural Amazonia; less than onethird of them had detectable IgG antibodies to at least one variant of blocks 2, 6 and 10 that were expressed, although 54.3% recognized the invariant C-terminal domain PvMSP-119. Although the proportion of responders to PvMSP-1 variants increased substantially during subsequent acute P. vivax infections, the specificity of IgG antibodies did not necessarily match the PvMSP-1 variant(s) found in infecting parasites. We discuss the relative contribution of antigenic polymorphism, poor immunogenicity, and original antigenic sin (the skew in the specificity of antibodies elicited by exposure to new antigenic variants due to preexisting variant-specific responses) to the observed patterns of antibody recognition of PvMSP-1. We suggest that antibody responses to the repertoire of variable domains of PvMSP-1 to which subjects are continuously exposed are only elicited after several repeated infections and may require frequent boosting, with clear implications for the development of PvMSP-1-based subunit vaccines.