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Previous issue date: 2014-02-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Despite the investments in the search for more effective cancer therapies, the high
incidence and mortality produced by this disease continue to increase, which has
provoked public health problems to the population. In parallel to the progress of this
situation, it has been found a breakthrough in the medicinal chemistry allowing
synthesis of a variety of compounds, encouraging researchers into new structures with
rich therapeutic potential. The synthesis of compounds derived from tetrahydropyran
nucleus (DNT) has been receiving attention, considering the broad of biological activity
from these structures. Therefore, the aim of this study was to analyze the cytotoxic
activity of 31 DNT compounds. Cell viability was determined by MTT reduction and
neutral red stain (CVN) assays. From such 31 compounds studied, only 42a-c and 43a -
c showed potent cytotoxic effect on human cancer lines (K562, HL-60, HT-29 and
MCF- 7) and a less significant cytotoxic effect on non-cancerous cells (L929 and
PBMC cells) were shown. The leukemic cell lines K562 and HL-60 were the most
sensitive ones. Compounds 42b and 43c, with IC50 values which range from 8.97 ± 4.1
to 35.35 ± 5.2 for the lines HL-60 and K562, were considered the most promising
molecules in terms of their cytotoxic effect and they also demonstrated in primary
cultures of peripheral blood and bone marrow from patients with chronic myeloid
leukemia. The ability of 42b and 43c compounds to induce molecular changes related to
the type of cell death was assessed by flow cytometry. In K562 cells, the compounds
42b and 43c showed similar effect causing an increase in the concentration of
hipodiploide DNA and they arrested in the G1 phase of the cell cycle. From double
labeling annexin/IP assay, the compound 43c increased about 20% of PI fluorescence.
For HL-60 cell line, the compounds 42b and 43c augmented the concentration of
hipodiploide DNA and and depolarization of mitochondrial membrane. The compound
43c stimulated ROS production and double staining to annexina/IP. Compounds 42b
and 43c showed a potent cytotoxic effect and antileukemic activity, inducing apoptosis
and cell cycle. However, there is a need for structural modifications that increase the
selectivity of these compounds for cancer cells. / Apesar dos investimentos na busca de terapias mais eficazes contra o câncer, as
elevadas taxas de incidência e mortalidade provocadas por esta doença, continuam a
crescer, consistindo assim, um dos principais problemas de saúde pública. Em paralelo
ao avanço dessa patologia, houve um avanço na química medicinal que permite a
síntese de uma variedade de compostos, favorecendo a investigação de novas estruturas
com excelentes perspectivas terapêuticas. A síntese de compostos derivados do núcleo
tetraidropiranos (DNT) vem recebendo atenção, considerando a ampla atividade
biológica dessas estruturas. Sendo assim, o objetivo desse estudo foi analisar a atividade
citotóxica de compostos DNT. A viabilidade celular foi determinada pelos ensaios de
redução do sal de MTT e CVN. Dos 31 compostos DNT estudados, 42a-c e 43a-c
demonstraram potente efeito citotóxico em linhagens cancerígenas (K562, HL-60, HT-
29, MCF-7), e um efeito citotóxico menos expressivo em células não cancerígenas
(L929, PBMC), as linhagens leucêmicas humanas K562 e HL-60 foram as mais
sensíveis. Os compostos 42b e 43c, com valores de CI50 que variam de 8,97 ± 4,1 a 35,35
± 5,2 para as linhagens HL-60 e K562, foram considerados os mais promissores,
demonstrando também um efeito citotóxico similar em cultura primária de sangue
periférico e de medula óssea de pacientes com leucemia mieloide crônica. A capacidade
destes compostos provocarem alterações moleculares associadas ao tipo de morte
celular foi avaliada por citometria de fluxo. Na linhagem K562, os compostos 42b e 43c
tiveram efeito semelhante, provocando um aumento na concentração do DNA
hipodiploide e parada na fase G1 do ciclo celular. No ensaio com dupla marcação
anexina/iodeto de propídeo (IP) o composto 43c aumentou 20% de fluorescência para o
IP. Para a linhagem HL-60, os compostos 42b e 43c induziram aumento da
concentração de DNA hipodiploide, nas maiores concentrações, além de induzir
despolarização na membrana mitocondrial. Apenas o composto 43c estimulou produção
de EROs, e 42b e 43c aumentaram a dupla marcação para anexina/IP. Desta forma,
observa-se que os compostos 42b e 43c apresentaram um potente efeito citotóxico e
atividade antileucêmica, sendo capazes de induz apoptose e parada no ciclo celular,
porém há ainda necessidade de modificações estruturais que aumentem a seletividade
destes compostos para células cancerígenas.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.biblioteca.ufpb.br:tede/6835 |
| Date | 24 February 2014 |
| Creators | Dantas, Bruna Braga |
| Contributors | Araújo, Demétrius Antonio Machado de |
| Publisher | Universidade Federal da Paraíba, Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, UFPB, BR, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB, instname:Universidade Federal da Paraíba, instacron:UFPB |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | -3526991091727869, 600, 600, 600, 600, 1949513326075358303, 700814650651154363, 2075167498588264571 |
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