Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Eine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse ist bei affektiven Störungen vielfach beschrieben. Bei einem Teil der Patienten zeigt sich dies durch eine Überaktivität und einen Hypercortisolismus. Es ist davon auszugehen, dass erhöhte Cortisolspiegel Auswirkungen auf die Neuroplastizität haben und mit Volumenveränderungen einhergehen können. In der Literatur ist im Falle von signifikanten Assoziationen eine gesteigerte Aktivität der HPA-Achse mit reduzierten Volumina in verschiedenen Hirnregionen verbunden. Bisher wurde ein Zusammenhang zwischen dem Cortisolspiegel als ein Parameter der HPA-Achsen-Aktivität und dem Hypothalamusvolumen bei Patienten mit affektiven Störungen nicht untersucht. Von einer Beteiligung des Hypothalamus am Pathomechanismus affektiver Störungen ist als Kopf der HPA-Achse und Steuerungsorgan zahlreicher Funktionen, die bei affektiven Störungen beeinträchtigt sind, auszugehen. Bislang ist der Hypothalamus aufgrund seiner schlechten Abgrenzbarkeit wenig untersucht. Die bisher einzige in vivo Studie zeigt eine Volumenvergrößerung des linken Hypothalamus bei depressiven Patienten mit einer uni- und bipolaren Erkrankung. Zuvor durchgeführte Studien deuten auf eine Volumenabnahme hin. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung eines möglichen Zusammenhangs zwischen dem Cortisolspiegel als messbarem Parameter der HPA-Achsen-Aktivität und dem Hypothalamusvolumen bei Patienten mit affektiven Störungen. Hierbei ist eine Kontrolle für das intrakranielle Volumen notwendig. Es wurde eine Morgencortisolbestimmung im Serum und eine neu etablierte Methode der Präzisionsvolumetrie des Hypothalamus auf hochauflösenden, strukturellen 7 Tesla MRT-Aufnahmen bei unmedizierten Patienten mit einer unipolaren affektiven Störung, medizierten Patienten mit einer unipolaren affektiven Störung und Patienten mit einer bipolaren Störung verwendet. Nach Herauspartialisierung des intrakraniellen Volumens zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen dem Hypothalamusvolumen und dem Cortisolspiegel bei Patienten mit affektiven Störungen. Bei der weiteren Prüfung der explorativen Fragestellungen ergeben sich keine Unterschiede des Cortisolspiegels zwischen den einzelnen Untergruppen untereinander und bezüglich der anderen geprüften klinischen Parameter (Erkrankungsdauer, Dauer der aktuellen Krankheitsepisode, Anzahl depressiver Episoden, Erkrankungsschwere), sowie kein Einfluss von Alter, BMI und Geschlecht. Die vorliegende Arbeit ist die erstmalige Untersuchung eines möglichen Zusammenhangs zwischen dem Cortisolspiegel als messbarem Parameter der HPA-Achsen-Aktivität und dem Hypothalamusvolumen bei Patienten mit affektiven Störungen, wobei sich keine signifikante Korrelation zeigt.

Nutrient restriction is a relatively common production insult to pregnancy in cattle. Recently, melatonin supplementation has been investigated as a possible therapeutic to rescue the negative effects of nutrient restriction. Neurotransmitters have been implicated as having negative programming effects in mouse and human pregnancies, manifested as metabolic and neurologic disorders. The role of neurotransmitters in fetal development has only begun to be understood in mice and humans. Neurotransmitters have not been analyzed in cattle, much less within the context of a compromised pregnancy. Brangus heifers were allotted to one of four treatments (ADQ-CON, RES-CON, ADQ-MEL, RES-MEL) in either Fall 2019 or Summer 2020. Cesarian sections, at day 240 of gestation, allowed for fetal and placental tissues to be collected for neurotransmitter and gene expression analysis. Alterations to neurotransmitter pathways were observed in a seasonally dependent manner. Future investigation is needed into the implications of altered neurotransmitters on post-natal life.

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Eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der affektiven Störungen nimmt der Hy-pothalamus durch Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Achse ein. Struktu-relle Alterationen in Form von Volumenänderungen waren aufgrund der beschränk-ten technischen Möglichkeiten bisher jedoch nur post-mortem, mit dem Nachteil prä-parationsbedingter Artefakte, nachweisbar. Um die Aussagekraft durch in-vivo-Unter-suchungen zu erhöhen, nutzte man den direkt angrenzenden dritten Ventrikel als In-dikator für mögliche strukturelle Änderungen des Hypothalamus. Diese Studien ba-sierten jedoch auf niedrig aufgelösten CT- und MRT-Aufnahmen und wiesen metho-dische Ungenauigkeiten auf, sodass das Ziel dieses Projektes die Entwicklung eines möglichst präzisen, dreidimensionalen, computergestützten Algorithmus zur volumet-rischen Analyse des dritten Ventrikels, basierend auf hochauflösenden 7-Tesla-MRT-Aufnahmen, war. Mithilfe dieser Methode sollte überprüft werden, ob eine volumetrische Assoziation zwischen Hypothalamus und anterioren Anteil des dritten Ventrikels nachweisbar ist und ob die Diagnose einer affektiven Störung Einfluss auf das Ventrikelvolumen hat. Es gelang mit dieser Studie nachzuweisen, dass über die Vermessung des anterio-ren Anteils des dritten Ventrikels keine Aussage zu volumetrischen Veränderungen des Hypothalamus getroffen werden können. Darüber hinaus konnte eine anteriore Ventrikelerweiterung bei männlichen Probanden mit bipolar affektiver Störung im Ver-gleich zu gesunden Kontrollen und TeilnehmerInnen mit unipolar affektiver Störung festgestellt sowie der Einfluss von Alter, psychotroper Medikation und Geschlecht auf das anteriore Ventrikelvolumen nachgewiesen werden. Eine Korrelation zu Krank-heitsdauer, -beginn, -schwere oder Anzahl der Episoden war nicht objektivierbar. Mit dieser erstmals für hochauflösende 7T-MRT-Aufnahmen entwickelten, semiauto-matischen und reliablen Segmentierungsmethode konnte der bisher vermutete volu-metrische Zusammenhang zwischen dem anterioren Anteil des dritten Ventrikels und dem Hypothalamus bei affektiven Störungen entkräftet, die Bedeutung des dritten Ventrikels bei bipolar affektiven Störungen gefestigt und eine Grundlage für weiter-führende Erforschung der Pathophysiologie und Diagnostik geschaffen werden.:ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ..................................................................................V 1. EINLEITUNG ....................................................................................................... 1 1.1 Unipolar affektive Störung ............................................................................. 1 1.2 Bipolar affektive Störung ............................................................................... 3 1.2.4 Komorbiditäten ........................................................................................ 7 1.2.5 Behandlung ............................................................................................. 8 1.2.6 Prognose................................................................................................. 8 1.3 Ätiologie affektiver Störungen ...................................................................... 10 1.4 Hirnmorphologische Korrelate ..................................................................... 21 1.5 Ventriculus tertius ........................................................................................ 24 1.6 Hypothalamus .............................................................................................. 26 2. HERLEITUNG DER HYPOTHESE .................................................................... 29 2.1 Hypothalamusvolumen und affektive Störungen ......................................... 29 2.2 Volumen des dritten Ventrikels und affektive Störungen ............................. 32 2.3 Ziel und Hypothesen der vorliegenden Arbeit .............................................. 38 3 MATERIAL UND METHODEN .......................................................................... 40 3.1 Stichprobe ................................................................................................... 40 3.2 Bildererfassung und -bearbeitung................................................................ 42 3.3 Hypothalamusvolumetrie ............................................................................. 44 3.4 Volumetrie des dritten Ventrikels ................................................................. 48 3.5 Statistische Analyse .................................................................................... 55 4. ERGEBNISSE ................................................................................................... 57 4.1 Reliabilität .................................................................................................... 58 4.2 Störvariablen ............................................................................................... 58 4.3 Volumetrische Assoziation zwischen Hypothalamus und anteriorem Anteil des dritten Ventrikels............................................................................................. 60 4.4 Subgruppenvergleich ................................................................................... 61 4.5 Korrelation mit klinischen Variablen ............................................................. 65 5. DISKUSSION .................................................................................................... 66 5.1 Diskussion der Methode .............................................................................. 66 5.2 Diskussion der Ergebnisse .......................................................................... 71 5.3 Limitationen ................................................................................................. 95 5.4 Perspektiven für zukünftige Forschungen ................................................... 96 6. ZUSAMMENFASSUNG ..................................................................................... 98 LITERATURVERZEICHNIS .......................................................................................XI TABELLENVERZEICHNIS ................................................................................. XXXIV ABBILDUNGSVERZEICHNIS...........................................................................XXXVIV ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT....... XXXVII LEBENSLAUF .................................................................................................. XXXVIII PUBLIKATIONEN ...............................................................................................XXXIX DANKSAGUNG ........................................................................................................ XL

Yes / Long-term and reversible changes in body weight are typical of seasonal animals. Thyroid hormone (TH) and retinoic acid (RA) within the tanycytes and ependymal cells of the hypothalamus have been implicated in the photoperiodic response. We investigated signalling downstream of RA and how this links to the control of body weight and food intake in photoperiodic F344 rats. Chemerin, an inflammatory chemokine, with a known role in energy metabolism, was identified as a target of RA. Gene expression of chemerin (Rarres2) and its receptors were localised within the tanycytes and ependymal cells, with higher expression under long (LD) versus short (SD) photoperiod, pointing to a physiological role. The SD to LD transition (increased food intake) was mimicked by 2 weeks of ICV infusion of chemerin into rats. Chemerin also increased expression of the cytoskeletal protein vimentin, implicating hypothalamic remodelling in this response. By contrast, acute ICV bolus injection of chemerin on a 12h:12h photoperiod inhibited food intake and decreased body weight with associated changes in hypothalamic neuropeptides involved in growth and feeding after 24hr. We describe the hypothalamic ventricular zone as a key site of neuroendocrine regulation, where the inflammatory signal, chemerin, links TH and RA signaling to hypothalamic remodeling. / BBSRC (grant number BB/K001043/1) and the Scottish Government.

Yes / Seasonal animals undergo changes in physiology and behavior between summer and winter conditions. These changes are in part driven by a switch in a series of hypothalamic genes under transcriptional control by hormones and, of recent interest, inflammatory factors. Crucial to the control of transcription are histone deacetylases (HDACs), generally acting to repress transcription by local histone modification. Seasonal changes in hypothalamic HDAC transcripts were investigated in photoperiod-sensitive F344 rats by altering the day-length (photoperiod). HDAC4, 6 and 9 were found to change in expression. The potential influence of HDACs on two hypothalamic signaling pathways that regulate transcription, inflammatory and nuclear receptor signaling, was investigated. For inflammatory signaling the focus was on NF-κB because of the novel finding made that its expression is seasonally regulated in the rat hypothalamus. For nuclear receptor signaling it was discovered that expression of retinoic acid receptor beta was regulated seasonally. HDAC modulation of NF-κB-induced pathways was examined in a hypothalamic neuronal cell line and primary hypothalamic tanycytes. HDAC4/5/6 inhibition altered the control of gene expression (Fos, Prkca, Prkcd and Ptp1b) by inducers of NF-κB that activate inflammation. These inhibitors also modified the action of nuclear receptor ligands thyroid hormone and retinoic acid. Thus seasonal changes in HDAC4 and 6 have the potential to epigenetically modify multiple gene regulatory pathways in the hypothalamus that could act to limit inflammatory pathways in the hypothalamus during long-day summer-like conditions. / Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC)

Hypothalamic pro-opiomelanocortin (POMC) neurons are canonically recognized as key anorexigenic neurons in the melanocortin circuit with a role in satiety and energy homeostasis. However, optogenetic stimulation does not decrease feeding behavior during ad-lib fed animals in a physiologically relevant manner. This suggests that there are possible nuances in their activity dynamics such as timing (when a neuron is active in relation to a specific behavior), direction (inhibition or excitation), or specificity (if only certain subgroups of POMC neurons are active). POMC neurons in the hypothalamus are a molecularly diverse population, which suggests that they would display diverse neuronal activity responses during various ingestive behaviors. Currently, single-cell recordings of hypothalamic POMC neurons has never been investigated in behaving animals. Using one-photon microendoscopic calcium imaging, we characterized the neuronal activity dynamics of individual hypothalamic neurons during a broad range of feeding behaviors prior to, during, and after ingestion, during different metabolic states in mice. We show that hypothalamic POMC neurons are highly engaged during food-seeking, consumption of different nutrients, and post-ingestive responses related to circulating molecules relaying metabolic information. Individual hypothalamic POMC neurons show diverging responses in terms of valence, duration, magnitude, and timing to different feeding behaviors that are responsive to intercurrent metabolic status. Our results suggest that hypothalamic POMC neurons may integrate moment-to-moment metabolic status with feeding and food-seeking actions at short- and long-term scales to implement behaviors and autonomic responses to coordinate complex components of energy homeostasis.