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Previous issue date: 2017-03-11 / A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa, sendo considerada a principal causa de demência. O envelhecimento é o principal fator de risco para a DA, cuja estimativa anual de incidência e prevalência aumenta dramaticamente com a idade. A principal manifestação clínica da DA é o progressivo declínio das funções cognitivas, com a perda da memória sendo um dos sintomas iniciais da doença. No entanto, os pacientes de DA frequentemente apresentam sintomas comportamentais e psicológicos da demência (BPSD), também conhecidos como sintomas neuropsiquiátricos da demência, e.g. depressão, ansiedade e psicose, piorando a inabilidade e o fardo da doença. Apesar de os exatos mecanismos não estarem totalmente entendidos, evidências emergentes indicam que a ativação da indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO), a enzima limitante da via da quinurenina (KP), está envolvida na neurotoxicidade do peptídeo beta-amilóide (A?)1-42 e na patogenia da DA. O exercício físico tem sido considerado uma intervenção efetiva na DA, atenuando ou limitando sua progressão. Não obstante, os mecanismos neurobiológicos subjacentes ao efeito neuroprotetor do exercício ainda não estão totalmente elucidados. Em vista disso, no presente estudo nós buscamos investigar três questões principais. Primeiro, os efeitos de uma infusão intracerebroventricular (i.c.v.) do peptídeo A?1-42 (400 pmol/animal; 3 ?l/sítio) sobre a regulação de biomarcadores da KP (atividade da IDO e níveis de triptofano (TRP) e quinurenina (KYN)) e o impacto deste peptídeo sobre os níveis de fatores neurotróficos foram investigados como potenciais mecanismos de ligação entre a neuroinflamação e os distúrbios cognitivos e emocionais em camundongos. Segundo, nós examinamos se o envelhecimento está associado a uma maior sensibilidade às alterações comportamentais e neuroquímicas provocadas pela infusão de A?1-42, e se a KP está envolvida nesses efeitos. Por fim, nós investigamos o efeito protetor de um treinamento de natação (ST) de 8 semanas sobre as funções cognitivas e não-cognitivas e seu papel em modular os biomarcadores da KP após a administração do peptídeo A?1-42 dentro do cérebro dos camundongos. Os nossos resultados mostraram níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias nos camundongos tratados com A?1-42, os quais levaram a um 2 aumento da atividade da IDO no córtex pré-frontal (PFC) e hipocampo (HC). A ativação da IDO subsequentemente aumentou a produção de KYN e a razão KYN:TRP, assim como diminuiu os níveis de fatores neurotróficos no PFC e HC, contribuindo para os seguintes distúrbios comportamentais A?-associados: prejuízos na memória no teste de reconhecimento de objetos (ORT), comportamento tipo-depressivo e tipo-ansiedade no teste de suspensão de cauda (TST) e no labirinto em cruz elevado (EPMT), respectivamente. Além disso, nós confirmamos que os camundongos idosos, quando comparados aos animais jovens, apresentaram maior déficit cognitivo no ORT e maiores níveis de comportamento tipo-ansiedade no EPMT, após a administração de A?1-42. Os camundongos idosos também responderam ao A?1-42 com uma maior deficiência do fator neurotrófico derivado do cérebro, menores níveis de glutationa e menor capacidade antioxidante total, assim como responderam com uma maior atividade da IDO e maiores níveis de KYN e razão KYN:TRP no PFC e HC. Estes efeitos do peptídeo A?1-42 estavam associados a um maior estado pró-inflamatório, como indicado pelos maiores níveis de interleucina-6 e menores níveis de interleucina-10 nestas estruturas cerebrais. Por outro lado, os nossos resultados demonstraram que o ST foi efetivo em prevenir a perda de memória no ORT e os comportamentos tipo-depressivo e tipo-ansiedade, no TST e EPMT, respectivamente. O ST aboliu a resposta neuroinflamatória e a deficiência neurotrófica no PFC e HC induzidos por A?1-42. Ademais, o peptídeo A?1-42 aumentou a atividade da IDO, os níveis de KYN e TRP e a razão KYN:TRP no PFC e HC – alterações que foram bloqueadas pelo ST. Portanto, o presente estudo forneceu 3 principais achados: (I) a ativação da IDO no cérebro desempenha um papel-chave na mediação dos distúrbios da memória e emocionais em um modelo experimental baseado na neuroinflamação A?-induzida; (II) o estado inflamatório associado ao envelhecimento e a infra-regulação de substâncias neuroprotetoras endógenas torna os camundongos idosos mais vulneráveis à perda de memória, aos sintomas de ansiedade e à desregulação da KP induzidos pelo peptídeo A?1-42; e (III) o ST é eficaz em prevenir os déficits comportamentais e neurobiológicos induzidos pelo peptídeo A?1-42 e estes efeitos neuroprotetores estão provavelmente envolvidos com a inibição da ativação da inflamação/IDO e com a supra-regulação de fatores neurotróficos no cérebro de camundongos. Em conclusão, nós sugerimos que o exercício físico pode ser usado como uma intervenção não-farmacológica para aliviar tanto os sintomas cognitivos quanto não-cognitivos associados ao envelhecimento e à DA. / Alzheimer´s disease (AD) is the most common neurodegenerative form of dementia. Aging is the most important risk factor for AD with the estimated annual incidence and prevalence rising dramatically with age. The primary presentation of AD is progressive cognitive decline, with memory loss being a relatively early sign of the disease. Nevertheless, AD patients also frequently exhibit behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD), also known as neuropsychiatric symptoms of dementia, including depression, anxiety and psychosis, worsening the disability and caregiver burden. Despite de exact mechanisms are not completely understood, emerging evidence indicates that the activation of indoleamine-2,3-dyoxigenase (IDO), a first and rate-limiting enzyme in the kynurenine (KYN) pathway, is involved in amyloid-beta (A?1-42)-neurotoxicity and AD pathogenesis. Physical exercise has been considered an effective intervention in AD, attenuating or limiting their progression. Nevertheless, the neurobiological mechanisms underlying the neuroprotective effects of exercise have not yet been fully elucidated. In view of this, in the current study we sought to investigate three main issues. First, the effects of an intracerebroventricular (i.c.v.) injection of A?1-42 peptide (400 pmol/mice; 3 ?l/site) on the regulation of KP biomarkers (IDO activity, tryptophan (TRP) and kynurenine (KYN) levels) and the impact of A?1-42 on neurotrophic factors levels were investigated as potential mechanisms linking neuroinflammation to cognitive/emotional disturbances in mice. Second, we examined whether aging is associated with a higher sensitivity to behavioural and neurochemical alterations elicited by A?1-42 injection, and whether KYN pathway is involved in these effects. Ultimately, we investigated the protective effect of an 8-week swimming training (ST) exercise on cognitive and non-cognitive functions and its role in modulating biomarkers of KYN pathway post A?1-42 administration into the mouse brain. Our results showed increased levels of proinflammatory cytokines in the A?1-42-treated mice, which led to an increase in IDO activity in the prefrontal cortex (PFC) and the hippocampus (HC). The IDO activation subsequently increased KYN production and the KYN/TRP ratio and decreased the levels of neurotrophic factors in the PFC and HC, contributing for the following A?-associated behavioral disturbances: memory impairment in the object recognition test (ORT), depressive-like and anxiety-like behaviour in the tail suspension test (TST) and elevated plus-maze test (EPMT), respectively. In addition, we confirmed that aged mice, when compared to young mice, displayed higher cognitive deficit in the ORT and higher anxiety-like behaviour in 4 the EPMT after the A?1-42 administration. Aged mice also responded to A?1-42 with a higher deficiency of brain-derived neurotrophic factor, glutathione levels and total radical-trapping antioxidant capacity, a higher IDO activity and a higher KYN and KYN/tryptophan ratio in the PFC and HC. These effects of A?1-42 were associated with a higher proinflammatory status, as reflected by elevated interleukin-6 levels and reduced interleukin-10 levels in these brain structures. On the other hand, our results demonstrated that ST was effective in preventing the memory impairment in the ORT and depressive/anxiety-like behaviour in the TST and EPMT, respectively. ST abrogated the neuroinflammatory response and neurotrophic deficiency in the PFC and HC induced by A?1-42. Also, A?1-42 increased IDO activity, KYN and TRP levels and KYN:TRP ratio in the PFC and HC – alterations that were blocked by ST. Therefore, the present study provides three main findings: (I) brain IDO activation plays a key role in mediating the memory and emotional disturbances in an experimental model based on A?-induced neuroinflammation; (II) the age-associated inflammatory signature and down-regulation of endogenous neuroprotectants in the brain render aged mice more vulnerable to A?1-42-induced memory loss, anxiety symptoms and KYN pathway dysregulation; and (III) ST is effective in preventing behavioural and neurobiological deficits induced by A?1-42, and these neuroprotective effects are likely to involve the inhibition of inflammation/IDO activation and up-regulation of neurotrophic factors in brain of mice. In conclusion, we suggest that physical exercise can be used as a non-pharmacological approach to alleviates both cognitive and non-cognitive symptoms associated with aging and AD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.1.0.46:riu/1682 |
| Date | 11 March 2017 |
| Creators | Souza, Leandro Cattelan |
| Contributors | Jesse, Cristiano Ricardo |
| Publisher | Universidade Federal do Pampa |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UNIPAMPA, instname:Universidade Federal do Pampa, instacron:UNIPAMPA |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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