Les antalgiques utilisés aujourd’hui sont des produits anciens et plusieurs d’entre eux datent du 19ème siècle. La morphine demeure l’antalgique de référence pour les douleurs dites par excès de nociception, mais elle est à l’origine d’effets indésirables gênants et graves. Il a été démontré que l’effet antalgique de la morphine passait par l’activation des canaux potassiques TREK-1. Les travaux de recherche ont donc comme objectif la recherche d’antalgiques originaux activateurs de TREK-1. Nous avons synthétisé des activateurs de TREK-1 décrits dans la littérature puis nous avons évalué leur activité antalgique in vivo (writhing test) ce qui nous a permis d’identifier le CDC comme molécule « lead ». Nous avons ensuite synthétisé 43 analogues du CDC que nous avons évalué pour leur effet antalgique ainsi que leur capacité à activer les canaux TREK-1 (électrophysiologie). Ces molécules ont été préparées en 3 à 12 étapes avec des rendements de 3 à 72 % en utilisant des réactions telles que : aldolisation, oléfination de Watsworth et Horner, Peterson, estérification …Des résultats très prometteurs ont émergé de cette étude de relation structure-activité avec 8 molécules qui se démarquent avec un très bon effet antalgique (>50% inhibition de la douleur) ainsi qu’une bonne activation des canaux TREK-1 (R>2). Enfin nous avons analysé les résultats de cette étude par modélisation moléculaire (QSAR) ce qui nous a permis d’identifier les caractéristiques structurales essentielles de ces molécules. / Analgesics used today are old products and several of them date from the 19th century. Morphine remains the analgesics of reference for pains called by excess of nociception, but it is at the origin of awkward and serious side effects. It was shown that the analgesic effect of morphine passed by the activation of potassium channels TREK-1. The objective of this work is thus to develop original analgesics, activators of TREK-1. We synthesized activators of TREK-1 described in the literature and we evaluated their analgesic activity in vivo (writhing test) which enabled us to identify CDC as a lead molecule. We then synthesized 43 analogues of CDC which we evaluated for their analgesic effect and their ability to activate TREK-1 channels (electrophysiology). These molecules were prepared in 3 to 12 steps with yields ranging from 3 to 72 % by using reactions such as : aldol reaction, Watsworth and Horner’s olefination, Peterson’s olefination, esterification … Very promising results emerged from this structure-activity relationship study with 8 molecules which display a very good analgesic effect (>50% inhibition of pain) as well as a good activation of TREK-1 channels (R> 2). Finally we analyzed the results of this study by molecular modeling (QSAR) which enabled us to identify the essential structural characteristics of these molecules.

This is a report on research done in the field of mathematical physics. It is an investigation of the concept of the linking number between two simple and closed spatial curves. The linking number is a topological invariant with scientific applications ranging from DNA biology to Topological Quantum Field Theory. Our aim is to study C ̆alug ̆areanu’s theorem, also called White’s formula, which relates the linking number to the concepts of twist and writhe. We are interested in the limit of the two curves as they approach each other. To regulate this, we introduce a regularization method that utilizes a point-split. Further we explore if the result is dependent on how the regularization is introduced. Therefor we inflict an asymmetry in the regularization, with a parameter a in the point-split intervals, to check whether the result becomes dependent on a or not. We find that the result is independent of the parameter a.

Många av dagens matematikläroböcker är multimodala som innebär att de innehåller fler kommunikationsformer som exempelvis skrift och bild. Denna studies bidrag var att konstruera verktyget MAV (Multimodalt Analysverktyg) som undersöker och identifierar multimodal text. Studien utgår från en sociosemiotisk teori och dess frågeställningar handlade om att undersöka hur skrift och bild förhåller sig till varandra, vad bilden har för funktion och hur den relaterar till skriften utifrån användning av MAV. Metoden som användes för att konstruera verktyget var att skapa kategorier utifrån begrepp från sociosemiotiken och applicera dem i två kodningsscheman. Kategorierna i det första kodningsschemat var: inramning, avstånd/närhet, överlappning och visuellt rim. Det andra kodningsschemat hade kategorierna: dekorativ, förankringsrelation och avbytesrelation. Resultatet visade att MAV kunde användas som verktyg i läroböckerna. Det visade också att skrift och bild ofta förhåller sig till varandra genom närhet och att de till mestadels skapar en förankringsrelation som innebär att de bidrar med ett likvärdigt matematiskt innehåll. En slutsats är att denna relation kan vara gynnsam för elevernas lärande eftersom innehållet kan vara abstrakt och att både skrift och bild behöver förmedla samma information. Det diskuterades även om vad den dekorativa bilden kan skapa för effekter i elevens lärande. / Many of today's mathematics textbooks are multimodal, which means that they contain more forms of communication such as writing and image. This study's contribution was to construct the MAV (Multimodal Analysis Tool) tool that investigates and identifies multimodal text. The study is based on a sociosemiotic theory and its issues were about investigating how the image and image relate to each other, what the image is for function and how it relates to the writing based on the use of MAV. The method used to construct the tool was to create categories based on concepts from socio-chemistry and apply them into two coding schemes. The categories in the first coding scheme were: framing, distance / proximity, overlap and visual rim. The second coding scheme had the categories: decorative, anchor relation, and interchange relation. The result showed that MAV could be used as a tool in the textbooks. It also showed that writing and image often relate to each other by close proximity and that they mostly create an anchoring relationship which means they contribute with an equivalent mathematical content. One conclusion is that this relationship can be beneficial to the students' learning because the content can be abstract and that both the writing and the image need to convey the same information. It was also discussed what the decorative image could create for effects in the student's learning.

La morphine demeure l'antalgique de référence pour le traitement de la douleur (nociception), mais elle est également responsable d‘effets secondaires importants. Des études ont montré que les animaux privés de canaux potassiques TREK-1 (TWIK-related K+channels) étaient plus sensibles à la douleur. Plus récemment, il a été démontré que le canal potassique TREK-1 joue un rôle crucial dans l'analgésie induite par la morphine chez les souris, alors qu'il n'est pas impliqué dans les effets secondaires (constipation, dépression respiratoire et dépendance). Ces résultats suggèrent que les canaux TREK-1 constituent des cibles d‘intérêt pour la conception de nouveaux antalgiques sans effets indésirables liés aux opioïdes. Des études antérieures au sein de notre laboratoire ont permis l'identification de quatre structures chefs de file, activatrices des canaux TREK-1, présentant une activité antalgique in vivo. La structure 3D du canal TREK-1 n‘étant pas élucidée au moment de nos travaux, nous avons décidé d'effectuer une optimisation basée sur une étude de relation structure-activité (RSA). Trente-six analogues ont été synthétisés par condensation de Knoevenagel et évalués pour leur effet antalgique (test de l‘acide acétique, test de la plaque chaude) et leur capacité à activer le canal TREK-1 (électrophysiologie). La capacité des substituants du noyau aromatique à établir des interactions de type liaison hydrogène ainsi que le volume de ces substituants ont une influence déterminante sur l'activité. Des résultats prometteurs ont émergé de cette étude RSA: 5 molécules présentent une très bonne activité antalgique (> 50% d'inhibition de la douleur, test de la plaque chaude) ainsi que d'une bonne activation de TREK-1 canaux (R ≥ 2 à 10 μM ou R ≥ 4 au-dessus de 20 μM). / Morphine remains the analgesic of reference for the treatment of pain (nociception), but it is also responsible for serious adverse effects. Research studies have shown that animals deprived of potassium channels TREK-1 (TWIK-related K+ channels) were over-sensitive to pain. More recently, it has been demonstrated that the TREK-1 potassium channel is a crucial contributor of morphine-induced analgesia in mice, while it is not involved in morphine-induced constipation, respiratory depression and dependence. These results suggest that the TREK-1 channels constitute targets of interest for the design of novel analgesics without opioid-like adverse effects. Previous studies within our consortium led to the identification of four lead structures as TREK-1 activators exhibiting analgesic activity in vivo.Since the 3D structure of TREK-1 was not available at the time, we decided to perform hit optimization by conventional structure-activity relationship (SAR) studies. Thirty six analogs were synthesized via Knoevenagel condensation and evaluated for their analgesic effect (writhing test, hot plate assay) and their ability to activate TREK-1 channel (electrophysiology). It turned out that the possibility to form hydrogen bonding interaction (aryl moiety) and the volume of substituents of the amide or ester has a crucial influence on activity. Promising results emerged from this SAR study: 5 molecules display a very good analgesic activity (> 50% inhibition of pain, hot plate assay) as well as a good activation of TREK-1 channels (R ≥ 2 at 10μM or R ≥ 4 above 20μM).