La formation de cancers est liée à des dérèglements de la progression du cycle cellulaire ou de l’apoptose. L’identification des acteurs cellulaires mis en jeu dans la maladie et l’élucidation des mécanismes responsables de ces dysfonctionnements sont à la base de nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, en vue du développement de thérapies ciblées, les kinases Pim et les protéines anti-apoptotiques de la famille des Bcl-2, surexprimées dans de nombreux types de cancers et associées à des phénomènes de chimiorésistance, constituent des cibles pertinentes. Les kinases Pim (Pim-1,-2 et -3) sont une famille de sérine / thréonine kinases qui jouent un rôle fondamental dans les processus de survie, de prolifération ou de différenciation cellulaire. Bien qu’elles possèdent un substrat commun avec les autres protéines kinases, l’ATP, des différences structurales permettent de les différencier et de les inhiber sélectivement. En tenant compte de ces spécificités, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux inhibiteurs sélectifs des kinases Pim, compétitifs de l’ATP. Parmi les autres agents impliqués dans la formation de tumeurs, les protéines de la famille des Bcl-2, responsables du phénomène d’apoptose ou mort cellulaire programmée, font l’objet d’un domaine d’étude récent. Elles se classent en deux familles selon leur fonction : les protéines pro-apoptotiques et les protéines anti-apoptotiques dont la surexpression est observée dans de nombreux cancers. Nous avons poursuivi l’étude de relations structure-activité initiée au laboratoire à partir de trimères d’alkoxyquinoléines, inhibiteurs micromolaires des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xL, en préparant de nouveaux analogues. / Cancer development is associated with dysfunctions in cell cycle progression or apoptosis. The identification of cellular agents involved in this disease, and the elucidation of mechanisms responsible for these dysfunctions provide the basis for the development of novel anti-cancer drugs.Thus, Pim kinases and Bcl-2 anti-apoptotic proteins which are overexpressed in many malignancies and contribute significantly to chemoresistance are of great interest for the development of targeted cancer therapy. Pim kinases (Pim-1,-2 and -3) belong to a family of serine / threonine kinases which play a key role in cell survival, proliferation and differenciation. Although all protein kinases share ATP as a common substrate, the structure of the ATP-binding pocket of Pim kinases is unique and offers an opportunity for a selective inhibition. Taking account of these specificities, we were interested in the synthesis of novel selective ATP competitive Pim kinase inhibitors. Among the other agents involved in tumorigenesis, Bcl-2 family proteins, which govern apoptosis (or programmed cell death), are subject of a recent interest. These proteins are divided in two classes depending on their function : pro-apoptotic and anti-apoptotic members that are overexpressed in a variety of cancers. In a preliminary work in the laboratory, alkoxyquinoline trimers have demonstrated micromolar inhibition against antiapoptotic proteins Bcl-2 and Bcl-xL. Therefore, we carried on this structure-activity relationship study with the synthesis of novel analogues.

La multiplication des résistances aux antibiothérapies actuelles et l’utilisation potentielle de bactéries pathogènes dans le cadre d’attentats bioterroristes rendent nécessaire la recherche de nouvelles cibles biologiques et la découverte de nouvelles stratégies antibiotiques. Dans ce contexte, les mécanismes d’assimilation du fer chez les bactéries à Gram négatif sont des cibles particulièrement prometteuses. Le fer est en effet un élément essentiel à la vie, mais peu biodisponible. Les bactéries ont donc développé des mécanismes efficaces pour subvenir à leurs besoins en fer. Ces mécanismes de transport nécessitent un apport d’énergie fourni par une machinerie bactérienne complexe, la machinerie TonB. La protéine TonB, qui joue un rôle central dans le fonctionnement de cette machinerie, est la cible de notre approche. Nous souhaitons séquestrer cette protéine dans le périplasme grâce à des composés peptidiques fonctionnalisés par des hétérocycles de type isoindole ou 1,2,4-triazine. La conception et la synthèse de ces molécules sont présentées dans ce manuscrit, ainsi que leurs perspectives de vectorisation en utilisant une stratégie dite du "cheval de Troie". Notre contribution à la mise au point d’un test d’affinité in vitro est également abordée. / The increasing resistances to the current antibiotherapies, and the potential use of pathogenic bacteria as biological weapons led us to the absolute necessity of discovering new biological targets and new antibiotic strategies. In this context, iron uptake pathways of Gram negative bacteria are promising targets. Indeed, iron is an essential nutrient, but it has a low bioavailability. Bacteria have developed efficient iron uptake pathways in order to proliferate. Iron is transported in the bacterial cell by specific outer membrane transporters and thanks to the energy provided by a complex molecular machinery, called TonB. The TonB protein, which is the keystone of this machinery, is a key target for the development of new antibiotics. We would like to sequester this protein in the periplasm thanks to molecules constituted of a peptidic moiety and a heterocyclic moiety such as isoindole or 1,2,4-triazine. The conception and the synthesis of these compounds are presented in this document, as well as their possibilities to be vectorized using a “Trojan Horse” strategy. Our contribution to the development of an in vitro test of affinity is presented as well.

La formation de cancers est liée à des dérèglements de la progression du cycle cellulaire ou de l'apoptose. L'identification des acteurs cellulaires mis en jeu dans la maladie et l'élucidation des mécanismes responsables de ces dysfonctionnements sont à la base de nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, en vue du développement de thérapies ciblées, les kinases Pim et les protéines anti-apoptotiques de la famille des Bcl-2, surexprimées dans de nombreux types de cancers et associées à des phénomènes de chimiorésistance, constituent des cibles pertinentes. Les kinases Pim (Pim-1,-2 et -3) sont une famille de sérine / thréonine kinases qui jouent un rôle fondamental dans les processus de survie, de prolifération ou de différenciation cellulaire. Bien qu'elles possèdent un substrat commun avec les autres protéines kinases, l'ATP, des différences structurales permettent de les différencier et de les inhiber sélectivement. En tenant compte de ces spécificités, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux inhibiteurs sélectifs des kinases Pim, compétitifs de l'ATP. Parmi les autres agents impliqués dans la formation de tumeurs, les protéines de la famille des Bcl-2, responsables du phénomène d'apoptose ou mort cellulaire programmée, font l'objet d'un domaine d'étude récent. Elles se classent en deux familles selon leur fonction : les protéines pro-apoptotiques et les protéines anti-apoptotiques dont la surexpression est observée dans de nombreux cancers. Nous avons poursuivi l'étude de relations structure-activité initiée au laboratoire à partir de trimères d'alkoxyquinoléines, inhibiteurs micromolaires des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xL, en préparant de nouveaux analogues.