Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2001. / Härtill 5 uppsatser.

OLIVEIRA, Aline de Albuquerque. Novos aspectos da ação de drogas antiepilépticas : efeitos antioxidantes e modulação dos sistemas colinérgico e dopaminérgico. 2010. 226 f. Tese (doutorado) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-24T12:16:34Z No. of bitstreams: 1 2010_tese_aaoliveira.pdf: 1905151 bytes, checksum: 5a3c42f87a2c8501b7f87b20e80b6991 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-30T14:15:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_tese_aaoliveira.pdf: 1905151 bytes, checksum: 5a3c42f87a2c8501b7f87b20e80b6991 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-30T14:15:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_tese_aaoliveira.pdf: 1905151 bytes, checksum: 5a3c42f87a2c8501b7f87b20e80b6991 (MD5) Previous issue date: 2010 / Levetiracetam (LEV), a new antiepileptic drug, shows efficacy in the treatment of additional seizures and in experimental models. Clonazepam (CNZP) is a benzodiazepine used to treat myoclonic seizures and generalized seizures. Melatonin (MEL), the pineal hormone, shows anticonvulsant activity in several animal models. To investigate new mechanisms related to the effects of these drugs, comparative study was conducted, from the analysis of the influence of pretreatment with LEV, CNZP or MEL on the oxidative stress and neuronal modulation of neurotransmitter systems (cholinergic and dopaminergic) during seizures induced by pilocarpine (400mg/Kg; P400). Male Swiss mice, 25-30g received LEV, 200 mg / kg, CNZP, 0.5 mg / kg or MEL, 25mg/kg, ip (doses chosen from the dose-response curves) 30min before P400. Hippocampus and striatum were removed for neurochemical analysis. In vitro experiments, where brain homogenates were incubated with drugs under study (50, 100 ou 200g/mL) also allowed us to analyze changes in oxidative stress after induction of heat shock and also the density of muscarinic receptors in the hippocampus. Studies on the muscarinic modulation demonstrated that pretreatment with LEV, CNZP or MEL resulted in lower oxotremorina induced tremors and increased acetylcholinesterase activity in the hippocampus. LEV and CNZP altered the binding of hippocampal muscarinic receptors in vivo, reversing the P400-induced downregulation and in vitro tests showed changes in hippocampal muscarinic binding by previous incubation with LEV, CNZP or MEL. The binding assays also showed a downregulation of hippocampal D2 receptors in treated animals LEV, CNZP or pretreated with MEL before P400. Analyses to investigate the antioxidant activity of LEV and CNZP and role of antioxidative action of MEL in the protection against seizures propose that the association with vitamin E increased the anticonvulsant effects of all studied drugs. The prior administration of LEV, MEL or CNZP before P400, reversed the increased levels of lipid peroxidation and nitrite-nitrate and normalized the activity of catalase and the physiological levels of the antioxidant glutathione in the hippocampus and / or striatum. According to in vitro experiments, increased lipid peroxidation, levels of nitrite-nitrate and catalase activity in brain homogenates subjected to thermal shock were significantly altered by incubation with LEV, CNZP or MEL, where these drugs were able to reduce the levels of MDA, nitrite-nitrate, and also stabilize the activity of catalase, enhancing thus the endogenous antioxidant enzyme activity and the ability to inactivate free radicals.Thus, the study suggests a modulatory action exerted by LEV, CNZP and MEL on the functioning of muscarinic and dopaminergic systems in the central nervous system as an alternative mechanism to protect against seizures in the model P400, and the participation of direct and indirect antioxidant properties of these drugs, through the ability to modify the neuronal response to oxidative stress. / Levetiracetam (LEV), nova droga antiepiléptica, apresenta eficácia na terapia adicional das convulsões e em modelos experimentais. Clonazepam (CNZP) é um benzodiazepínico utilizado no tratamento de convulsões mioclônicas e crises generalizadas. Melatonina (MEL), hormônio pineal, demonstra atividade anticonvulsivante em diversos modelos animais. Objetivando investigar novos mecanismos relacionados aos efeitos dessas drogas, foi realizado estudo comparativo, a partir da análise da influência do pré-tratamento com LEV, CNZP ou MEL sobre o estresse oxidativo neuronal e sobre a modulação de sistemas de neurotransmissão (colinérgico e dopaminérgico) durante as convulsões induzidas por pilocarpina (400mg/Kg; P400). Camundongos Swiss, machos, 25-30g receberam LEV, 200 mg/Kg, CNZP, 0,5mg/Kg ou MEL, 25mg/Kg, i.p., (doses escolhidas à partir de curvas dose-resposta) 30min antes de P400. Hipocampo e corpo estriado foram removidos para as análises neuroquímicas. Experimentos in vitro, onde homogenatos cerebrais foram incubados com as drogas em estudo (50, 100 ou 200g/mL), também permitiram analisar alterações no estresse oxidativo após a indução de choque térmico e, ainda, a densidade de receptores muscarínicos no hipocampo. Os estudos sobre os efeitos sobre o sistema de neurotransmissores colinérgicos demonstraram que o pré-tratamento com LEV, CNZP ou MEL causou redução nos tremores induzidos por oxotremorina e elevou a atividade da acetilcolinesterase no hipocampo. LEV e CNZP alteraram o binding dos receptores muscarínicos hipocampais in vivo, revertendo a downregulation induzida por P400, e ensaios in vitro demostraram alteração no binding muscarínico hipocampal pela prévia incubação com LEV, CNZP ou MEL. Os ensaios de binding demonstraram, ainda, a downregulation dos receptores D2 hipocampais nos animais tratados LEV, CNZP ou pré-tratados com MEL antes de P400. As análises para investigação da atividade antioxidante de LEV e CNZP e do papel da ação antioxidativa da MEL na proteção contra as convulsões permitiram observar que a associação com vitamina E potencializou os efeitos anticonvulsivantes de todas as drogas estudas. A administração prévia de LEV, CNZP ou MEL, antes de P400, reverteu o aumento nos níveis de peroxidação lipídica e nitrito-nitrato e normalizou a atividade da catalase e os níveis fisiológicos do antioxidante glutationa em hipocampo e/ou corpo estriado. Nos experimentos de stress oxidativo in vitro, o aumento da peroxidação lípídica, dos níveis de nitrito-nitrato e da atividade da catalase nos homogenatos cerebrais submetidos ao choque térmico, foram alterados de forma significativa pela incubação prévia com LEV, CNZP ou MEL, onde estas drogas foram capazes de reduzir os níveis de MDA, de nitrito-nitrato e, ainda, estabilizar a atividade da catalase, potencializando, assim, a atividade enzimática antioxidante endógena e a capacidade de inativação de radicais livres. Dessa forma, o estudo sugere uma ação moduladora, exercida por LEV, CNZP e MEL sobre o funcionamento dos sistemas muscarínico e dopaminérgico, em nível central, como mecanismo alternativo para a proteção contra as convulsões no modelo de P400, bem como a participação de propriedades antioxidantes diretas ou indiretas dessas drogas, através da capacidade de modificar a resposta ao estresse oxidativo neuronal.

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El clonazepam y alprazolam, entre otros, pertenecen a un grupo de medicamentos denominados benzodiazepinas (BDZs), que presentan variadas propiedades farmacológicas, tales como sedantes, ansiolíticos y relajantes musculares. En el ámbito forense, dichos fármacos se utilizan de forma ilegal en delitos sexuales y hurtos, donde se convierten en las sustancias de elección para poner en estado de indefensión a las personas. También son consideradas drogas de abuso, siendo muy frecuente encontrarlas solas o asociadas a otras drogas en muchas de las muertes traumáticas, por lo tanto, es de suma importancia poder contar con una metodología analítica correctamente validada, en una institución forense, como lo es el Servicio Médico Legal (SML). De acuerdo a lo que representan estas sustancias, el presente trabajo consistió en dos tareas principales, la primera de ellas fue validar la metodología analítica por cromatografía de gases con detector de captura de electrones (GC/ECD), que actualmente es utilizada en el SML para la confirmación de clonazepam y alprazolam en muestras de individuos fallecidos, o vivos con alguna problemática legal. La matriz utilizada para la validación fue sangre, de la cual se obtuvieron las BDZs por medio de una extracción en fase sólida con columnas Oasis HLB. La segunda tarea realizada, fue implementar una metodología analítica por electroforesis capilar (EC) con detector de arreglo de diodos, para la detección de: clonazepam, alprazolam, diazepam, flunitrazepam, nitrazepam y metabolitos (7-aminoclonazepam, α-OH alprazolam, nordiazepam, oxazepam), y así poder tener una técnica instrumental alternativa a la CG/ECD, que permita identificar estas BZDs de las posibles interferencias cromatográficas

INTRODUÇÃO A fobia social (FS), também conhecida como transtorno de ansiedade social (TAS), é um transtorno de ansiedade crônico que causa prejuízo na qualidade de vida. O seu subtipo generalizado (FSG) é prevalente e incapacitante, estando associado a um pior prognóstico. Apesar da eficácia de ambos os tratamentos psicoterápico e farmacológico, como monoterapia, na redução dos sintomas da FSG, somente dois terços dos pacientes que recebem tratamento são considerados respondedores, e apenas metade desses atinge remissão dos sintomas. A maioria dos pacientes permanece sintomática após o tratamento inicial. Até o presente momento, poucos estudos têm-se preocupado em como aumentar a resposta ao tratamento na FSG. OBJETIVOS O objetivo principal do presente estudo foi comparar a eficácia da terapia psicodinâmica em grupo (PGT) mais clonazepam (CNZ) versus apenas CNZ como uma estratégia de potencialização no tratamento da FSG quanto a medidas de funcionamento global, sintomas de ansiedade social, qualidade de vida e estilos defensivos. Um dos objetivos específicos deste estudo foi elaborar um manual de tratamento, intitulado “Terapia psicodinâmica em grupo para fobia social generalizada”. MÉTODOS Cinqüenta e oito pacientes adultos, com diagnóstico de FSG, de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais (DSM-IV), participaram de um ensaio clínico randomizado de 12 semanas: 29 pacientes foram submetidos ao tratamento combinado (PGT mais CNZ) e 28 receberam apenas CNZ. Os resultados foram avaliados sob duas perspectivas: (I) clínica; (II) psicodinâmica. A avaliação clínica dos resultados incluiu a Escala de Impressão Clínica Global- Melhora (CGI-I), como medida de desfecho primária, e a Escala de Fobia Social de Liebowitz (LSAS), o Instrumento para Avaliação da Qualidade de Vida da Organização Mundial de Saúde, Versão Breve (WHOQOL-Bref), o Inventário de Depressão de Beck (BDI), bem como a proporção de respondedores (definida como CGI-I ≤ 2, “muito melhor” ou “muitíssimo melhor”, com base apenas em sintomas de ansiedade social) e o percentual de pacientes em remissão total de acordo com duas definições diferentes: a) escore total da LSAS ≤ 30; b) escore da CGI-I igual a 1, como medidas de desfecho secundárias. A avaliação psicodinâmica dos resultados incluiu os três estilos defensivos – maduro, neurótico e imaturo – como medidas de desfecho primárias avaliados pelo Questionário de Mecanismos de Defesa (DSQ-40). Todas as medidas de eficácia foram aplicadas em três períodos sucessivos entre março e novembro de 2005. RESULTADOS Dados de 57 pacientes (população intent-to-treat) mostraram que o grupo PGT mais CNZ apresentou uma melhora significativamente superior em relação ao grupo CNZ (p=0,033) na CGI-I. Não houve diferença significativa entre os dois grupos nas medidas de desfecho secundárias, embora, de acordo com a CGI-I igual a 1 ou 2 como critério de resposta, a diferença na taxa de resposta entre os dois grupos aproximou-se da significância estatística (79,3% versus 53,6%, respectivamente; p=0,052). No que diz respeito a mudanças em estilos defensivos, em ambos os grupos estes se modificaram ao longo das 12 semanas. No entanto, apenas no estilo defensivo neurótico houve diferença significativa entre os grupos ao longo do tempo, com uma pequena redução no grupo de tratamento combinado, e um aumento no grupo CNZ (pinteraction =0,045; ηp 2=0,064). Os resultados das mudanças de estilos defensivos foram controlados em modelos multivariados, considerando-se sintomas de FSG e mudança sintomática ao longo do tempo, dois confundidores conhecidos nesse tipo de estudo. CONCLUSÃO Este foi o primeiro estudo a comparar PGT combinada com medicação versus apenas medicação no tratamento da FSG. Apesar de algumas limitações, nosso estudo sugere que o acréscimo de PGT pode ser uma estratégia de potencialização promissora no tratamento da FSG com clonazepam, mostrando alguns ganhos no funcionamento global e em mudanças em estilos defensivos neuróticos no sentido de maior adaptação, mesmo a curto prazo. Estudos futuros deverão investigar o efeito de protocolos de tratamento mais longos, examinar a eficácia da combinação de PGT com diferentes medicamentos ou com terapia cognitivo-comportamental como estratégias de potencialização no tratamento da FSG. / INTRODUCTION Social phobia (SP), also known as social anxiety disorder (SAD) is a chronic psychiatric anxiety disorder that causes impairment in quality of life. Its generalized subtype (GSAD) is prevalent and disabling, being associated with a worse prognosis. Despite the efficacy of both psychotherapy and pharmacological treatments as monotherapy in reducing symptoms of GSAD, only two thirds of patients who receive treatment are considered responders, and only half of those achieve remission of the symptoms. Most patients remain symptomatic after the initial treatment. To date, a few studies have focused on how to augment treatment response on GSAD. OBJECTIVE The main goal of the present study was to compare the efficacy of psychodynamic group therapy (PGT) plus clonazepam (CNZ) versus only CNZ as an augmentation strategy in the treatment of GSAD regarding measures of global functioning, social anxiety symptoms, quality of life and defense styles. One of the specific goals of this study was to elaborate a treatment manual, named “Psychodynamic group therapy for generalizes social anxiety disorder”. METHODS Fifty-eight adult outpatients with a diagnosis of GSAD, according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders criteria (DSM-IV), participated in a 12- week randomized clinical trial: 29 patients underwent a combined treatment (PGT plus CNZ) and 28 took only CNZ. Results were evaluated under two perspectives: (I) clinical; (II) psychodynamic. The clinical evaluation of the results included the Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I) Scale, as the primary efficacy measure and the Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS), the World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life-Bref (WHOQOL-Bref) Version, the Beck Depression Inventory (BDI), as well as the proportion of responders (defined as CGI-I ≤ 2, “much” or “very much improved”, based only on social anxiety symptoms) and the percentage of patients in full remission according to two different definitions: a) LSAS total score ≤ 30; b) CGI-I score of 1 as secondary efficacy measures. The psychodynamic evaluation of the results included the three defensive styles – mature, neurotic and immature – as primary efficacy measures evaluated by the Defensive Style Questionnaire (DSQ-40). All the efficacy measures were assessed in three successive periods between March and November 2005. RESULTS CGI-I data of 57 patients (intent-to-treat population) showed that the PGT plus CNZ group presented significantly greater improvement than the CNZ group (p=0.033). There were no significant differences between the two groups in the secondary efficacy measures, although, according to a CGI-I of 1 or 2 as the criterion for response, the difference in the response rate between the two groups approached statistical significance (79.3% vs. 53.6%, respectively; p=0.052). Regarding changes in defense styles, overall, both groups changed along the 12 weeks. Nevertheless, significant difference between groups was shown only in the in neurotic defense style over time, with a slight reduction the combined group and an increase in the CNZ group (pinteraction =0.045; ηp 2=0.064). The results of changes in defense styles were controlled in multivariable models considering SAD symptoms and its change over time, two well-known confounders in this type of study. CONCLUSION This study was the first one to compare PGT combined with medication versus medication alone in the treatment of GSAD. Despite some limitations, our study suggests that the addition of PGT may be a promising augmentation strategy to CNZ showing some gains in the global functioning and changes toward greater adaptiveness in the neurotic defense style, even in the short-term. Future studies should investigate the effect of longer treatment protocols, examine the efficacy of the combination of PGT with different medications or with cognitivebehavioral therapy as an augmentation strategy for the treatment of GSAD.

INTRODUÇÃO A fobia social (FS), também conhecida como transtorno de ansiedade social (TAS), é um transtorno de ansiedade crônico que causa prejuízo na qualidade de vida. O seu subtipo generalizado (FSG) é prevalente e incapacitante, estando associado a um pior prognóstico. Apesar da eficácia de ambos os tratamentos psicoterápico e farmacológico, como monoterapia, na redução dos sintomas da FSG, somente dois terços dos pacientes que recebem tratamento são considerados respondedores, e apenas metade desses atinge remissão dos sintomas. A maioria dos pacientes permanece sintomática após o tratamento inicial. Até o presente momento, poucos estudos têm-se preocupado em como aumentar a resposta ao tratamento na FSG. OBJETIVOS O objetivo principal do presente estudo foi comparar a eficácia da terapia psicodinâmica em grupo (PGT) mais clonazepam (CNZ) versus apenas CNZ como uma estratégia de potencialização no tratamento da FSG quanto a medidas de funcionamento global, sintomas de ansiedade social, qualidade de vida e estilos defensivos. Um dos objetivos específicos deste estudo foi elaborar um manual de tratamento, intitulado “Terapia psicodinâmica em grupo para fobia social generalizada”. MÉTODOS Cinqüenta e oito pacientes adultos, com diagnóstico de FSG, de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais (DSM-IV), participaram de um ensaio clínico randomizado de 12 semanas: 29 pacientes foram submetidos ao tratamento combinado (PGT mais CNZ) e 28 receberam apenas CNZ. Os resultados foram avaliados sob duas perspectivas: (I) clínica; (II) psicodinâmica. A avaliação clínica dos resultados incluiu a Escala de Impressão Clínica Global- Melhora (CGI-I), como medida de desfecho primária, e a Escala de Fobia Social de Liebowitz (LSAS), o Instrumento para Avaliação da Qualidade de Vida da Organização Mundial de Saúde, Versão Breve (WHOQOL-Bref), o Inventário de Depressão de Beck (BDI), bem como a proporção de respondedores (definida como CGI-I ≤ 2, “muito melhor” ou “muitíssimo melhor”, com base apenas em sintomas de ansiedade social) e o percentual de pacientes em remissão total de acordo com duas definições diferentes: a) escore total da LSAS ≤ 30; b) escore da CGI-I igual a 1, como medidas de desfecho secundárias. A avaliação psicodinâmica dos resultados incluiu os três estilos defensivos – maduro, neurótico e imaturo – como medidas de desfecho primárias avaliados pelo Questionário de Mecanismos de Defesa (DSQ-40). Todas as medidas de eficácia foram aplicadas em três períodos sucessivos entre março e novembro de 2005. RESULTADOS Dados de 57 pacientes (população intent-to-treat) mostraram que o grupo PGT mais CNZ apresentou uma melhora significativamente superior em relação ao grupo CNZ (p=0,033) na CGI-I. Não houve diferença significativa entre os dois grupos nas medidas de desfecho secundárias, embora, de acordo com a CGI-I igual a 1 ou 2 como critério de resposta, a diferença na taxa de resposta entre os dois grupos aproximou-se da significância estatística (79,3% versus 53,6%, respectivamente; p=0,052). No que diz respeito a mudanças em estilos defensivos, em ambos os grupos estes se modificaram ao longo das 12 semanas. No entanto, apenas no estilo defensivo neurótico houve diferença significativa entre os grupos ao longo do tempo, com uma pequena redução no grupo de tratamento combinado, e um aumento no grupo CNZ (pinteraction =0,045; ηp 2=0,064). Os resultados das mudanças de estilos defensivos foram controlados em modelos multivariados, considerando-se sintomas de FSG e mudança sintomática ao longo do tempo, dois confundidores conhecidos nesse tipo de estudo. CONCLUSÃO Este foi o primeiro estudo a comparar PGT combinada com medicação versus apenas medicação no tratamento da FSG. Apesar de algumas limitações, nosso estudo sugere que o acréscimo de PGT pode ser uma estratégia de potencialização promissora no tratamento da FSG com clonazepam, mostrando alguns ganhos no funcionamento global e em mudanças em estilos defensivos neuróticos no sentido de maior adaptação, mesmo a curto prazo. Estudos futuros deverão investigar o efeito de protocolos de tratamento mais longos, examinar a eficácia da combinação de PGT com diferentes medicamentos ou com terapia cognitivo-comportamental como estratégias de potencialização no tratamento da FSG. / INTRODUCTION Social phobia (SP), also known as social anxiety disorder (SAD) is a chronic psychiatric anxiety disorder that causes impairment in quality of life. Its generalized subtype (GSAD) is prevalent and disabling, being associated with a worse prognosis. Despite the efficacy of both psychotherapy and pharmacological treatments as monotherapy in reducing symptoms of GSAD, only two thirds of patients who receive treatment are considered responders, and only half of those achieve remission of the symptoms. Most patients remain symptomatic after the initial treatment. To date, a few studies have focused on how to augment treatment response on GSAD. OBJECTIVE The main goal of the present study was to compare the efficacy of psychodynamic group therapy (PGT) plus clonazepam (CNZ) versus only CNZ as an augmentation strategy in the treatment of GSAD regarding measures of global functioning, social anxiety symptoms, quality of life and defense styles. One of the specific goals of this study was to elaborate a treatment manual, named “Psychodynamic group therapy for generalizes social anxiety disorder”. METHODS Fifty-eight adult outpatients with a diagnosis of GSAD, according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders criteria (DSM-IV), participated in a 12- week randomized clinical trial: 29 patients underwent a combined treatment (PGT plus CNZ) and 28 took only CNZ. Results were evaluated under two perspectives: (I) clinical; (II) psychodynamic. The clinical evaluation of the results included the Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I) Scale, as the primary efficacy measure and the Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS), the World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life-Bref (WHOQOL-Bref) Version, the Beck Depression Inventory (BDI), as well as the proportion of responders (defined as CGI-I ≤ 2, “much” or “very much improved”, based only on social anxiety symptoms) and the percentage of patients in full remission according to two different definitions: a) LSAS total score ≤ 30; b) CGI-I score of 1 as secondary efficacy measures. The psychodynamic evaluation of the results included the three defensive styles – mature, neurotic and immature – as primary efficacy measures evaluated by the Defensive Style Questionnaire (DSQ-40). All the efficacy measures were assessed in three successive periods between March and November 2005. RESULTS CGI-I data of 57 patients (intent-to-treat population) showed that the PGT plus CNZ group presented significantly greater improvement than the CNZ group (p=0.033). There were no significant differences between the two groups in the secondary efficacy measures, although, according to a CGI-I of 1 or 2 as the criterion for response, the difference in the response rate between the two groups approached statistical significance (79.3% vs. 53.6%, respectively; p=0.052). Regarding changes in defense styles, overall, both groups changed along the 12 weeks. Nevertheless, significant difference between groups was shown only in the in neurotic defense style over time, with a slight reduction the combined group and an increase in the CNZ group (pinteraction =0.045; ηp 2=0.064). The results of changes in defense styles were controlled in multivariable models considering SAD symptoms and its change over time, two well-known confounders in this type of study. CONCLUSION This study was the first one to compare PGT combined with medication versus medication alone in the treatment of GSAD. Despite some limitations, our study suggests that the addition of PGT may be a promising augmentation strategy to CNZ showing some gains in the global functioning and changes toward greater adaptiveness in the neurotic defense style, even in the short-term. Future studies should investigate the effect of longer treatment protocols, examine the efficacy of the combination of PGT with different medications or with cognitivebehavioral therapy as an augmentation strategy for the treatment of GSAD.

INTRODUÇÃO A fobia social (FS), também conhecida como transtorno de ansiedade social (TAS), é um transtorno de ansiedade crônico que causa prejuízo na qualidade de vida. O seu subtipo generalizado (FSG) é prevalente e incapacitante, estando associado a um pior prognóstico. Apesar da eficácia de ambos os tratamentos psicoterápico e farmacológico, como monoterapia, na redução dos sintomas da FSG, somente dois terços dos pacientes que recebem tratamento são considerados respondedores, e apenas metade desses atinge remissão dos sintomas. A maioria dos pacientes permanece sintomática após o tratamento inicial. Até o presente momento, poucos estudos têm-se preocupado em como aumentar a resposta ao tratamento na FSG. OBJETIVOS O objetivo principal do presente estudo foi comparar a eficácia da terapia psicodinâmica em grupo (PGT) mais clonazepam (CNZ) versus apenas CNZ como uma estratégia de potencialização no tratamento da FSG quanto a medidas de funcionamento global, sintomas de ansiedade social, qualidade de vida e estilos defensivos. Um dos objetivos específicos deste estudo foi elaborar um manual de tratamento, intitulado “Terapia psicodinâmica em grupo para fobia social generalizada”. MÉTODOS Cinqüenta e oito pacientes adultos, com diagnóstico de FSG, de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais (DSM-IV), participaram de um ensaio clínico randomizado de 12 semanas: 29 pacientes foram submetidos ao tratamento combinado (PGT mais CNZ) e 28 receberam apenas CNZ. Os resultados foram avaliados sob duas perspectivas: (I) clínica; (II) psicodinâmica. A avaliação clínica dos resultados incluiu a Escala de Impressão Clínica Global- Melhora (CGI-I), como medida de desfecho primária, e a Escala de Fobia Social de Liebowitz (LSAS), o Instrumento para Avaliação da Qualidade de Vida da Organização Mundial de Saúde, Versão Breve (WHOQOL-Bref), o Inventário de Depressão de Beck (BDI), bem como a proporção de respondedores (definida como CGI-I ≤ 2, “muito melhor” ou “muitíssimo melhor”, com base apenas em sintomas de ansiedade social) e o percentual de pacientes em remissão total de acordo com duas definições diferentes: a) escore total da LSAS ≤ 30; b) escore da CGI-I igual a 1, como medidas de desfecho secundárias. A avaliação psicodinâmica dos resultados incluiu os três estilos defensivos – maduro, neurótico e imaturo – como medidas de desfecho primárias avaliados pelo Questionário de Mecanismos de Defesa (DSQ-40). Todas as medidas de eficácia foram aplicadas em três períodos sucessivos entre março e novembro de 2005. RESULTADOS Dados de 57 pacientes (população intent-to-treat) mostraram que o grupo PGT mais CNZ apresentou uma melhora significativamente superior em relação ao grupo CNZ (p=0,033) na CGI-I. Não houve diferença significativa entre os dois grupos nas medidas de desfecho secundárias, embora, de acordo com a CGI-I igual a 1 ou 2 como critério de resposta, a diferença na taxa de resposta entre os dois grupos aproximou-se da significância estatística (79,3% versus 53,6%, respectivamente; p=0,052). No que diz respeito a mudanças em estilos defensivos, em ambos os grupos estes se modificaram ao longo das 12 semanas. No entanto, apenas no estilo defensivo neurótico houve diferença significativa entre os grupos ao longo do tempo, com uma pequena redução no grupo de tratamento combinado, e um aumento no grupo CNZ (pinteraction =0,045; ηp 2=0,064). Os resultados das mudanças de estilos defensivos foram controlados em modelos multivariados, considerando-se sintomas de FSG e mudança sintomática ao longo do tempo, dois confundidores conhecidos nesse tipo de estudo. CONCLUSÃO Este foi o primeiro estudo a comparar PGT combinada com medicação versus apenas medicação no tratamento da FSG. Apesar de algumas limitações, nosso estudo sugere que o acréscimo de PGT pode ser uma estratégia de potencialização promissora no tratamento da FSG com clonazepam, mostrando alguns ganhos no funcionamento global e em mudanças em estilos defensivos neuróticos no sentido de maior adaptação, mesmo a curto prazo. Estudos futuros deverão investigar o efeito de protocolos de tratamento mais longos, examinar a eficácia da combinação de PGT com diferentes medicamentos ou com terapia cognitivo-comportamental como estratégias de potencialização no tratamento da FSG. / INTRODUCTION Social phobia (SP), also known as social anxiety disorder (SAD) is a chronic psychiatric anxiety disorder that causes impairment in quality of life. Its generalized subtype (GSAD) is prevalent and disabling, being associated with a worse prognosis. Despite the efficacy of both psychotherapy and pharmacological treatments as monotherapy in reducing symptoms of GSAD, only two thirds of patients who receive treatment are considered responders, and only half of those achieve remission of the symptoms. Most patients remain symptomatic after the initial treatment. To date, a few studies have focused on how to augment treatment response on GSAD. OBJECTIVE The main goal of the present study was to compare the efficacy of psychodynamic group therapy (PGT) plus clonazepam (CNZ) versus only CNZ as an augmentation strategy in the treatment of GSAD regarding measures of global functioning, social anxiety symptoms, quality of life and defense styles. One of the specific goals of this study was to elaborate a treatment manual, named “Psychodynamic group therapy for generalizes social anxiety disorder”. METHODS Fifty-eight adult outpatients with a diagnosis of GSAD, according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders criteria (DSM-IV), participated in a 12- week randomized clinical trial: 29 patients underwent a combined treatment (PGT plus CNZ) and 28 took only CNZ. Results were evaluated under two perspectives: (I) clinical; (II) psychodynamic. The clinical evaluation of the results included the Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I) Scale, as the primary efficacy measure and the Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS), the World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life-Bref (WHOQOL-Bref) Version, the Beck Depression Inventory (BDI), as well as the proportion of responders (defined as CGI-I ≤ 2, “much” or “very much improved”, based only on social anxiety symptoms) and the percentage of patients in full remission according to two different definitions: a) LSAS total score ≤ 30; b) CGI-I score of 1 as secondary efficacy measures. The psychodynamic evaluation of the results included the three defensive styles – mature, neurotic and immature – as primary efficacy measures evaluated by the Defensive Style Questionnaire (DSQ-40). All the efficacy measures were assessed in three successive periods between March and November 2005. RESULTS CGI-I data of 57 patients (intent-to-treat population) showed that the PGT plus CNZ group presented significantly greater improvement than the CNZ group (p=0.033). There were no significant differences between the two groups in the secondary efficacy measures, although, according to a CGI-I of 1 or 2 as the criterion for response, the difference in the response rate between the two groups approached statistical significance (79.3% vs. 53.6%, respectively; p=0.052). Regarding changes in defense styles, overall, both groups changed along the 12 weeks. Nevertheless, significant difference between groups was shown only in the in neurotic defense style over time, with a slight reduction the combined group and an increase in the CNZ group (pinteraction =0.045; ηp 2=0.064). The results of changes in defense styles were controlled in multivariable models considering SAD symptoms and its change over time, two well-known confounders in this type of study. CONCLUSION This study was the first one to compare PGT combined with medication versus medication alone in the treatment of GSAD. Despite some limitations, our study suggests that the addition of PGT may be a promising augmentation strategy to CNZ showing some gains in the global functioning and changes toward greater adaptiveness in the neurotic defense style, even in the short-term. Future studies should investigate the effect of longer treatment protocols, examine the efficacy of the combination of PGT with different medications or with cognitivebehavioral therapy as an augmentation strategy for the treatment of GSAD.

Lopes, Marcel Adriano. Efeitos do clonazepam sobre as respostas defensivas medidas em ratos submetidos ao labirinto em T elevado. 2010. 83f. Dissertação (mestrado) - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto, 2010. O labirinto em T elevado (LTE) é um modelo etológico, que evoca comportamentos defensivos correlacionados com o transtorno de ansiedade generalizada (esquiva inibitória) e o transtorno do pânico (fuga). Apesar da validação farmacológica da tarefa de esquiva inibitória deste modelo estar bem estabelecida, algumas questões em relação à tarefa de fuga não estão claras. Resultados prévios da literatura mostram que drogas clinicamente eficazes no tratamento do transtorno do pânico, como antidepressivos tricíclicos (ex: imipramina e clomipramina) e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ex: fluoxetina e escitalopram), aumentam a latência de fuga no LTE, sugerindo efeito do tipo panicolítico. Entretanto, em relação aos benzodiazepínicos de alta potência, também amplamente utilizados na clínica para o tratamento do transtorno do pânico, os dados em relação ao LTE permanecem desconhecidos. Sendo assim, o presente trabalho teve como objetivo investigar o efeito da administração aguda ou repetida (7 ou 14 dias) de clonazepam em ratos submetidos ao LTE. Dada a importância da substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPD) na gênese do transtorno do pânico, verificamos se o efeito da administração aguda de clonazepam no LTE era bloqueado pela administração prévia intra-SCPD do antagonista de receptores BZD flumazenil. Nossos resultados mostram que o tratamento agudo com clonazepam diminuiu as latências de esquiva inibitória e aumentou as latências de fuga do braço aberto, indicativo de efeito ansiolítico e panicolítico, respectivamente. Já a administração repetida deste mesmo benzodiazepínico, seja por 7 ou 14 dias, diminuiu as latências de esquiva inibitória, sem alterar as respostas de fuga. A administração intra-SCPD do antagonista de receptores benzodiazepínicos flumazenil não bloqueou o efeito da administração aguda de clonazepam sobre as respostas defensivas medidas no LTE. Os resultados do presente estudo mostram ainda que o efeito do clonazepam sobre a resposta de fuga é dependente da maneira pela qual a aquisição da resposta de esquiva inibitória é realizada, ou seja, o tratamento agudo com clonazepam foi capaz de alterar esta resposta somente quando a esquiva inibitória foi realizada com 6 tentativas. Em suma, nossos dados mostram que a administração aguda de clonazepam promove efeito panicolítico e ansiolítico no LTE. No entanto, deve ser ressaltado que o efeito panicolítico do clonazepam foi apenas observado após a introdução de uma mudança metodológica no teste do LTE. De uma maneira geral, os resultados obtidos sustentam a associação entre o comportamento de fuga e ataques de pânico. / Lopes, Marcel Adriano. Effect of clonazepam on the defensive responses measured in rats tested in the elevated T maze. 2010. 83f. Dissertação (mestrado) - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto, 2010. The elevated T maze (ETM) is an ethological model that generates in rats defensive behaviors in rats which have been associated with generalized anxiety (inhibitory avoidance) and panic (escape) disorders. A wealth of evidence in the literature supports the validity of the ETM inhibitory avoidance task for detecting the effects of generalized anxiety-effective drugs. However, the effect of panic-effective drugs on escape performance has not been fully investigated yet. Previous studies showed that panic-ameliorating drugs such as tricyclic antidepressants (e.g. imipramine and clomipramine) and selective serotonin reuptake inhibitors (e.g. fluoxetine and escitalopram), increase escape latencies in the ETM, suggesting a panicolytic-like effect. The effect of high-potency benzodiazepines agonists such as clonazepam and alprazolam, also widely used for the treatment of panic disorder, remains unknown. In this study we investigated the effect of acute or repeated administration (7 or 14 days) of clonazepam in rats submitted to the ETM. Given the attributed importance of the dorsal periaqueductal gray matter (dPAG) in the genesis/regulation of panic disorder, we also investigated whether the effects caused by the acute administration of clonazepam in ETM can be blocked by prior intra-dPAG administration of the BZD receptor antagonist flumazenil. Our results showed that acute treatment with clonazepam impaired inhibitory avoidance acquisition and increased escape latencies, suggesting anxiolytic and panicolytic effects, respectively. Repeated administration of clonazepam, either for 7 or 14 days, also impaired inhibitory avoidance acquisition, but did affect escape expression. Intra-dPAG injection of flumazenil did not block the effect of clonazepam on the defensive responses measured in ETM. Our results also showed that the effect of clonazepam on the escape response is dependent on the way inhibitory avoidance acquisition is measured, i.e. the drug anti-escape effect was only observed in group of animals that had 6 but not 3 trials to acquire inhibitory avoidance. Altogether, our data show that clonazepam causes both anxiolytic and panicolytic effects on ETM, in accordance to its therapeutic profile. However, it should be emphasized that the panicolytic effect of clonazepam was only observed after the introduction of a methodological modification in the ETM test protocol. Overall, our findings support the proposed association between escape behavior and panic attacks.

Foram avaliados parâmetros de estresse oxidativo em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina submetidos ao teste de natação forçada (STZ) e o efeito do tratamento agudo com insulina (STZ-INS) e/ou clonazepam (STZ-CNZ e STZ-INSCNZ) sobre este modelo animal experimental. O dano oxidativo às proteínas medido como conteúdo de grupamentos carbonilas no plasma foi significativamente maior no grupo STZ em comparação com os grupos STZ tratados e controle. Os níveis plasmáticos de malondialdeído foram significativamente aumentados nos grupos STZ, STZ-INS e STZ-CNZ quando comparados ao grupo controle e significativamente reduzidos nos grupos STZ-INS e STZ-INS-CNZ quando comparados aos ratos STZ, sendo que o grupo STZ-INS-CNZ apresentou níveis de malondialdeído significativamente menores quando comparado com o grupo STZINS. As atividades das enzimas antioxidantes superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase não apresentaram diferenças significativas entre todos os grupos de animais. Através do ensaio cometa, observou-se que o índice de dano ao DNA foi significativamente maior no grupo STZ quando comparado aos grupos STZ tratados e ao grupo controle. Além disso, observou-se uma reversão no índice de dano do grupo STZ-INS-CZP a níveis iguais aos do grupo controle. Estes resultados mostram que o dano oxidativo a proteínas e a lipídios, assim como o dano ao DNA ocorre neste modelo animal de diabetes/depressão e que o tratamento associado da insulina e do clonazepam é capaz de proteger contra este dano oxidativo neste modelo experimental. / We investigated oxidative stress parameters in streptozotocin-induced diabetic rats submitted to forced swimming test (STZ) and evaluated the effect of insulin (STZ-INS) and/or clonazepam (STZ-CNZ and STZ-INS-CNZ) acute treatment on these animal model. Oxidative damage to proteins measured as carbonyl content in plasma was significantly increased in STZ group compared to STZ treated groups and controls. Malondialdehyde plasma levels were significantly increased in STZ, STZ-CNZ and STZ-INS groups when compared to control group and significantly reduced in STZ-INS and STZ-INS-CNZ groups when compared to STZ rats, being significantly reduced in STZ-INS-CNZ than STZ-INS group. The activities of the antioxidant enzymes catalase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase showed no significant differences among all groups of animals. The DNA damage index evaluated by comet assay, was significantly higher in STZ rats when compared to all STZ treated and control groups. Furthermore, it was observed a reversion in damage index at level of controls in STZ-INS-CNZ animals. These findings showed that the protein, lipid and DNA damage occurs in this diabetes/depression animal model and that the associated treatment with insulin and clonazepam is capable to protect against oxidative damage in this experimental model.

Made available in DSpace on 2018-06-04T19:14:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2016-06-01 / Clonazepam, o benzodiazepínico campeão de vendas no Brasil, é o mais consumido da Portaria 344/98. Usado no tratamento de transtornos do sistema nervoso central como epilepsias, ansiedade, fobia social, insônia, transtorno afetivo bipolar, distúrbio do pânico, acatisia. Possui uma elevada eficácia terapêutica, baixa toxicidade e pode levar a dependência após 6 a 8 semanas de uso, podendo ocorrer síndrome de abstinência se houver interrupção brusca do uso mesmo em doses terapêuticas. Este estudo teve como objetivo levantar as razões que fazem do clonazepam um campeão de vendas/consumo no Brasil. Metodologia O alto consumo de clonazepam é um fenômeno de causas e efeitos desconhecidos, por essas razões foi escolhida a metodologia de pesquisa qualitativa. Foi utilizada uma amostra intencional composta por 19 pacientes, 5 médicos e 4 farmacêuticos. As cidades de Funilândia – MG e São Paulo – SP foram escolhidas como localidades para realização das pesquisas. Foram realizadas entrevistas com roteiros semiestruturados e análise de conteúdo feita com o auxílio do software NVivo. Resultados: Pacientes - Declararam que a sensação pós-uso é de sono, tranquilidade, conforto e segurança; a dose diária é flexível, sendo dependente do estado emocional dos pacientes, que controlam as mesmas e não relatam o uso de altas doses. O período de uso declarado chegou a ultrapassar 15 anos. Existe uma troca de informações entre os usuários, muitos tem relação de parentesco ou amizade. Grande parte dos entrevistados declarou conseguir a receita sem consulta médica. Muitos tentaram parar o uso e não conseguiram. Todos declararam nunca terem recebido orientações dos farmacêuticos e poucos afirmaram terem recebido orientações de médicos. Médicos - A principal razão declarada para a prescrição foi “manter a prescrição de outro médico”. Afirmaram saber que há uma flexibilidade de dose, e que os pacientes não abusam. Confiam no medicamento e o acham seguro. Acreditam que os pacientes usam o clonazepam para tratar “problemas”. Farmacêuticos – Relataram que não se sentem corresponsáveis pela prescrição do clonazepam; acreditam que o sistema de controle de venda/atendimento é ineficiente e fácil de burlar; disseram que existe venda sem receita, inclusive, um dos farmacêuticos entrevistados admitiu que realiza a venda sem receita, fato que foi presenciado durante uma entrevista. Laboratórios farmacêuticos - foram resistentes e não aceitaram o convite para participar da pesquisa. Conclusões: O uso abusivo do clonazepam é um problema de saúde pública. Os resultados indicam falha no uso, prescrição e na venda/atendimento do clonazepam. É necessário que se faça uma reestruturação do sistema de vigilância de produção, prescrição e venda/atendimento. A promoção de cursos de reciclagem dos profissionais da área da saúde deve ser encorajada com o objetivo de promover o uso racional de medicamentos, principalmente os psicotrópicos. Por sim é fundamental promover ações voltadas para os usuários com o objetivo de orientá-los sobre os benefícios e riscos do uso de medicamentos, da automedicação e do uso racional de medicamentos. / Clonazepam, a benzodiazepine, is the leading seller in Brazil and the most consumed version of Ordinance 344/98. It is used in the treatment of central nervous system disorders including epilepsy, anxiety, social phobia, insomnia, affective bipolar disorders, panic disorders and akathisia. Clonazepam has high therapeutic efficacy, low toxicity and can lead to dependence after six to eight weeks of use – withdrawal symptoms may occur if there is abrupt discontinuation of use, even in therapeutic doses. This study aims to analyse the various reasons for high sales and consumption of the drug in Brazil. Methodology: the high consumption of clonazepam is a phenomenon of unknown causes and effects; therefore, qualitative research was employed. The focus groups of nineteen patients, five doctors and four pharmacists was formed within two research sites: Funilândia (Minas Gerais) and São Paulo (São Paulo). Interviews were conducted with semi-structured scripts and content analysis with the help of NVivo software. Results – Patients: After use of Clonazepam, patients declared feeling symptoms of sleepiness, relaxation, comfort and security. The range of dosage patients self-administer can be dependent on the emotional state of the users, who do not report taking high doses of clonazepam. The period of use of the drug among patients was up to fifteen years. Information is exchanged between users, and many of them are friends or relatives. Many of them reported being able to get a prescription for clonazepam without receiving medical consultation. Many patients also tried to stop the use of the drug, but were not able to. All of them reported never having received guidance from pharmacists, and only a few received instruction from doctors. Doctors: The main stated reason for prescribing the drug to patients was “renewing a previous prescription from another doctor”. They also declared that were aware of the dosage flexibility, but that the patients do not abusive it. Doctors trust the drug and find it safe, believing that patients use Clonazepam in order to treat ‘problems’. Pharmacists: Pharmacists do not feel co-responsible for the prescription of Clonazepam. They believe that the control of sales of the drug is inefficient and easy to get around – there have been sales of the drug without the correct prescription produced. One of the pharmacists in the study declared that they sell the drug without prescription, something that was witnessed during during the interview. Pharmaceutical laboratories - were not forthcoming in their interest to be a part of the research, and they refused the invitation to participate. Conclusions: The abuse and misuse of Clonazepam is a public health problem. The results of the research indicate failure in the use, the prescription, and the control of sales of Clonazepam. It is necessary to restructure systems that monitor the production, prescription and sales of the drug. Refresher training for health professionals should be encouraged in order to promote rational and sensible use of medicines, especially in the case of psychotropic medicine. Finally, there should be further promotion of actions aimed at users of Clonazepam seeking to educate them about the benefits and risks of using such drugs, self-medication and appropriate use of medicines. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Foram avaliados parâmetros de estresse oxidativo em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina submetidos ao teste de natação forçada (STZ) e o efeito do tratamento agudo com insulina (STZ-INS) e/ou clonazepam (STZ-CNZ e STZ-INSCNZ) sobre este modelo animal experimental. O dano oxidativo às proteínas medido como conteúdo de grupamentos carbonilas no plasma foi significativamente maior no grupo STZ em comparação com os grupos STZ tratados e controle. Os níveis plasmáticos de malondialdeído foram significativamente aumentados nos grupos STZ, STZ-INS e STZ-CNZ quando comparados ao grupo controle e significativamente reduzidos nos grupos STZ-INS e STZ-INS-CNZ quando comparados aos ratos STZ, sendo que o grupo STZ-INS-CNZ apresentou níveis de malondialdeído significativamente menores quando comparado com o grupo STZINS. As atividades das enzimas antioxidantes superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase não apresentaram diferenças significativas entre todos os grupos de animais. Através do ensaio cometa, observou-se que o índice de dano ao DNA foi significativamente maior no grupo STZ quando comparado aos grupos STZ tratados e ao grupo controle. Além disso, observou-se uma reversão no índice de dano do grupo STZ-INS-CZP a níveis iguais aos do grupo controle. Estes resultados mostram que o dano oxidativo a proteínas e a lipídios, assim como o dano ao DNA ocorre neste modelo animal de diabetes/depressão e que o tratamento associado da insulina e do clonazepam é capaz de proteger contra este dano oxidativo neste modelo experimental. / We investigated oxidative stress parameters in streptozotocin-induced diabetic rats submitted to forced swimming test (STZ) and evaluated the effect of insulin (STZ-INS) and/or clonazepam (STZ-CNZ and STZ-INS-CNZ) acute treatment on these animal model. Oxidative damage to proteins measured as carbonyl content in plasma was significantly increased in STZ group compared to STZ treated groups and controls. Malondialdehyde plasma levels were significantly increased in STZ, STZ-CNZ and STZ-INS groups when compared to control group and significantly reduced in STZ-INS and STZ-INS-CNZ groups when compared to STZ rats, being significantly reduced in STZ-INS-CNZ than STZ-INS group. The activities of the antioxidant enzymes catalase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase showed no significant differences among all groups of animals. The DNA damage index evaluated by comet assay, was significantly higher in STZ rats when compared to all STZ treated and control groups. Furthermore, it was observed a reversion in damage index at level of controls in STZ-INS-CNZ animals. These findings showed that the protein, lipid and DNA damage occurs in this diabetes/depression animal model and that the associated treatment with insulin and clonazepam is capable to protect against oxidative damage in this experimental model.