Percutaneous coronary revascularization of chronic total occlusions (CTOs) is difficult due to the presence of a hard proximal fibrous cap and lack of image guidance. The use of x-ray fluoroscopy alone makes it difficult to identify vessel boundaries and occlusive constituents which would aid the process of revascularization. It also can be difficult to keep a guidewire intraluminal without puncturing the vessel wall. Although several imaging modalities are being developed, a technique for measuring the stiffness of occlusions would facilitate revascularization by helping the process of guidewire selection and placement. In this study, a technique known as static magnetic resonance elastography is explored as a method of determining the compliance of CTOs. A finite element simulation was used to determine the response of an artery to deformation, and displacement images were obtained from an artery phantom using a stimulated echo MR imaging pulse sequence and a pneumatic compression system.

<p>Paper A: In this paper, the development and implementation of a contact algorithm based on C2-continuous surface representations is discussed. In 3D contact simulations involving models with arbitrarily curved surfaces (as in the case of vessel walls), the discretization of the contact surfaces by means of facet-based techniques could lead to numerical instabilities and finally loss of quadratic convergence. These instabilities arise mainly due to the sliding of contractor (slave) nodes over the boundaries of target (master) contact facets, where jumps of the normal vector are experienced. The paper addresses successfully this problem, by discretization of the target surfaces by means of C2-continuous parameterization schemes. Initially, the uniform cubic B-spline surfaces are introduced. Next, in an attempt for more accurate representations of the geometric models of the contact surfaces, a new parameterization based on the expression of cubic B-splines is developed. The two approaches are implemented into a finite element framework and more specifically, into the multipurpose finite element analysis program FEAP. The special merits of the developed algorithms and the advantages of the smooth surfaces over facet-based approaches are exhibited through a classical contact mechanics problem, considering incompressibility, finite deformations and large slidings. Next, a simulation of balloon angioplasty with stenting is presented, where the contact between both medical devices (balloon and stent) with the arterial wall is modeled. The arterial wall is modeled in this first approach, as hyperelastic, homogeneous, isotropic, while a cylindrically orthotropic model is developed to capture the nonlinear, anisotropic behavior of the balloon catheter under pressure. Two stents with the same geometry but different strut thickness, are studied. Both are considered elasto-plastic. The performed simulations point out the outcome of the balloon angioplasty and stenting in terms of luminal gain and mechanical strains. Finally, a comparison between the two stent configurations is presented.</p><p>Paper B: The second paper makes use of the contact tool developed in Paper A and focuses on the changes of the mechanical environment of the arterial wall due to stenting, as a function of a set of stent design parameters. In particular, Paper B presents a detailed geometric and material model of a postmortem human iliac artery, composed by distinct tissue components, each associated with specific mechanical properties. The constitutive formulation for the artery considers anisotropic, highly nonlinear mechanical characteristics under supraphysiological loadings. The material and structural parameters of the arterial model are obtained through uniaxial tensile tests on stripes extracted from the several arterial tissues that form the stenosis, axially and circumferentially oriented. Through cooperation with a well-established stent manufacturing company, an iliac stent was acquired. The dimensions of the stent are measured under a reflected-light microscope, while it is parameterized in such a way as to enable new designs to be simply generated through variations of its geometric parameters. The 3D balloon-stent-artery interaction is simulated by making use of the smooth contact surfaces with C2-continuity, as previously mentioned. Next, scalar quantities attempt to characterize the arterial wall changes after stenting, in form of contact forces induced by the stent struts, stresses within the individual components and luminal change. These numerically derived quantities allow the determination of the most appropriate stent configuration for an individual stenosis. Therefore, the proposed methodology has the potential to provide a scientific basis for optimizing treatment procedures, stent material and geometries on a patient-specific level.</p>

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2010. / Härtill 4 uppsatser.

Σκοπός: Τα επιστημονικά δεδομένα για το κλινικό όφελος που μπορεί να έχει η στρατηγική καθυστέρησης της αγγειοπλαστικής των στεφανιαίων αρτηριών μετά τη χορήγηση δόσης φόρτισης κλοπιδογρέλης παραμένουν ασαφή. Συγκρίναμε σε ασθενείς με σταθερή ή ασταθή στηθάγχη, οι οποίοι δεν λάμβαναν προηγουμένως κλοπιδογρέλη, την αγγειοπλαστική που πραγματοποιείται με καθυστέρηση 2 ωρών, μετά τη στεφανιογραφία και τη χορήγηση δόσης φόρτισης κλοπιδογρέλης 900 mg, με την αγγειοπλαστική που πραγματοποιείται αμέσως μετά τον καθετηριασμό και τη λήψη των 900 mg κλοπιδογρέλης. Μέθοδοι: Στα πλαίσια τυχαιοποιημένης προοπτικής μελέτης, 199 ασθενείς υποβλήθηκαν είτε σε άμεση αγγειοπλαστική (ομάδα Α, n=103), είτε σε καθυστερημένη επέμβαση (ομάδα Β ή ομάδα προθεραπείας, n=96). Μετρήθηκαν οι βασικές τιμές, οι τιμές αμέσως πριν την αγγειοπλαστική, στις 6-8 ώρες και στις 24 ώρες μετά την επέμβαση, της καρδιακής τροπονίνης Ι (cTnI) , της κινάσης της κρεατίνης MB (CK-MB) και της μυοσφαιρίνης, οι οποίες είναι δείκτες μυοκαρδιακής νέκρωσης, καθώς και οι τιμές της υψηλής ευαισθησίας C αντιδρώσας πρωτεΐνης (hs-CRP) και της διαλυτής P-σελεκτίνης (sPS), οι οποίες είναι δείκτες φλεγμονώδους αντίδρασης και ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων αντίστοιχα. Το σύνθετο κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ο συνδυασμός καρδιαγγειακού θανάτου, περιεπεμβατικού εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ), αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ) και επείγουσας επαναγγείωσης, εντός 30 ημερών από την αγγειοπλαστική. Ως περιεπεμβατικό ΕΜ ορίσθηκε το κλινικώς προφανές έμφραγμα και/ή η τριπλάσια της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ΑΦΤ) τουλάχιστον αύξηση της cTnI. Ως δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία θεωρήθηκαν οποιαδήποτε περιεπεμβατική αύξηση της CK-MB μεγαλύτερη του τριπλασίου της ΑΦΤ, οποιαδήποτε περιεπεμβατική αύξηση των δεικτών μυοκαρδιακής νέκρωσης μεγαλύτερη της ΑΦΤ, η μη βέλτιστη ροή στο αγγείο μετά την επέμβαση (ροή κατά TIMI <3), οποιαδήποτε μείζων αιμορραγία κατά ΤΙΜΙ, η θρομβοκυττοπενία με αριθμό αιμοπεταλίων <70.000/ml και οποιαδήποτε αύξηση της hs-CRP και της sPS. Αποτελέσματα : Το σύνθετο κύριο καταληκτικό σημείο συνέβη στο 12,6% της ομάδας άμεσης αγγειοπλαστικής έναντι του 15,6% των ασθενών της ομάδας της προθεραπείας (p=0,34). Δύο ασθενείς της ομάδας Α απεβίωσαν εντός 24ώρου από την επέμβαση, ενώ ουδείς απεβίωσε στην ομάδα της καθυστερημένης αγγειοπλαστικής (p=0,49). Το συχνότερο μεμονωμένο κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το περιεπεμβατικό έμφραγμα (12,6% έναντι 14,6%, p=0,42). ΑΕΕ συνέβη σε έναν ασθενή της ομάδας της προθεραπείας και σε κανέναν της ομάδας της άμεσης αγγειοπλαστικής. Επείγουσα επαναγγείωση χρειάσθηκε ένας ασθενής της ομάδας Β και κανείς της ομάδας Α . Η hs-CRP αυξήθηκε μετά την αγγειοπλαστική και στις δύο ομάδες (p<0,0001), χωρίς να υπάρχει διαφορά στις τιμές της μεταξύ των δύο ομάδων (p=0,5). Οι αρχικές τιμές της sPS δεν διέφεραν μεταξύ των δύο ομάδων (p=0,5), και επίσης δεν υπήρχε μεταβολή στις τιμές της sPS μετά την αγγειοπλαστική. Μείζων αιμορραγία καταγράφηκε στο 2,9% των ασθενών της ομάδας της άμεσης αγγειοπλαστικής και στο 3,1% των ασθενών της ομάδας της προθεραπείας (p=0,9). Kαμία στατιστικά σημαντική διαφορά δεν υπήρξε επίσης στα υπόλοιπα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία μεταξύ των δύο ομάδων. Συμπέρασμα: Σε ασθενείς με σταθερή ή ασταθή στηθάγχη, οι οποίοι δεν λάμβαναν προηγουμένως κλοπιδογρέλη και υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αρτηριών, η στρατηγική καθυστέρησης της αγγειοπλαστικής για 2 ώρες μετά τη χορήγηση υψηλής δόσης φόρτισης κλοπιδογρέλης 900 mg, δεν φαίνεται να προσφέρει επιπλέον κλινικό όφελος, συγκριτικά με την άμεση αγγειοπλαστική. / Aim: Εvidence that the strategy of delaying percutaneous coronary intervention (PCI) after clopidogrel loading is beneficial remains inconclusive. We compared the delayed for 2 hours PCI with the ad-hoc PCI, after loading with 900 mg of clopidogrel, in clopidogrel-naive patients with stable or unstable angina who had already underwent coronary angiography and were subjected to PCI. Methods: In a prospective randomized study 199 patients underwent either ad-hoc PCI (group A, n=103) or delayed PCI ( pretreatment group, group B, n=96). Cardiac troponin I (cTnI), creatine kinase-MB (CK-MB), myoglobin which are biomarkers of myocardial injury, high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), a marker of inflammatory status and soluble P-selectin (sPS), a marker of platelets activation were measured baseline, just before PCI, 6-8 hours after PCI and 24 hours later. Combined primary end point was the composite of cardiovascular death, periprocedural myocardial infarction (MI), stroke and urgent revascularization within 30 days after PCI. Periprocedural MI was defined as any clinical apparent MI and/or the increase of cTnI >3 times above the upper limit of normal (ULN). Secondary endpoints were considered any periprocedural increase of CK-MB above x3 ULN, any periprocedural increase of myocardial injury biomarkers above ULN, TIMI flow <3 after PCI, any major bleeding (TIMI criteria), thrombocytopenia with platelet count <70,000/mL and any elevation of hs-CRP and sPS. Results: The combined primary end point occurred in 12.6% of ad-hoc PCI group versus 15.6% of pretreatment group patients (p=0.34). There were 2 deaths in group A, which occurred within 24 hours post-PCI and no death in the delayed PCI group (p=0.49). Among the components of the combined primary end point, periprocedural MI was the most frequently encountered event (12.6% versus 14.6%, p=0.42). Stroke occurred in one patient of the pretreatment group, and in no patient of the ad-hoc PCI group. Urgent revascularization was performed in one patient of group B and in no patient of group A. High sensitivity CRP increased in both groups after PCI (p<0.0001) without difference between groups (p=0.5). Baseline sPS levels did not differ between the 2 groups (p=0.5) and there was no significant change of sPS over time. Major bleeding occurred in 2.9% ad-hoc PCI group versus 3.1% pretreatment group patients (p=0.9). There was also no difference in any other secondary end point between the two groups. Conclusion: In clopidogrel-naive patients with stable or unstable angina, a strategy of delaying PCI for 2 hours after high-dose clopidogrel loading of 900 mg does not seem to confer any benefit compared to ad-hoc PCI.

Coronary artery disease is a leading cause of morbidity and mortality in developed countries. Percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) is an important treatment option when intervention is required; namely for patients with relatively severe occlusions. However, adverse events including recurrence of angina pectoris and restenosis of the treated artery limit patient prognosis, with subsequent re-vascularisation often necessary. Platelet activation accompanies PTCA, with platelet adhesion and aggregation involved in thrombus formation during restenosis. During platelet activation, highly coagulant platelet-derived microparticles (PMPs) are formed, and it is likely that these PMPs will also be produced during PTCA. While platelet aggregation inhibitors used during PTCA limit platelet aggregation and decrease the incidence of restenosis, they do not prevent PMPs being formed. PMPs are capable of adhesion and aggregation, and adhere to PTCA treated arteries in an animal model. Therefore, in order to understand the phenomenon of restenosis and its improved limitation, it is necessary to investigate PMP formation during PTCA. The field of PMP study is in its infancy, with conflicting results from the substantial inequities in methods of PMP measurement, which may be exacerbated by PMP heterogeneity. The current literature on this topic is reviewed in Chapter 2, where the PMP surface and possible functions are considered, and the PMP size and morphology examined. To conclude, the relationship between PMPs and PTCA is explored, with a focus on the potential role of PMPs in restenosis. The knowledge deficiencies in this field are highlighted at the conclusion of this chapter. Very little is known regarding the production of PMPs with PTCA. The level of PMPs during PTCA was monitored in paired arterial blood samples obtained from seventy-five patients undergoing the procedure (Chapter 3). A significant increase in PMPs from baseline to completion of PTCA was clearly demonstrated for the first time. This indicated that procoagulant PMPs are produced during PTCA and may contribute to subsequent restenosis. Furthermore, administration of the platelet aggregation inhibitor abciximab to a group of thirty-eight high risk patients limited PMP formation; given that abciximab patients required more rigorous PTCA, the protective benefit of this medication for PMP production is underlined. Although few patients in this study experienced restenosis, it is interesting to note that of those treated with abciximab, all patients suffering subsequent restenosis were revascularised using PTCA. This demonstrates that their occlusions were comparatively mild as the need for coronary artery bypass grafting was avoided, and suggests that minimisation of PMP levels may assist in limiting the progression of severe restenosis. The increased peripheral level of PMPs predicated investigation of the coronary circulation to determine local events. Although the level of PMPs increased significantly within the coronary arteries of PTCA patients, there was no corresponding increase in the coronary sinus (Chapter 4). This important finding indicated that significant levels of PMPs remained within the coronary circulation, where their ability to adhere, aggregate and accelerate haemostasis may allow them to contribute directly to restenosis. During the time when increased levels of PMPs were being formed, there was no evidence of platelet lysis, which refuted the hypothesis that PMPs are merely membrane fragments of lysed platelets. A wide variation in reported PMP sizes has contributed to the hypothesis that PMPs are heterogeneous. As morphological information can assist in understanding physiology, the final study was designed to investigate platelet morphology from PTCA patients (Chapter 5). Most platelets were activated prior to and following PTCA, with a slight decrease in body size occurring due to PTCA, presumably due to loss of cytoplasm in PMPs being shed as reported in the previous chapter. Importantly, platelet distal pseudopod buds were observed, and these did not alter significantly with PTCA. These buds were probably unformed PMPs, although the exact mechanism of PMP formation remains undetermined. The platelet pseudopods were longer and significantly thinner distally with PTCA, which may be due to movement of cytoplasm into these terminal swellings. In addition, buds or swellings directly on the platelet body were smaller following PTCA, and it is likely these may also be PMPs prior to detachment from the parent platelet. This work has contributed substantially to knowledge of PMPs produced during PTCA. The level of PMPs increased significantly in peripheral arterial samples, with the platelet aggregation inhibitor abciximab preventing this occurrence. This may indicate that functional aggregation receptors are an essential requirement for PMP formation under these conditions. However, it is possible for PMPs to be formed when aggregation is inhibited, and therefore the molecular mechanisms of PMP formation remain unconfirmed. The examination of PMPs from the coronary circulation provided valuable data indicating that PMPs are produced during PTCA but remain within the coronary circulation. As PMPs are capable of adhesion and aggregation, this strongly suggests that PMPs within the coronary circulation would contribute directly to pathogenesis of restenosis, although further investigation on PMPs with PTCA is necessary to confirm this association. The examination of platelet morphology during PTCA indicated that platelets possessed terminal pseudopod swellings, and cell surface swellings. Importantly, the terminal swellings, which are likely to be unformed PMPs, were observed for the first time during PTCA.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2004. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2005. / Härtill 4 uppsatser.

Περισσότεροι από 20 εκατομμύρια άνθρωποι στην Ευρώπη πάσχουν από περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων (ΠΑΑΚΑ) και ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί πλέον διαπιστωμένα έναν από τους ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου της νόσου. Ο μηριαίο-ιγνυακός άξονας είναι γνωστός ως μια ιδιαίτερα “εχθρική” ανατομική περιοχή, όσον αφορά στην ενδαγγειακή αντιμετώπιση της ΠΑΑΚΑ, καθώς παρά τα υψηλά ποσοστά άμεσης τεχνικής επιτυχίας, παρουσιάζει επίσης υψηλά ποσοστά κλινικής υποτροπής και επανεπεμβάσεων λόγω του φαινομένου της επαναστένωσης. Η κρυοπλαστική έχει προταθεί ως μια νέα μέθοδος αντιμετώπισης της ΠΑΑΚΑ του μηριαίο-ιγνυακού άξονα, παρουσιάζοντας ικανοποιητικά αρχικά αποτελέσματα. Σκοπός της συγκεκριμένης ερευνητικής εργασίας ήταν τόσο η κλινική μελέτη των άμεσων και μακροχρόνιων αποτελεσμάτων της εμπορικά διαθέσιμης κρυοπλαστικής, όσον αφορά στην αντιμετώπιση της ΠΑΑΚΑ του μηριαίο-ιγνυακού άξονα διαβητικών ασθενών, όσο και η πειραματική εφαρμογή της σε in vivo αρτηριακό μοντέλο κονίκλων, συγκριτικά με την συμβατική αγγειοπλαστική. Το διπλό αυτό επιστημονικό πρωτόκολλο, απέφερε τα πρώτα μακροχρόνια αγγειογραφικά και κλινικά δεδομένα της τυχαιοποιημένης σύγκρισης μεταξύ της κρυοπλαστικής και της συμβατικής αγγειοπλαστικής στην συγκεκριμένη ανατομική περιοχή, καθώς και τα πρώτα in vivo αποτελέσματα της σύγκρισης των δύο μεθόδων, αλλά και της διπλής εφαρμογής της κρυοπλαστικής στο αρτηριακό τοίχωμα. Τα κλινικά αποτελέσματα δεν επαλήθευσαν την ανωτερότητα της κρυοπλαστικής έναντι της συμβατικής αγγειοπλαστικής, καθώς η πολύπαραγοντική Cox ανάλυση ανίχνευσε μεγαλύτερο ποσοστό κινδύνου όσον αφορά στην απώλεια της πρωτογενούς βατότητας και στην διενέργεια επανεπεμβάσεων, ενώ η διωνυμική Kaplan-Meyer ανάλυση προέβλεψε σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό επαναστένωσης στα 3 έτη. Εν αντιθέσει, τα αποτελέσματα του πειραματικού πρωτοκόλλου εξακρίβωσαν μεγαλύτερα ποσοστά απόπτωσης των λείων μυϊκών κυττάρων του μέσου χιτώνα στην ομάδα της κρυοπλαστικής, συγκριτικά με την συμβατική αγγειοπλαστική. Επίσης η διπλή εφαρμογή της κρυοπλαστικής απεδείχθη ασφαλής, με χαμηλό βαθμό αρτηριακού τραυματισμού και φλεγμονής. Παρά ταύτα η διπλή εφαρμογή δεν απέφερε ποσοτική αύξηση της απόπτωσης των λείων μυϊκών κυττάρων του μέσου χιτώνα, συγκριτικά με την μονή εφαρμογή. Τα αποτελέσματα της συγκεκριμένης επιστημονικής εργασίας οδηγούν στο συμπέρασμα ότι πράγματι η κρυοπλαστική αποτελεί μια ελάχιστα τραυματική μέθοδο αγγειοπλαστικής, η οποία επάγει την απόπτωση των λείων μυϊκών κυττάρων, χωρίς να προκαλεί νέκρωση των κυτταρικών στοιχείων του αρτηριακού τοιχώματος, αλλά η βελτιστοποίηση του συστήματος αποτελεί αναγκαιότητα για την περαιτέρω κλινική της εφαρμογή. / Peripheral obstructive arterial disease (PAOD) represents a pathology affecting over 20 million people in Europe and diabetes mellitus (DM) has been long recognized as an independent risk factor of PAOD. The main artery affected by the disease is the femoropopliteal axis, which constitutes a particularly hostile territory, regarding the percutaneous endovascular treatment, due to the disappointedly high percentages of restenosis and clinically driven repeated procedures. Cryoplasty has been proposed as a novel method of endovascular treatment of the femoropopliteal axis, with acceptable initial results. This particular scientific research was aiming in the clinical investigation of the immediate and long term results of the commercially available cryoplasty system in the femoropopliteal artery of patients suffering from DM, as well as the study of cryoplasty application in an experimental in vivo animal model, compared to conventional balloon angioplasty (COBA). This double scientific protocol reported the first long-term angiographic and clinical data, regarding the randomized comparison of cryoplasty and COBA in the specific anatomical region and also the first results from the direct comparison of the single and double PolarCath application versus a conventional balloon catheter, in an in vivo arterial animal model. Cryoplasty was not proven superior to COBA, as the multivariable Cox statistical model detected cryoplasty as an independent predictor of reduced primary patency and elevated repeated clinically driven procedures, while the bivariable Kaplan-Meyer estimated significantly higher restenosis rate in the cryoplasty group, up to 3 years follow-up. On the other hand, the results from the in vivo application of cryoplasty detected superior smooth muscle cells (SMC) apoptotic rates, compared to the control group. The double application of cryoplasty on the arterial wall was safe as it resulted in low grade arterial barotrauma and inflammation scores. However, the double application of cryoplasty was not able to induce superior rates of apoptosis of the SMC, compared to the single application. The results herein reported, suggest that although cryoplasty can be considered a safe and minimally traumatic method of angioplasty, which induces apoptosis and not necrosis of the SMC, the optimization of the system is fundamental, in order to be further applied in every day clinical practice.

Η επαναστένωση των στεφανιαίων αρτηριών μετά από αγγειοπλαστική αποτελεί μια συχνή επιπλοκή, που αναπαριστά την επουλωτική απόκριση του αρτηριακού τοιχώματος στο μηχανικό τραυματισμό. Οι στατίνες σταθεροποιούν τις αθηρωματικές πλάκες, αφενός μειώνοντας τα λιπίδια και τη θρομβογενητικότητά τους και αφετέρου μέσω της αντιφλεγμονώδους δράσης τους και της βελτίωσης της ενδοθηλιακής λειτουργίας. Πρόσφατες πειραματικές μελέτες αποδεικνύουν ότι η ιβαμπραδίνη ελαττώνοντας την καρδιακή συχνότητα συντελεί στη μείωση του μεγέθους της αθηρωματικής πλάκας . Πρωταρχικός σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η ανάπτυξη ενός καινοτόμου και ασφαλούς μοντέλου διωτιαίας επαγωγής μηχανικού τραυματισμού στην κατιούσα θωρακική αορτή κονίκλων Νέας Ζηλανδίας, διατρεφόμενων με υπερχοληστερολαιμική δίαιτα, ως εναλλακτικό μοντέλο προσομοίωσης της επαναστένωσης των στεφανιαίων αγγείων. Επιπλέον, η μελέτη αυτή σχεδιάστηκε για να καθορίσει αν η υπερχοληστερολαιμική δίαιτα προάγει την εξέλιξη αυθόρμητων και επαγόμενων από αγγειοπλαστική αθηρωματικών βλαβών και αν η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη αναστέλλουν περαιτέρω την αθηρωμάτωση και την επαναστένωση. Υλικό-μέθοδοι: Τα πειραματόζωα τυχαιοποιήθηκαν σε 2 πειραματικά πρωτόκολλα, που περιλάμβαναν 40 κονίκλους το καθένα, ανάλογα με το αν επρόκειτο να υποβληθούν σε μηχανικό τραυματισμό ή όχι. Εν συνεχεία, οι κόνικλοι του κάθε πειραματικού πρωτοκόλλου τυχαιοποιήθηκαν σε 4 ομάδες που περιλάμβαναν 10 ζώα η καθεμιά ως εξής: ομάδα Α- ομάδα αθηρογενετικής δίαιτας (4% δίαιτα εμπλουτισμένη σε χοληστερόλη), ομάδα Β- αθηρογενετική δίαιτα σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη (5 mg/kg/day) ομάδα Γ- αθηρογενετική δίαιτα σε συνδυασμό με ιβαμπραδίνη (5 mg/kg/day) και ομάδα Δ – αθηρογενετική δίαιτα σε συνδυασμό με ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης (5mg/kg/day) και ιβαμπραδίνης (5 mg/kg/day) για 9 εβδομάδες. Μία εβδομάδα αργότερα, διάστημα ικανοποιητικό για την αύξηση των επιπέδων της χοληστερόλης τα πειραματόζωα του πειραματικού πρωτοκόλλου Ι υποβλήθηκαν σε τραυματισμό με μπαλόνι της κατιούσας θωρακικής αορτής μέσω διαδερμικού καθετηριασμού της ωτιαίας αρτηρίας. Στο τέλος των 9 εβδομάδων έγινε ευθανασία των κονίκλων, εκτομή της ανιούσας και της κατιούσας θωρακικής αορτής και ιστολογική / ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση με αντισώματα έναντι των αφρωδών μακροφάγων (RAM 11) και της α-ακτίνης λείων μυϊκών κυττάρων (HHF-35). Ενώ, τμήμα της τραυματισθείσας κατιούσας αορτής καταψύχθηκε για μοριακή εκτίμηση της νίτρωσης των πρωτεϊνών με Western Blot. Τέλος, έγινε ιστομορφομετρική ποσοτικοποίηση της υπερπλασίας του νέου έσω χιτώνα και προσδιορισμός του λόγου έσω /μέσου χιτώνα , της αυλικής και της συνολικής περιοχής του αγγείου με το λογισμικό Image J. Αποτελέσματα: Οι τραυματισθείσες κατιούσες αορτές ανέδειξαν ιστολογικά σοβαρότερες αθηρωματικές βλάβες και σημαντική αύξηση του λόγου έσω /μέσου χιτώνα σε σύγκριση με τις μη τραυματισθείσες. Η χορήγηση σιμβαστατίνης πέρα από την ελάττωση των επιπέδων της χοληστερόλης, οδήγησε σε σημαντική ελάττωση του αριθμού των αφρωδών μακροφάγων και των SMCs και σε περαιτέρω αναστολή των αυθόρμητων και των επαγόμενων από αγγειοπλαστική αθηρωματικών βλαβών. Επιπλέον, η σιμβαστατίνη οδήγησε σε σημαντική ελάττωση της υπερπλασίας του έσω χιτώνα και του λόγου έσω /μέσου χιτώνα στις τραυματισθείσες και μη τραυματισθείσες αορτές. Ενώ, η σιμβαστατίνη ανέστειλε σημαντικά την ελάττωση της περιοχής του αυλού και της συνολικής περιοχής της τραυματισθείσας αορτής, διατηρώντας το αγγειακό τοίχωμα σε επίπεδο αντίστοιχο με το φυσιολογικό. Η ιβαμπραδίνη εμφάνισε σημαντική ελάττωση των αφρωδών μακροφάγων στις αυθόρμητες και επαγόμενες από αγγειοπλαστική αθηρωματικές βλάβες, αποκαλύπτοντας μικρότερη αποτελεσματικότητα τη σιμβαστατίνη. Η ιβαμπραδίνη δεν κατόρθωσε να ελαττώσει σημαντικά τον αριθμό των SMCs στις αυθόρμητες βλάβες της ανιούσας και στις επαγόμενες από αγγειοπλαστική αθηρωματικές βλάβες της τραυματισθείσας κατιούσας αορτής. Ωστόσο, εμφάνισε σημαντική ελάττωση των SMCs στις μη τραυματισθείσες κατιούσες αορτές. Η ιβαμπραδίνη ανέστειλε την επαγωγή σοβαρών αυθόρμητων και επαγόμενων από αγγειοπλαστική βλαβών και ελάττωσε σημαντικά την υπερπλασία του έσω χιτώνα και του λόγου έσω / μέσου χιτώνα. Ωστόσο, η ιβαμπραδίνη αποκάλυψε σημαντική απώλεια του αυλού και της συνολικής περιοχής του τραυματισθέντος αγγείου παρά την ελάττωση της υπερπλασίας του έσω χιτώνα. Σε μοριακό επίπεδο η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη ανέστειλαν την επαγόμενη από χοληστερόλη καθώς και την επαγόμενη από χοληστερόλη και αγγειοπλαστική νίτρωση σε θέση τυροσίνης των πρωτεϊνών σε εκχυλίσματα κατιούσας αορτής. Συμπεράσματα: Η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη ανέστειλαν την αθηρογένεση στις τραυματισθείσες με μπαλόνι και μη τραυματισθείσες αορτές υπερλιπιδαιμικών κονίκλων. Ειδικότερα, η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη ανέστειλαν την υπερπλασία του έσω χιτώνα και σε μοριακό επίπεδο ελάττωσαν το οξειδωτικό στρες. Καινοτόμο εύρημα της μελέτης αποτελεί η προστατευτική δράση της σιμβαστατίνης στη διατήρηση του αυλού και στην αναστολή της περιοριστικής αναδιαμόρφωσης του αγγείου, μετά από τραυματισμό με μπαλόνι. Η ιβαμπραδίνη αποκάλυψε σημαντική απώλεια του αυλού και επαγωγή της αρνητικής αναδιαμόρφωσης του αγγείου μετά από τραυματισμό με μπαλόνι. Στο σημείο αυτό πρέπει να τονιστεί η δυνητική ευεργετική δράση της ιβαμπραδίνης στην αναστολή της επαναστένωσης μετά από τοποθέτηση stent, όπου η υπερπλασία του έσω χιτώνα αποτελεί το μοναδικό μηχανισμό επαναστένωσης. Συνεπώς, η σιμβαστατίνη και ιβαμπραδίνη δυνητικά κατέχουν ανασταλτικό ρόλο στην επαναστένωση των στεφανιαίων μετά από τοποθέτηση stent, εύρημα που χρήζει περαιτέρω τεκμηρίωση με κλινικές μελέτες. / Coronary post- angioplasty restenosis constitutes a common complication, depicting arterial wall healing response to mechanical injury. Statins stabilize atherosclerotic plaques either by reducing their lipids levels’ and their thrombogenicity or by restoring endothelial function through anti-inflammatory action. Recent studies demonstrate that ivabradine via heart rate reduction contributes to the reduction of atherosclerotic plaque size. Primary aim of this study is the demonstration of an innovative and safe model of transauricular balloon angioplasty in the descending thoracic aorta of high-cholesterol fed rabbits, as an alternative model of coronary restenosis simulation. In addition, this study was designed to determine if hypercholesterolemic diet promotes the development of spontaneous and angioplasty-induced atherosclerotic lesions and further if simvastatin and ivabradine inhibit atherogenesis and restenosis progression. Materials and Methods: Rabbits randomized in two experimental protocols of 40 animals each, based on the mechanical injury induction or not. Rabbits of each experimental protocol further randomized to 4 groups of 10 animals each, as follows: group A or group of atherogenic diet (4% hypercholesterolemic diet), group B or group of atherogenic diet plus simvastatin (5 mg/kg/day), group C or group of atherogenic diet plus ivabradine (5 mg/kg/day), and group D or group of atherogenic diet plus simvastatin (5 mg/kg/day) combined with ivabradine (5 mg/kg/day) for 9 weeks. A week later, after the sufficient elevation of cholesterol levels, rabbits of experimental protocol I underwent transauricular balloon angioplasty of descending aorta. At the end of 9 weeks, rabbits euthanisized and ascending and descending aortas removed for further histological and immunochemical evaluation with a foam macrophage antibody (RAM-11) and a SMCs a-actin antibody (HHF-35). Furthermore, a segment of descending aortas was frozen for the Western Blot evaluation of protein tyrosine nitration. Also, histomorphometric quantification of intimal thickening, intima /media ratio, lumen and total vessel area was performed using Image J software. Results: Injured thoracic aortas revealed more severe histological lesions and further more significant increase of intima/media ratio compared to non-injured. Beyond its lipid lowering effect, simvastatin resulted in significant reduction of the amount of foam cells and SMCs and further inhibition of spontaneous and angioplasty induced lesions. Moreover, simvastatin reduced significantly intimal thickening and intima / media ratio in both injured and non-injured aortas. Also, simvastatin inhibited significantly the lumen and total vessel reduction after balloon angioplasty. Ivabradine revealed a significant reduction of foam cells in spontaneous and angioplasty induced atherosclerotic lesions, showing less effectiveness compared with simvastatin. Ivabradine did not attempt to reduce significantly the number of SMCs in spontaneous lesions of ascending aortas and in angioplasty-induced lesions, respectively. While, ivabradine reduced significantly the amount of SMCs in non-injured descending aortas. Ivabradine inhibited the development of severe spontaneous and angioplasty-induced atherosclerotic lesions as well as intimal thickening and intima/media ratio. Despite the inhibition of intimal hyperplasia, ivabradine revealed a significant lumen and total vessel area reduction. In molecular level simvastatin and ivabradine inhibited both the cholesterol and cholesterol/ angioplasty induction of tyrosine nitration in proteins of descending aortas. Conclusions: Both simvastatin and ivabradine inhibited atherogenesis in injured and non-injured aortas of hyperlipidemic rabbits. Specifically, simvastatin and ivabradine inhibited intimal thickening and further reduced oxidation stress in molecular level. Innovative finding of the study constitutes the protective effect of simvastatin, concerning the lumen restoration and further the inhibition of constrictive remodelling after balloon angioplasty. Ivabradine revealed a significant lumen loss and further induction of constrictive remodelling after balloon angioplasty. However, it should be noted the potential beneficial impact of ivabradine on restenosis inhibition after stent deployment, as intimal hyperplasia comprises the only mechanism of restenosis in this case. Consequently, simvastatin and ivabradine possess a potentially inhibitory role in coronary restenosis after stent deployment, fact that should be further documented with clinical trials.

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:45Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-26Bitstream added on 2014-08-13T18:00:44Z : No. of bitstreams: 1 000755387.pdf: 1160194 bytes, checksum: 3145a576f405187837125d87e9f158ba (MD5) / As doenças cardiovasculares permanecem como a principal causa de mortes no mundo, com destaque para a doença arterial coronariana. A angioplastia coronariana transluminal percutânea é um dos métodos mais comumente utilizados para o tratamento da mesma. Avanços tecnológicos possibilitaram a realização de procedimentos mais seguros e com reduzida permanência no ambiente hospitalar. Entretanto, ainda há a necessidade de intervenções educativas em relação aos fatores de risco modificáveis que contribuam para mudanças comportamentais, adesão ao tratamento e melhoria da qualidade de vida relacionada à saúde. Este estudo buscou avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes submetidos à angioplastia coronariana transluminal percutânea, utilizando-se as variáveis do questionário SF-36, e desenvolver folhetos explicativos sobre a angioplastia coronariana e sobre hábitos saudáveis de vida. Foram incluídos 45 pacientes internados na enfermaria de Clínica Médica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP e que realizariam o procedimento pela primeira vez. A coleta de dados ocorreu em dois momentos no período de Janeiro a Maio de 2012. Os pacientes foram avaliados quanto à qualidade de vida antes (M1) e 30 a 40 dias após a angioplastia coronariana (M2). Foram elaborados folhetos explicativos sobre ACTP e sobre hábitos saudáveis de vida, que auxiliaram na orientação destes pacientes. Os participantes tinham em média 60,8 anos, eram predominantemente do sexo masculino (60%) e possuíam baixa escolaridade (média de 5,1 anos de estudo). Dentre os principais fatores de risco e comorbidades destacaram-se a hipertensão arterial sistêmica (77,8%), sedentarismo (71,1%) e dislipidemia (60%). As medianas dos escores do SF-36 foram maiores no M2, com diferenças estatisticamente significantes em todos os domínios, exceto Aspectos Emocionais. Os pacientes referiram que as orientações ... / Cardiovascular diseases remain as the leading cause of death worldwide, especially the coronary artery disease. Percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) is one of the most commonly used methods for treating such disease. Technological advances have made possible to perform safer procedures with reduced stay in the hospital. However, educational interventions are still needed concerning modifiable risk factors that lead to behavioral changes, treatment adherence, and better quality of life in terms of health. This study aimed at assessing the quality of life in terms of health in patients submitted to percutaneous transluminal coronary angioplasty by using the variables of the SF-36 questionnaire and developing leaflets on coronary angioplasty and healthy lifestyles. Forty-five patients hospitalized in Botucatu Medical School Hospital – UNESP who were undergoing the procedure for the first time were included in the study. The data collection occurred twice from January to May 2012. The patients were evaluated regarding their quality of life before the coronary angioplasty (M1) and from 30 to 40 days after it (M2). Leaflets on PTCA and healthy lifestyles were designed to assist guiding such patients. The participants were in average 60.8 years old, mainly male (60%), and had low educational backgroun (in average, 5.1 years of study). Among the key risk and comorbidity factors were systemic hypertension (77.8%), sedentarism (71.1%), and dyslipidemia (60%). The average scores of the SF-36 were higher at M2, with statistically significant differences in all domains except in the Emotional Aspects. The patients related that the guidance offered, together with the leaflets, were highly important because not only did they clarify many doubts, but they also aided in several changes in their health habits, such as reduction in their intake of deep-fried foods/fatty meat (53.3%) and reduction of salt in their food ...