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Die Regulation der Nahrungsaufnahme erfolgt zentral im Hypothalamus wo eine Vielzahl von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren exprimiert werden die an der Gewichtsregulation beteiligt sind. Periphere hormonelle Signale aktivieren ihre korrespondierenden Rezeptoren im Nucleus arcuatus (ARC) oder im Nucleus paraventricularis (PVN) und modifizieren dadurch sowohl das anorexigene System, z.B. über die Stimulation des Melanocortin-4-Rezeptors (MC4R) im PVN, als auch das orexigene System mit dem Neuropeptide Y (NPY) sowie dem Agouti-related Protein (AgRP). Im Zuge einer systematischen Interaktionsstudie wurden verschiedene GPCRs, die entweder mit dem MC3R oder dem MC4R auf dem gleichen Neuron koexprimiert werden und nachweißlich die Appetit- und Gewichtregulation beeinflussen, untersucht. Basierend auf den Ergebnissen von Sandwich-ELISA und FRET- (Fluoreszenz-Energie-Transfer)Studien konnte eine Interaktion des MC3R mit dem Growth hormone secretagogues Rezeptor (GHSR) bestimmt werden, die beide auf den NPY/AgRP-Neuronen des ARC lokalisiert sind. Der MC3R gehört zu den Gαs bindenden Rezeptoren wohingegen GHSR über den Gαq vermittelten Signaltransduktionsweg signalisiert. Es konnte eine Erhöhung der induzierten cAMP-Spiegel infolge der Stimulation des MC3R sowohl mit α-, als auch β- und γ-MSH für die Koexpression von MC3R mit GHSR im Vergleich zum MC3R Homodimer ermittelt werden. Die Charakterisierung des neuen Signalisierungsverhaltens des Heterodimers unter der Verwendung verschiedener Inhibitoren zeigte eine Aktivierung von Gαi in Gegenwart der endogenen Agonisten beider Rezeptoren. Die Beobachtung unterschiedlicher Regulationsmuster nach der Kostimulation des Heterodimers in Abhängigkeit von α- oder γ-MSH jeweils in Anwesenheit von Ghrelin verweist auf komplexe Interaktionsmechanismen zwischen dem Melanocortin- und dem Ghrelin-Rezeptor innerhalb der hypothalamischen Gewichtsregulation. / Food intake is centrally regulated in hypothalamic nuclei where many GPCRs are expressed which are known to be involved in weight regulation.Peripheral hormonal signals activate their corresponding receptors in the arcuate nucleus (ARC) or paraventricular nucleus (PVN) and modulate the orexigenic (appetite-supressing) pathway mediated by stimulation of the melanocortin-4-receptor (MC4R) as well as the anorexigenic (appetite-stimulating) pathway including neuropeptide Y (NPY) and agouti-related protein (AgRP). In a systematic approach we investigated the interaction of a selective number of GPCRs which are co-expressed on the same neurons like MC3R or MC4R and know to play an essential role in hypothalamic weight regulation. Based on the results of a sandwich ELISA and fluorescence resonance energy transfer (FRET) approach we report the interaction of the MC3R and the growth hormone secretagogue receptor (GHSR) which are co-expressed on arcuate NPY/AgRP neurons. It is known that MC3R couple to the Gαs whereas GHSR couple to the Gαq signaling pathway. However, here the co-expression of MC3R and GHSR reveal a profoundly increase cAMP-accumulation after melanocortin (α-, β- and γ-MSH) challenge, that is higher compared to MC3R activation alone. In-depth characterization of the new signaling properties of the MC3R/GHSR heterodimer by different inhibitors revealed the activation of Gαi in the presents of both endogene agonists. The observation of different regulatory pattern after co-stimulation of the heterodimer depending on the endogenouse ligands (α- or γ-MSH) of MC3R reflect complex functional interaction mechanisms between melanocortin and ghrelin receptors within the hypothalamic signaling pathways of weight regulation.

L’insuline et la sérotonine (5-HT) sont deux acteurs majeurs du maintien de l’homéostasie énergétique, fonction placée sous le contrôle de l’hypothalamus. En ciblant cette région, l’insuline remplit de nombreuses fonctions métaboliques via l’activation de la voie PI3K/Akt. La 5-HT exercent des effets biologiques similaires mais les voies de signalisation impliquées dans ces processus étaient jusqu’alors mal connues. De plus, il avait été démontré que la 5-HT est capable d’activer la voie PI3K/Akt/GSK3β dans l’hippocampe, mécanisme sous-tendant potentiellement les effets antidépresseurs du neurotransmetteur. Les principaux objectifs de cette thèse étaient d’étudier 1/ l’activation de la voie PI3K/Akt par la 5-HT dans l’hypothalamus de rats diabétiques (modèle Goto-Kakizaki) et chercher un potentiel dialogue avec l’insuline and 2/ les mécanismes sous-tendant l’induction de la dépression par une alimentation hyperlipidique, par l’analyse de la phosphorylation d’Akt et GSK3β sous l’action de l’insuline, de la leptine et de la 5-HT dans l’hippocampe de rat.Ici on montre que 1/ la 5-HT stimule la voie PI3K/Akt dans l’hypothalamus et que la phosphorylation d’Akt induite par la 5-HT est atténuée dans des conditions d’insulino-résistance, suggérant l’existence d’un dialogue entre les voies de signalisation de l’insuline et de la 5-HT. Par ailleurs, nos résultats indiquent qu’une alimentation hyperlipidique induit un comportement dépressif réversible chez le rat, qui pourrait impliquer la voie PI3K/Akt/GSK3β dans les neurones subgranulaires du gyrus denté. La mise en évidence d’un dialogue entre les voies de signalisation de la 5-HT, de la leptine et de l’insuline au niveau central enrichit nos connaissances sur le rôle de ces facteurs dans la régulation de l’homéostasie énergétique et de l’humeur, et propose un lien moléculaire entre diabète de type 2, obésité et dépression / Insulin and serotonin (5-HT) are two key players in the maintenance of energy homeostasis which is controlled by the hypothalamus. In this brain region, insulin mediates numerous metabolic effects via the activation of the PI3K/Akt signaling pathway. 5-HT exerts similar biological properties by acting in the hypothalamus but the signaling pathways accountable for these effects are still unclear. Moreover, it has been reported that 5-HT induces the activation of the PI3K/Akt pathway in the hippocampus and the inhibition of GSK3β, suggesting this action as a potential mechanism for the antidepressant effects of this neurotransmitter.The main objectives of this thesis were to study 1/ the serotonin-induced activation of the PI3K/Akt in the hypothalamus of wild type and diabetic rats (Goto-Kakizaki model) and search a potential cross-talk with insulin and, 2/ the mechanisms underlying the high-fat diet induced depression by investigating the role of the phosphorylation of Akt and GSK3β by 5-HT, insulin and leptin in the hippocampus of rats.Here, we show that 5-HT triggers the PI3K/Akt signaling pathway in the rat hypothalamus, and that this activation is attenuated in insulin-resistant conditions, suggesting a cross-talk between insulin and 5-HT. Moreover, we reported that high-fat diet feeding induces a reversible depressive-like behavior, which may involve the PI3K/Akt/GSK3β pathway in subgranular neurons of the dentate gyrus. In conclusion, the activation of the PI3K/Akt pathway and its target GSK3β by 5-HT in the hypothalamus and in the dentate gyrus, respectively, can be impaired in insulin-/leptin-resistant states, which may underlie a link between metabolic diseases and depression.

L’altération de l’environnement périnatal peut impacter à long terme l’expression des gènes notamment par le biais de modifications épigénétiques. Une stratégie pour accroitre la thermotolérance des poulets de chair, sensibles à la chaleur en fin d’élevage (J35) est la thermo-manipulation embryonnaire (TM). Lors d’un coup de chaleur à J35, les modifications d’expression de gènes observées chez les poulets TM pourraient être liées à une altération de l’épigénome induite lors de l’embryogenèse et persistante au cours du développement. Cette thèse s’intéresse à deux modifications post-traductionnelles des histones (MPTH) décrites pour être modulées par des variations thermiques : H3K27Me3 et H3K4Me3. Afin d’étudier ces MPTH sans a priori à J35, nous avons mis au point les techniques d’immunoprécipitation de la chromatine suivie de séquençage à haut débit dans deux tissus : l’hypothalamus et le muscle. Nos travaux montrent que le traitement semble impacter principalement l’épigénome de l’hypothalamus, en particulier au niveau de la marque H3K4me3, en modulant des voies liées à la morphogenèse et la réponse hormonale. / Perinatal environment changes may alter gene expression throughout life via epigenetic modifications. A strategy to improve thermal tolerance of heat-sensitive chickens is a thermalmanipulation during embryogenesis (TM). During a heat challenge at the end of the rearing period (D35), modifications of gene expression have been reported in thermally-manipulated chickens. These alterations could be linked to epigenetic modifications induced during the TM that persist throughout life. This work focused on two histone post-translational modifications (HPTM): H3K27me3 and H3K4me3. We adjusted two methods of chromatin immunoprecipitation to conduct a whole genome study of these HPTM at D35, in the hypothalamus and skeletal muscle. We demonstrated that the TM has a major impact in the hypothalamus, especially on H3K4me3. These alterations seem to modulate the hypothalamic morphogenesis and its response to hormones, therefore possibly contributing to better adaptive capacities of TM chickens.

Le diabète de type 2 et la dépression sont des problèmes majeurs de santé publique associés par un lien bidirectionnel. La dérégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), accompagnée par un taux élevé de glucocorticoïdes circulants, pourrait constituer un mécanisme commun à ces pathologies. L'axe HPA est régulé principalement au niveau de l'hypothalamus, siège de régulations nutritionnelles et émotionnelles. En ciblant les noyaux hypothalamiques, la néoglucogenèse intestinale (NGI) a des effets bénéfiques contre le développement du diabète de type 2 via la stimulation des nerfs vagal et spinal. Nous avons donc testé si la NGI, par sa communication avec l'hypothalamus, pourrait également réguler les comportements émotionnels et ainsi exercer des effets bénéfiques sur les maladies métaboliques et émotionnelles.L'absence de NGI provoque un dysfonctionnement de l'axe HPA et de son rétrocontrôle négatif (via des modifications moléculaires), caractérisés par une hypersécrétion de glucocorticoïdes et le développement d'une résistance aux glucocorticoïdes. Grâce à des études comportementales et moléculaires, nous montrons que les souris dépourvues de NGI développent des altérations phénotypiques et neurobiologiques caractéristiques d'un état anxio-dépressif. La restauration de la NGI par une perfusion de glucose portale rétablit les altérations neurobiologiques de l'axe HPA. L'induction de la NGI par un régime riche en protéines exerce des effets anxiolytiques et antidépresseurs. Ces données suggèrent que la NGI en ciblant l'hypothalamus, contrôle le métabolisme et, via l'axe HPA, les comportements émotionnels / Type 2 diabetes and major depressive disorder are major health concerns, which are highly comorbid. Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis dysfunction, associated with elevated circulating levels of glucocorticoids, was suggested to be a common mechanism for those pathologies. The hypothalamus, which mainly regulates the HPA axis, is a key integrative center, playing a role in both metabolic and emotional processes. By targeting hypothalamic nuclei, intestinal gluconeogenesis (IGN) exerts beneficial effects against the development of type 2 diabetes through the stimulation of the vagal and spinal nerves. We therefore evaluated whether IGN, via the hypothalamus, may represent a putative common regulator of metabolic and emotional disorders.In the absence of IGN, mice exhibited HPA axis dysregulation along with decreased glucocorticoid-mediated negative feedback (due to molecular modifications), highlighted by hypercortisolism and glucocorticoid resistance. Using behavioral and molecular studies, we demonstrated that mice lacking IGN displayed phenotypic and neurobiological hallmarks of anxiety/depression-like state. Rescuing IGN by portal glucose infusion reversed neurobiological alterations of the HPA axis. Induction of IGN by a protein-enriched diet had anxiolytic and antidepressant effects. Together, these data raise the possibility that IGN by targeting hypothalamus, controls metabolism and, via the HPA axis, emotional behavior

L’hyperglycémie est détectée et intégrée au niveau de l’hypothalamus médio-basal (MBH) qui inhibe la prise alimentaire et déclenche la sécrétion d’insuline. Le MBH renferme des neurones spécialisés gluco-sensibles (GS) qui détectent directement ou indirectement des variations de la concentration extracellulaire en glucose. Dans une première étude, nous suggérons que la détection indirecte du glucose par les neurones GS hypothalamiques repose sur la libération d’endozépines par les astrocytes, un gliotransmetteur connu pour inhiber la prise alimentaire en réponse à l’hyperglycémie. Nous travaux montrent que les endozépines activent spécifiquement les neurones à pro-opiomélanocortine (POMC) du MBH pour générer leur effet anorexigène. Dans une seconde étude, nous montrons que la détection directe de l’hyperglycémie implique les neurones hypothalamiques dits « high gluco-excited » (HGE). Grâce à des approches pharmacologiques et génétiques, nous mettons en évidence que les canaux redox sensibles Transient Receptor Potential Canonical 3 et 4 (TRPC3/4) sont fondamentaux pour la détection du glucose par les neurones HGE in vitro, la stimulation de la sécrétion d’insuline et la diminution de la prise alimentaire en réponse à l’hyperglycémie cérébrale in vivo. De plus, nos travaux démontrent que les canaux TRPC3 du MBH jouent un rôle clef dans le contrôle de l’homéostasie énergétique. Les travaux de cette thèse permettent de mettre en évidence deux nouveaux mécanismes de détection hypothalamique de l’hyperglycémie : l’un reposant sur l’implication des canaux TRPC3/4 dans les neurones HGE et l’autre proposant les endozépines astrocytaires comme relai du signal « glucose » aux neurones POMC. / Hyperglycemia is detected and integrated by the mediobasal hypothalamus (MBH) which, in turn, inhibits food intake and triggers insulin secretion. The MBH houses specialized glucose-sensitive (GS) neurons, which directly or indirectly modulate their electrical activity in response to changes in glucose level. In a first study, we hypothesized that indirect detection of glucose by MBH GS neurons involves the secretion of endozepine by astrocytes, a gliotransmitter known to inhibit food intake in response to hyperglycemia. The present work shows that endozepines selectively activate anorexigenic MBH pro-opiomelanotortine (POMC) neurons. In the second study, we show that the direct detection of increased glucose level involves hypothalamic glucose-excited (HGE) neurons. Using pharmacological and genetic approaches, we demonstrate that the redox-sensitive Transient Receptor Potential Canonical 3 et 4 (TRPC3/4) channels are involved in MBH HGE response to glucose in vitro and increased insulin secretion and decreased food intake in response to cerebral hyperglycemia in vivo. We also obtained evidences that MBH TRPC3 channel is a critical new player for energy homeostasis. This thesis work identifies two new mechanisms involved in hypothalamic detection of hyperglycemia: the first based on the involvement of TRPC3/4 channels in HGE neurons and the second highlighting the astroglial endozepines as a relay of the “glucose” signal to POMC neurons.

Cette thèse est composée de deux parties. Dans la première partie, nous proposons une théorie pour l'interaction entre l'apprentissage par renforcement et les processus de régulation homéostatique. En fait, la régulation efficace de l'homéostasie interne et la défendre contre les perturbations a besoin des stratégies comportementales complexes pour obtenir des ressources physiologiquement épuisés. À cet égard, il est essentiel que les processus cérébraux de régulation homéostatique et les processus d'apprentissage associatifs travaillent de concert. Nous proposons une théorie computationnelle normative pour régulation homéostatique par l'apprentissage associatif, où la stabilité physiologique et l'acquisition de récompense s'avèrent les mêmes objectifs, réalisables simultanément. En théorie, le cadre résout la question de longue date de la façon dont le comportement manifeste est modulée par l'état interne, et comment les animaux apprennent à agir de manière prédictive pour empêcher des défis homéostasie potentiels (répondre par anticipation). Il fournit en outre une explication normative pour choix intertemporel, aversion au risque, la concurrence entre les systèmes de motivation, et le manque de motivation pour l'injection intraveineuse de produits alimentaires. Neurobiologiquement, la théorie suggère une explication pour le rôle de l'interaction par orexine entre les circuits hypothalamiques et les noyaux dopaminergiques du mésencéphale, comme une interface entre les états internes et les comportements motivés. Dans la deuxième partie de la thèse, nous utilisons le modèle présenté dans la première partie, comme base du développement d'une théorie de la dépendance à la cocaïne. Nous soutenons que la dépendance à la cocaïne provient du système de régulation homéostatique être détourné par les effets pharmacologiques de la cocaïne sur le cerveau. Nous démontrons que le modèle réussit à expliquer une variété des aspects comportementaux et neurobiologiques de la dépendance à la cocaïne , à savoir la grandissant de l’administration de cocaine sous les conditions de long accès a cocaïne, fonction dose-réponse pour la cocaïne , rechute à l'addiction à la cocaïne provoquée par amorçage, et l'interaction entre la disponibilité du récepteur de la dopamine D2 et dépendance à la cocaïne. / This thesis is composed of two parts. In the first part, we propose a theory for interaction between reinforcement learning and homeostatic regulation processes. In fact, efficient regulation of internal homeostasis and defending it against perturbations requires complex behavioral strategies to obtain physiologically-depleted resources. In this respect, it is essential that brains homeostatic regulation and associative learning processes work in concert. We propose a normative computational theory for homeostatically-regulated reinforcement learning (HRL), where physiological stability and reward acquisition prove to be identical objectives achievable simultaneously. Theoretically, the framework resolves the long-standing question of how overt behavior is modulated by internal state, and how animals learn to predictively act to preclude prospective homeostatic challenges (anticipatory responding). It further provides a normative explanation for temporal discounting of reward, and accounts for risk-aversive behavior, competition between motivational systems, taste-induced overeating, and lack of motivation for intravenous injection of food. Neurobiologically, the theory suggests a computational explanation for the role of orexin-based interaction between the hypothalamic circuitry and the midbrain dopaminergic nuclei, as an interface between internal states and motivated behaviors. In the second part of the thesis, we use the HRL model presented in the first part, as the cornerstone for developing an Allostatic Reinforcement Learning (ARL) theory of cocaine addiction. We argue that cocaine addiction arises from the HRL system being hijacked by the pharmacological effects of cocaine on the brain. We demonstrate that the model can successfully capture a wide range of behavioral and neurobiological aspects of cocaine addiction, namely escalation of cocaine self-administration under long- but not short-access conditions, U-shaped dose-response function for cocaine, priming-induced reinstatement of cocaine seeking, and interaction between dopamine D2 receptor availability and cocaine seeking.

Allergic manifestations are increasingly common in infants and children. Accumulating evidence suggests that the ‘epidemic’ increase of childhood allergy may be associated with environmental factors such as stress. Although the impact of stress on the manifestation and exacerbation of allergy has been demonstrated, the underlying mechanisms of stress-induced exacerbation are still obscure. A growing number of studies have suggested an altered hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis function to stress in allergic children. It is speculated that a dysfunctional HPA axis in response to stress may facilitate and/or consolidate immunological aberrations and thus, may increase the risk for allergic sensitization and exacerbation especially under stressful conditions. In the present review the potential impact of a hyporesponsive as well as a hyperresponsive HPA axis on the onset and chronification of childhood allergy is summarized. Moreover, potential factors that may contribute to the development of an aberrant HPA axis responsiveness in allergy are discussed. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Die hohe Dichte und breite Verteilung von P2Y-Rezeptoren im Hirn von Säugetieren lässt für diese Rezeptoren eine wichtige Rolle in den Prozessen des zentralen Nervensystems vermuten. Um die Beteiligung von P2Y-Rezeptoren bei der Verarbeitung von Angst zu untersuchen, wurde in dieser Arbeit das P2Y1,11,12,13 -rezeptorspezifische ADP-Analogon Adenosin-5\''-O-2-thiodiphosphat (ADPßS), der P2X1,3-Rezeptoragonist a,b-methylen-ATP (a,bmeATP), der unspezifische P2-Rezeptorantagonist Pyridoxalphosphat-6-azophenyl-2’,4’-disulfonat (PPADS) und der spezifische P2Y1-Rezeptorantagonist N6-methyl-2’-deoxyadenosin-3’:5’bisphosphat (MRS 2179) Ratten intracerebroventrikulär injiziert und die Wirkung in einem Verhaltensversuch im standardisierten Angstmodell des elevated plus-maze untersucht. Die Substanzen wurden zu 0,5 μl verabreicht. ADPßS (50 fmol und 500 fmol) zeigte dabei anxiolytische Wirkung mit vermehrten Eintritten und gesteigerter Aufenthaltszeit der Tiere auf den offenen Armen. Eine Prämedikation mit PPADS (5 pmol) oder MRS 2179 (5 pmol) konnte diesen Effekt vollständig antagonisieren. Auch eine Vorbehandlung durch den unspezifischen NO-Synthase-Inhibitor Nw-nitro-L-arginin-methyl-ester (L-NAME) konnte die ADPβS-Wirkung verhindern. Bei alleiniger Gabe zeigten diese drei Substanzen anxiogene Wirkung mit einer verminderten Aufenthaltszeit und einer geringeren Zahl von Eintritten in die offenen Armen. Der anxiogene Effekt konnte wiederum durch eine Gabe von L-Arginin (500 pmol), einem Substrat der NO-Synthase (NOS), verhindert werden, nicht aber durch das Enantiomer D-Arginin (500 pmol), das kein Substrat der NOS darstellt. Die doppelte Immunfluoreszenz konnte die Präsenz der P2Y1-Rezeptoren an Neuronen in dorsomedialen Hypothalamus, Amygdala, Hippokampus und zentralen Höhlengrau wie auch die Kolokalisation von P2Y1-Rezeptoren und nNOS nachweisen. Die höchste Dichte an Immunoreaktivität fand sich im dorsomedialen Hypothalamus. Durch die lokale bilaterale Mikroinjektion von ADPßS und MRS 2179 konnten die in den vorausgegangen Versuchen erreichten Ergebnisse reproduziert und bestätigt werden. Zusammenfassend lässt sich postulieren, dass P2Y1-Rezeptoren maßgeblich an der Verarbeitung von Angst bei männlichen Wistar-Ratten beteiligt sind, die Wirkung eng mit der Veränderung der NO-Konzentration verbunden ist und dass diese im dorsomedialen Hypothalamus vermittelt wird. Inwieweit diese Mechanismen auch in Amygdala und Hippokampus eine Rolle spielen kann mit den vorliegenden Daten nicht abschließend beantwortet werden.

<p>Aromatase is an enzyme that facilitates the conversion of androgens to estrogens and may play a role in mood and mental status. The main theme of this thesis is the imaging of brain aromatase by use of the PET technique. The PET tracer for aromatase, ¹¹C-labeled vorozole (VOZ) was developed and evaluated by with <i>in vitro</i> and <i>in vivo</i> methods. <i>In vitro</i> experiments using rat brain showed that VOZ was distributed in the medial amygdala, bed nucleus of the stria terminalis and medial preoptic area, regions of the brain known to be rich in aromatase and the K_D value was determined to be 0.60 nM. The <i>in vivo</i> PET study in rhesus monkey brain revealed that VOZ penetrated the blood-brain barrier and accumulated in the amygdala and hypothalamus. Taken together, VOZ is a good PET tracer for <i>in vivo</i> aromatase imaging with high affinity and high sensitivity.</p><p>This technique was applied to an investigation of brain aromatase under the physiological conditions simulating anabolic-androgenic steroid abuse. A significant increase in VOZ binding by anabolic-androgenic steroids was observed in the bed nucleus of stria terminalis and medial preoptic area in the rat brain. In contrast, no significant change in binding was observed in the medial amygdala. These results indicate that the manner of regulation of aromatase expression might be different in the bed nucleus of stria terminalis and medial preoptic area compared with that in the medial amygdala. The aromatase expression was suggested to be regulated through androgen receptors, as indicated in a study with flutamide treatment. The increased aromatase expression was seen in neurons. The PET study with anabolic steroid-treated rhesus monkeys also showed increased VOZ binding in the hypothalamus but not in the amygdala. The alteration of density of aromatase binding in the hypothalamic area could explain some psychological features of anabolic-androgenic steroid abusers.</p><p>Novel PET tracers for aromatase were developed and examined. The two newly synthesized ¹⁸F-labeled vorozole analogs, [¹⁸F]FVOZ and [¹⁸F]FVOO, displayed different characteristics. Both tracers showed similar binding pattern as VOZ; however, [¹⁸F]FVOO was metabolized very quickly, meaning that this tracer is not suitable as a PET tracer. On the other hand, [¹⁸F]FVOZ can be an appropriate PET tracer.</p><p>The role of aromatase in the human brain has not been clarified yet. To approach this problem by<i> in vivo</i> methods, we have just started PET studies to explore aromatase expression in humans.</p>