Infusões prolongadas de 5-fluorouracil são mais seguras e potencialmente mais efetivas no tratamento do câncer de cólon metastático do que infusões rápidas da mesma medicação. No entanto, infusões prolongadas requerem a disponibilidade de um acesso venoso central, bem como de bombas de infusão dispendiosas. O desenvolvimento de fluoropirimidinas orais permitiu que pacientes fossem expostos ao 5-fluorouracil por longo tempo, com maior conveniência. UFT e leucovorin administrados três vezes ao dia demonstraram previamente uma eficácia equivalente, com menor toxicidade, quando comparados a um regime convencional de infusão rápida de 5- fluorouracil e leucovorin. Este estudo com 98 pacientes foi desenhado e conduzido com objetivo de demonstrar equivalência no tempo de progressão com o uso de UFT e leucovorin administrados duas vezes ao dia, com o uso da mesma combinação administrada três vezes ao dia. Objetivos secundários incluíram análise de toxicidade, resposta objetiva e sobrevida global. O tempo mediano de progressão foi de 3,8 meses, comparado com 3,5 meses observados com o uso da medicação três vezes ao dia e a taxa de resposta foi de 11%, com uma sobrevida mediana de 12,8 meses, sendo comparável aos resultados de 12% e 12,4 meses obtidas com o uso da combinação três vezes ao dia. A incidência de diarréia com graus 3 e 4 foi de 30% no regime de administração duas vezes ao dia, e 21% no de três vezes ao dia. Esses resultados sugerem que o uso de UFT e leucovorin duas vezes ao dia tem eficácia e toxicidade similares àquelas obtidas com o uso da mesma medicação três vezes ao dia. / Prolonged infusions have been shown to be safer and potentially more effective than bolus regimens of 5- fluorouracil as treatment for advanced colorectal cancer. However, infusional 5- fluorouracil requires central venous access and costly infusion pumps. Development of oral fluoropyrimidines has allowed longer exposures to 5-fluorouracil with increased convenience. UFT and leucovorin given thrice daily showed improved safety and no significant difference in survival or response rate compared with bolus 5- fluorouracil and leucovorin. This study with 98 patients was conducted to evaluate whether UFT and leucovorin given twice daily provided comparable time to progression (TTP) to the same combination administered three times a day. Secondary objectives included evaluation of toxicity, overall tumor response rate, and survival. Median time to progression was 3.8 months, compared with 3.5 months observed with the thrice-daily regimen. The twice-daily regimen had a response rate of 11% and median survival of 12.8 months, comparable to the 12% and 12.4 months seen with the thrice-daily regimen. The incidence of grade 3-4 drug-related diarrhea was 30% on the twice-daily and 21% on the thrice-daily schedule. Results suggest that the twice-daily schedule has similar safety and efficacy to the thrice-daily schedule.

Double sampling procedure is adapted from a statistical branch called acceptance sampling. The first Shewhart-type double sampling monitoring scheme was introduced in the statistical process monitoring (SPM) field in 1974. The double sampling monitoring scheme has been proven to effectively decrease the sampling effort and, at the same time, to decrease the time to detect potential out-of-control situations when monitoring the location, variability, joint location and variability using univariate or multivariate techniques. Consequently, an overview is conducted to give a full account of all 76 publications on double sampling monitoring schemes that exist in the SPM literature. Moreover, in the review conducted here, these are categorized and summarized so that any research gaps in the SPM literature can easily be identified. Next, based on the knowledge gained from the literature review about the existing designs for monitoring the process mean, a new type of double sampling design is proposed. The new charting region design lead to a class of a control charts called a side-sensitive double sampling (SSDS) monitoring schemes. In this study, the SSDS scheme is implemented to monitor the process mean when the underlying process parameters are known as well as when they are unknown. A variety of run-length properties (i.e., the 5th, 25th, 50th, 75th, 95th percentiles, the average run-length (𝐴𝑅𝐿), standard deviation of the run-length (𝑆𝐷𝑅𝐿), the average sample size (𝐴𝑆𝑆) and the average extra quadratic loss (𝐴𝐸𝑄𝐿) metrics) are used to design and implement the new SSDS scheme. Comparisons with other established monitoring schemes (when parameters are known and unknown) indicate that the proposed SSDS scheme has a better overall performance. Illustrative examples are also given to facilitate the real-life implementation of the proposed SSDS schemes. Finally, a list of possible future research ideas is given with hope that this will stimulate more future research on simple as well as complex double sampling schemes (especially using the newly proposed SSDS design) for monitoring a variety of quality characteristics in the future. / Statistics / M. Sc. (Statistics)

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Le télescope H.E.S.S. (High Energy Stereoscopic System), implanté en Namibie, est actuellement le plus efficace pour l'observation de sources de rayons gamma de très haute énergie. Constitué de 4 télescopes de grand diamètre fonctionnant en stéréoscopie, il permet une cartographie sans précédent du plan de la Galaxie à ces longueurs d'onde extrêmes. L'expérience HESS a mis en évidence la présence de particules chargées d'énergie supérieure à une centaine de TeV dans plusieurs vestiges de supernova, lieux probables d'accélération de particules dans la Galaxie, sans toutefois pouvoir conclure sur la nature hadronique ou leptonique des particules. Cette thèse présente une démarche observationnelle alternative visant à mettre en évidence l'accélération de hadrons par onde de choc dans les vestiges de supernova. Une recherche de vestiges associés à des nuages moléculaires a été menée avec les sources déjà détectées par H.E.S.S. et dans l'ensemble des observations réalisées. L'analyse et l'interprétation de trois sources de rayons gamma sont décrites. La première est la nouvelle source découverte par H.E.S.S. dans la constellation de Monoceros. Je présente ensuite l'analyse des nouvelles observations réalisées en direction de la source non identifiée HESS J1745-303. Enfin l'analyse multi-longueurs d'onde de la nouvelle source de rayons gamma coïncidente avec le vestige de supernova CTB37A est décrite. Je développe les possibles interprétations de cette émission de rayons gamma. Un apport à la construction de la seconde phase de l'expérience H.E.S.S. est présentée. Cette deuxième phase consiste en l'adjonction d'un cinquième télescope de 28 mètres de diamètre au centre du système existant. J'ai pris en charge les tests et la sélection des 6000 puces constituant le système d'échantillonnage de la caméra qui équipera ce télescope.

[pt] A probabilidade de alarme falso, alfa, dos gráficos de controle de processos depende dos seus limites de controle, que, por sua vez, dependem de estimativas dos parâmetros do processo. Esta tese apresenta inicialmente uma revisão dos principais trabalhos sobre o efeito dos erros de estimação dos parâmetros do processo sobre alfa quando se utiliza o gráfico de X e S individualmente e em conjunto. O desempenho dos gráficos é medido através de medidas de desempenho (número médio de amostras até o sinal, taxa de alarme falso, distribuição do número de amostras até o sinal, que, em geral, são variáveis aleatórias, função dos erros de estimação. Pesquisas recentes têm focado nas propriedades da distribuição condicional do número de amostras até o sinal, ou ainda, nas propriedades da distribuição da taxa de alarme-falso condicional. Esta tese adota esta abordagem condicional e analisa o efeito da estimação dos parâmetros do processo no desempenho conjunto dos gráficos de X e S em dois casos: Caso KU (Média conhecida – Variância desconhecida) e Caso UU (Média desconhecida – Variância desconhecida). A quase totalidade dos trabalhos anteriores considerou apenas um gráfico, isoladamente; sobre efeito da estimação dos parâmetros sobre o desempenho conjunto conhecemos apenas um trabalho, sobre gráficos de X e R, mas nenhum sobre gráficos de X e S. Os resultados da análise mostram que o desempenho dos gráficos pode ser muito afetado pela estimação de parâmetros e que o número de amostras iniciais requerido para garantir um desempenho desejado é muito maior que os números tradicionalmente recomendados na literatura normativa de controle estatístico de processo (livros texto e manuais). Esse número é, porém, menor que o máximo entre os números requeridos para os gráficos de X e de S individualmente. Questões a serem investigadas como desdobramento dessa pesquisa são também indicadas nas Considerações Finais e Recomendações. / [en] The false-alarm rate of control charts, alpha, depends on the control limits calculated, which depend, in turn, on the estimated process parameters. This dissertation initially presents a review of the main research articles about the effect of the estimation errors of the process parameters upon alpha when X and S charts are used separately and together. The charts performance is evaluated through performance measures (average run-length, false-alarm rate, run-length distribution, etc), which are, in general, random variables, function of the estimation errors. Recent researches focused on the properties of the conditional run-length, or still (in the case of Shewhart charts) on the properties of the conditional false-alarm rate distribution. This dissertation adopts this conditional approach and investigates the effect of parameter estimation on the joint behavior of X and S charts in two cases: KU Case (Known mean – Unknown variance) and UU Case (Unknown mean - Unknown variance). Almost all previous works considered just only one chart separately – just only one joint performance work is known by the author, one about the effect of the estimation errors of the process parameters upon X e R joint performance. The results show that the charts performance can be severely affected by the parameter estimation and the number of initial samples required to ensure the desirable performance is greater than the numbers of initial samples recommended by traditional statistical process control reference texts (books and manuals). This number is, however, smaller than the maximum between the numbers of samples required by the X and the S charts separately. Additional issues for follow-up research are recommended in the concluding section.

[pt] Os gráficos de controle de S(2) são ferramentas fundamentais amplamente utilizados para monitoramento da dispersão do processo em aplicações de CEP. O desempenho na Fase II de diferentes tipos de gráficos de controle, incluindo o gráfico de S(2), com parâmetros desconhecidos pode ser significativamente diferente do desempenho nominal por causa do efeito da estimação de parâmetros. Nos anos mais recentes, este efeito tem sido abordado predominantemente sob a perspectiva condicional, que considera a variabilidade das estimativas de parâmetros obtidas a partir de diferentes amostras de referência da Fase I em vez das típicas medidas de desempenho baseadas na distribuição marginal (incondicional) do número de amostras até o sinal (Run Length-RL), como sua média. À luz dessa nova perspectiva condicional, a análise do desempenho da Fase II e do projeto de gráficos de controle é frequentemente realizada usando o Exceedance Probability Criterion para a média da distribuição condicional do RL (CARL 0), isto é, o critério que garante uma alta probabilidade de que CARL 0 seja pelo menos um valor mínimo tolerado e especificado. Intervalos de tolerância para variâncias amostrais são úteis quando o maior interesse está focado na precisão dos valores de uma característica de qualidade, e podem ser usados na tomada de decisões sobre a aceitação de lotes por amostragem. Motivado pelo fato de que estes intervalos, especificamente no caso dos intervalos bilaterais, não foram abordados na literatura, limites bilaterais de tolerância exatos e aproximados de variâncias amostrais são derivados e apresentados neste trabalho. A relação matemática-estatística entre o intervalo de tolerância para a variância amostral e o Exceedance Probability (função de sobrevivência) da CARL 0 do gráfico de S(2) com parâmetro estimado é reconhecida, destacada e usada neste trabalho de tal forma que o estudo do desempenho na Fase II e o projeto desse gráfico pode ser baseado no intervalo de tolerância para a variância amostral, e vice-versa. Os trabalhos sobre o desempenho e projeto do gráfico de S(2) com parâmetro estimado focaram-se em apenas uma perspectiva (incondicional ou condicional) e consideraram somente um tipo de gráfico (unilateral superior ou bilateral). A existência de duas perspectivas e dois tipos de gráficos poderia ser confusa para os usuários. Por esse motivo, o desempenho e o projeto do gráfico de S(2) de acordo com essas duas perspectivas são comparados, considerando cada tipo de gráfico. Da mesma forma, esses dois tipos de gráficos também são comparados para cada perspectiva. Alguns resultados importantes relacionados ao projeto do gráfico de S(2), que ainda não estão disponíveis na literatura, foram necessários e obtidos neste trabalho para fornecer um estudo comparativo completo que permita aos usuários estarem cientes das diferenças significativas entre as duas perspectivas e os dois tipos de gráficos para tomar decisões informadas sobre a escolha do projeto do gráfico de S(2). Além disso, dado que a distribuição condicional do RL é em geral fortemente enviesada à direita, a mediana e alguns quantis extremos desta distribuição são propostos como medidas de desempenho complementares à sua tradicional média (CARL 0). Finalmente, algumas recomendações práticas são oferecidas. / [en] The S(2) control charts are fundamental tools widely used to monitor the process dispersion in applications of Statistical Process Monitoring and Control. Phase II performance of different types of control charts, including the S(2) chart, with unknown process parameters may be significantly different from the nominal performance due to the effect of parameter estimation. In the last few years, this effect has been addressed predominantly under the conditional perspective, which considers the variability of parameter estimates obtained from different Phase I reference samples instead of the traditional unconditional performance measures based on the marginal (unconditional) run length (RL) distribution, such as the unconditional average run length. In light of this new conditional perspective, the analysis of the Phase II performance and design of control charts is frequently undertaken using the Exceedance Probability Criterion for the conditional (given the parameter estimates) in-control average run length (CARL 0), that is, the criterion that ensures a high probability that the CARL 0 is at least a specified minimum tolerated value. Tolerance intervals for sample variances are useful when the main concern is the precision of the values of the quality characteristic and then they can be used in decision-making on lot acceptance sampling. Motivated by the fact that these tolerance intervals, specifically in the case of the two-sided intervals, have not been addressed in the literature so far, exact and approximate two-sided tolerance limits for the population of sample variances are derived and presented in this work. The mathematical-statistical relationship between tolerance interval for the sample variance and the exceedance probability (survival probability) of the CARL 0 for the S(2) control chart with estimated parameter is recognized, highlighted and used in this work in such a way that the study of the Phase II performance and design of this chart can be based on tolerance interval for the sample variance, and vice versa. Works on performance and design of S(2) chart with estimated parameter generally focused on only one perspective (either unconditional or conditional) and considered only one type of chart (either upper one-sided chart or two-sided chart). The existence of both perspectives and two types of charts may be confusing for practitioners. For that reason, the performance and design of S(2) control chart according to these two perspectives are compared, considering each type of chart. Similarly, these two types of charts are also compared for each perspective. Some important results related to the S(2) chart design, which are not yet available in the literature, were required and obtained in this work to provide a comprehensive comparative study that enables practitioners to be aware of the significant differences between these two perspectives and the two types of charts so that proper informed decisions about the chart design to choose can be made. Furthermore, because the conditional RL distribution is usually highly rightskewed, the median and some extreme quantiles of the conditional RL distribution are proposed as complementary performance measures to the customary mean (CARL 0). Finally, some practical recommendations are offered.