L’apprentissage supervisé de réseaux hiérarchiques à grande échelle connaît présentement un succès fulgurant. Malgré cette effervescence, l’apprentissage non-supervisé représente toujours, selon plusieurs chercheurs, un élément clé de l’Intelligence Artificielle, où les agents doivent apprendre à partir d’un nombre potentiellement limité de données. Cette thèse s’inscrit dans cette pensée et aborde divers sujets de recherche liés au problème d’estimation de densité par l’entremise des machines de Boltzmann (BM), modèles graphiques probabilistes au coeur de l’apprentissage profond. Nos contributions touchent les domaines de l’échantillonnage, l’estimation de fonctions de partition, l’optimisation ainsi que l’apprentissage de représentations invariantes. Cette thèse débute par l’exposition d’un nouvel algorithme d'échantillonnage adaptatif, qui ajuste (de fa ̧con automatique) la température des chaînes de Markov sous simulation, afin de maintenir une vitesse de convergence élevée tout au long de l’apprentissage. Lorsqu’utilisé dans le contexte de l’apprentissage par maximum de vraisemblance stochastique (SML), notre algorithme engendre une robustesse accrue face à la sélection du taux d’apprentissage, ainsi qu’une meilleure vitesse de convergence. Nos résultats sont présent ́es dans le domaine des BMs, mais la méthode est générale et applicable à l’apprentissage de tout modèle probabiliste exploitant l’échantillonnage par chaînes de Markov. Tandis que le gradient du maximum de vraisemblance peut-être approximé par échantillonnage, l’évaluation de la log-vraisemblance nécessite un estimé de la fonction de partition. Contrairement aux approches traditionnelles qui considèrent un modèle donné comme une boîte noire, nous proposons plutôt d’exploiter la dynamique de l’apprentissage en estimant les changements successifs de log-partition encourus à chaque mise à jour des paramètres. Le problème d’estimation est reformulé comme un problème d’inférence similaire au filtre de Kalman, mais sur un graphe bi-dimensionnel, où les dimensions correspondent aux axes du temps et au paramètre de température. Sur le thème de l’optimisation, nous présentons également un algorithme permettant d’appliquer, de manière efficace, le gradient naturel à des machines de Boltzmann comportant des milliers d’unités. Jusqu’à présent, son adoption était limitée par son haut coût computationel ainsi que sa demande en mémoire. Notre algorithme, Metric-Free Natural Gradient (MFNG), permet d’éviter le calcul explicite de la matrice d’information de Fisher (et son inverse) en exploitant un solveur linéaire combiné à un produit matrice-vecteur efficace. L’algorithme est prometteur: en terme du nombre d’évaluations de fonctions, MFNG converge plus rapidement que SML. Son implémentation demeure malheureusement inefficace en temps de calcul. Ces travaux explorent également les mécanismes sous-jacents à l’apprentissage de représentations invariantes. À cette fin, nous utilisons la famille de machines de Boltzmann restreintes “spike & slab” (ssRBM), que nous modifions afin de pouvoir modéliser des distributions binaires et parcimonieuses. Les variables latentes binaires de la ssRBM peuvent être rendues invariantes à un sous-espace vectoriel, en associant à chacune d’elles, un vecteur de variables latentes continues (dénommées “slabs”). Ceci se traduit par une invariance accrue au niveau de la représentation et un meilleur taux de classification lorsque peu de données étiquetées sont disponibles. Nous terminons cette thèse sur un sujet ambitieux: l’apprentissage de représentations pouvant séparer les facteurs de variations présents dans le signal d’entrée. Nous proposons une solution à base de ssRBM bilinéaire (avec deux groupes de facteurs latents) et formulons le problème comme l’un de “pooling” dans des sous-espaces vectoriels complémentaires. / Despite the current widescale success of deep learning in training large scale hierarchical models through supervised learning, unsupervised learning promises to play a crucial role towards solving general Artificial Intelligence, where agents are expected to learn with little to no supervision. The work presented in this thesis tackles the problem of unsupervised feature learning and density estimation, using a model family at the heart of the deep learning phenomenon: the Boltzmann Machine (BM). We present contributions in the areas of sampling, partition function estimation, optimization and the more general topic of invariant feature learning. With regards to sampling, we present a novel adaptive parallel tempering method which dynamically adjusts the temperatures under simulation to maintain good mixing in the presence of complex multi-modal distributions. When used in the context of stochastic maximum likelihood (SML) training, the improved ergodicity of our sampler translates to increased robustness to learning rates and faster per epoch convergence. Though our application is limited to BM, our method is general and is applicable to sampling from arbitrary probabilistic models using Markov Chain Monte Carlo (MCMC) techniques. While SML gradients can be estimated via sampling, computing data likelihoods requires an estimate of the partition function. Contrary to previous approaches which consider the model as a black box, we provide an efficient algorithm which instead tracks the change in the log partition function incurred by successive parameter updates. Our algorithm frames this estimation problem as one of filtering performed over a 2D lattice, with one dimension representing time and the other temperature. On the topic of optimization, our thesis presents a novel algorithm for applying the natural gradient to large scale Boltzmann Machines. Up until now, its application had been constrained by the computational and memory requirements of computing the Fisher Information Matrix (FIM), which is square in the number of parameters. The Metric-Free Natural Gradient algorithm (MFNG) avoids computing the FIM altogether by combining a linear solver with an efficient matrix-vector operation. The method shows promise in that the resulting updates yield faster per-epoch convergence, despite being slower in terms of wall clock time. Finally, we explore how invariant features can be learnt through modifications to the BM energy function. We study the problem in the context of the spike & slab Restricted Boltzmann Machine (ssRBM), which we extend to handle both binary and sparse input distributions. By associating each spike with several slab variables, latent variables can be made invariant to a rich, high dimensional subspace resulting in increased invariance in the learnt representation. When using the expected model posterior as input to a classifier, increased invariance translates to improved classification accuracy in the low-label data regime. We conclude by showing a connection between invariance and the more powerful concept of disentangling factors of variation. While invariance can be achieved by pooling over subspaces, disentangling can be achieved by learning multiple complementary views of the same subspace. In particular, we show how this can be achieved using third-order BMs featuring multiplicative interactions between pairs of random variables.

Les systèmes embarqués mobiles font partis intégrante de notre quotidien. Afin de les rendre plus adaptésaux usages, ils ont été miniaturisés et leur autonomie a été augmentée, parfois de façon très considérable.Toutefois, les propositions d’amélioration butent désormais sur les possibilités de la technologie des circuitsintégrés. Pour aller plus loin, il faut donc envisager de repenser la chaîne de traitement du signal afin deréduire la consommation de ces dispositifs. Cette thèse développe une approche originale pour exploiterefficacement l’échantillonnage par traversée de niveaux d’une part et, d’autre part, associe cet échantillonnageà une logique évènementielle afin de réduire drastiquement la consommation d’énergie des systèmesintégrés autonomes. Une méthode de discrétisation adaptée à une application de reconnaissance de signauxphysiologiques, utilisée comme exemple dans cette thèse, y est présentée. Un premier prototype en logiqueévènementielle (asynchrone) sur circuit FPGA a permis de valider cette stratégie et de démontrer les bénéficesde cet échantillonnage dédié en termes de réduction de l’activité par rapport à un échantillonnage uniforme.Un second prototype en logique asynchrone et conçu en technologie CMOS AMS 0.35 μm a permis de validerpar simulation électrique un gain extrêmement important sur la consommation électrique du dispositif. / Our everyday life is highly dependent on mobile embedded systems. In order to make them suitable to differentapplications, they have underwent size reduction and lifetime extension. However, these improvementsare currently limited by the possibilities of the integrated circuits technologies. In order to push back theboundaries, it is necessary to reconsider the whole digital signal processing chain from scratch to sustain thepower consumption reduction in this kind of system. This work develops on the first hand a strategy thatsmartly uses the level-crossing sampling scheme and on the other combines this sampling method with eventlogicto highly reduce the power consumption in mobile embedded systems. A discretisation method adaptedto the recognition of physiological patterns application is described. A first event-logic (asynchronous) prototypeimplemented on FPGA proved the potential benefits that an adapted sampling scheme could offersto reduce activity compared to a uniform sampling scheme. Electrical simulations performed on a secondprototype, also designed in asynchronous logic, with CMOS AMS 0.35 μm technology, validated a high gainin power consumption.

Une alternative prometteuse à la lutte chimique pour la régulation des ravageurs de culture consiste à favoriser les populations de leurs prédateurs en jouant sur la structure du paysage agricole. L'identification de structures spatio-temporelles favorables aux ennemis naturels peut se faire par l'exploration de scénarios paysagers via une modélisation couplée de paysages et de dynamiques de population. Dans cette approche, les dynamiques de populations sont simulées sur des paysages virtuels aux propriétés structurales contrôlées, et l'observation des motifs de populations associés permet l'identification de structures favorables. La modélisation des dynamiques de populations repose cependant sur une connaissance fine des processus écologiques et de leur variabilité entre les différentes unités du paysage. L'état actuel des connaissances sur les mécanismes écologiques régissant les dynamiques des ennemis naturels de la famille des carabidés demeure l'obstacle majeur à la recherche in silico de scénarios paysagers favorables. La littérature sur les liens entre motifs de population de carabes et variables paysagères permet de formuler un ensemble d'hypothèses en compétition sur ces mécanismes. Réduire le nombre de ces hypothèses en analysant les convergences entre les motifs de population qui leur sont associés, et étudier la stabilité de ces convergences le long d'un gradient paysager apparaît comme une première étape nécessaire vers l'amélioration de la connaissance sur les processus écologiques. Dans une première partie, nous proposons une heuristique méthodologique basée sur la simulation de modèles de réaction-diffusion porteurs de ces hypothèses en compétition. L'étude des motifs de population a permis d'effectuer une typologie des modèles en fonction de leur réponse à une variable paysagère, via un algorithme de classification, réduisant ainsi le nombre d’hypothèses en compétition. La sélection de l'hypothèse la plus plausible parmi cet ensemble irréductible doit s'effectuer sur la base d'une observation des motifs de population sur le terrain. Cela implique que ces derniers soient caractérisés à des résolutions spatiales et temporelles suffisantes pour sélectionner une unique hypothèse parmi celles en compétition. Dans la deuxième partie, nous proposons une heuristique méthodologique permettant de déterminer a priori des stratégies d'échantillonnage maximisant la robustesse de la sélection d'hypothèses écologiques. Dans un premier temps, la simulation de modèles de réaction-diffusion représentatifs des hypothèses écologiques en compétition permet de générer des données biologiques virtuelles en tout point de l'espace et du temps. Ces données biologiques sont ensuite échantillonnées suivant des protocoles différant dans l'effort total d'échantillonnage, le nombre de dates, le nombre de points par unité d'espace et le nombre de réplicats de paysages. Les motifs des populations sont caractérisés à partir de ces échantillons. Le potentiel des stratégies d'échantillonnage est évalué via un algorithme de classification qui classe les modèles biologiques selon les motifs de population associés. L'analyse des performances de classification, i.e. la capacité de l'algorithme à discriminer les processus écologiques, permet de sélectionner un protocole d'échantillonnage optimal. Nous montrons également que la manière de distribuer l'effort d'échantillonnage entre ses composantes spatiales et temporelles est un levier majeur sur l'inférence des processus écologiques. La réduction du nombre d'hypothèses en compétition et l'aide à l'échantillonnage pour la sélection de modèles répondent à un besoin fort dans le processus d'acquisition de connaissances écologiques pour l'exploration in silico de scénarios paysagers favorisant des services écosystémiques. Nous discutons dans une dernière partie des implications de nos travaux et de leurs perspectives d'amélioration. / A promising alternative to the chemical control of pests consists in favoring their natural enemies populations by managing the agricultural landscape structure. Identifying favorable spatio-temporal structures can be performed through the exploration of landscape scenarios using coupled models of landscapes and population dynamics. In this approach, population dynamics are simulated on virtual landscapes with controlled properties, and the observation of population patterns allows for the identification of favorable structures. Population modeling however relies on a good knowledge about the ecological processes and their variability within the landscape elements. Current state of knowledge about the ecological mechanisms underlying natural enemies’ of the carabid family population dynamics remains a major obstacle to in silico investigation of favorable landscape scenarios. Literature about the relationship between carabid population and landscape properties allows the formulation of competing hypotheses about these processes. Reducing the number of these hypotheses by analyzing the convergence between their associated population patterns and investigating the stability of their convergence along a landscape gradient appears to be a necessary tep towards a better knowledge about ecological processes. In a first step, we propose a heuristic method based on the simulation of reaction-diffusion models carrying these competing hypotheses. Comparing the population patterns allowed to set a model typology according to their response to the landscape variable, through a classification algorithm, thus reducing the initial number of competing hypotheses. The selection of the most likely hypothesis from this irreducible set must rely on the observation of population patterns on the field. This implies that population patterns are described with spatial and temporal resolutions that are fine enough to select a unique hypothesis among the ones in competition. In the second part, we propose a heuristic method that allows determining a priori sampling strategies that maximize the robustness of ecological hypotheses selection. The simulation of reaction-diffusion models carrying the ecological hypotheses allows to generate virtual population data in space and time. These data are then sampled using strategies differing in the total effort, number of sampling locations, dates and landscape replicates. Population patterns are described from these samples. The sampling strategies are assessed through a classification algorithm that classifies the models according to the associated patterns. The analysis of classification performances, i.e. the ability of the algorithm to discriminate the ecological processes, allows the selection of optimal sampling designs. We also show that the way the sampling effort is distributed between its spatial and temporal components is strongly impacting the ecological processes inference. Reducing the number of competing ecological hypotheses, along with the selection of sampling strategies for optimal model inference both meet a strong need in the process of knowledge improvement about the ecological processes for the exploration of landscape scenarios favoring ecosystem services. In the last chapter, we discuss the implications and future prospects of our work.

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Les communications futures pour les applications civiles et militaires utilisent des signaux modulés complexes large bande qui seront émis à travers des amplificateurs de puissance multivoie de type DOHERTY qui devront avoir des performances en puissance, rendement, OBO et largeur de bande qui constituent aujourd’hui un véritable défi à relever. Pour ce faire les concepteurs ont besoin d’outils de caractérisation temporelle permettant la mesure normalisées et l’optimisation des tensions et courants aux accès des dispositifs non linéaires sous pointes ou connectorisés. Ce travail de thèse a permis de mettre en œuvre cet outil de caractérisation temporelle qui a été utilisé pour répondre à des besoins spécifiques pour la modélisation de transistor, pour l’optimisation de leur fonctionnement en termes de stabilité impulsion à impulsion, pour la recherche des conditions optimales de leur fonctionnement dans un amplificateur de type Doherty. Pour cette mise en œuvre une modélisation mathématique des échantillonneurs a été réalisée pour évaluer leurs performances et choisir le mieux adapté à la mesure temporelle RF. Des procédures d’étalonnages rigoureuses ont été développées pour obtenir simultanément des formes d’ondes temporelles calibrées à spectre très large (Basse fréquences jusqu’aux Hyperfréquences). / The future communications for civil and military applications will use complex wideband modulated signals to be transmitted through multi-channel DOHERTY power amplifiers which should have high performance in terms of power, efficiency, OBO, and bandwidth. In order to meet these stringent requirements, designers need time-domain characterization tools for calibrated measurements and for optimizing voltages and currents at both ports of non-linear connectorized or on-wafer devices. This work successfully implements time-domain characterization tools used to meet specific needs for transistor modeling, to optimize their operation in terms of pulse to pulse stability, and to search optimal conditions of their operation modes in a Doherty power amplifier. For this implementation, mathematical modeling is performed to evaluate sampler’s performances in terms of time-domain sampling efficiency in order to choose the best suited sampling architecture for RF time-domain measurements. Rigorous calibration procedures have been developed to obtain simultaneously full time-domain calibrated waveforms (from low Frequencies to Microwave frequencies).

L’étude de la structure microscopique des fibres du coeur offre une nouvelle approche pour expliquer les maladies du coeur et pour trouver des moyens de thérapie efficaces. L’imagerie de tenseur de diffusion par résonance magnétique (DTMR) ou l’imagerie de tenseur de diffusion (DTI) fournit actuellement un outil unique pour étudier les structures tridimensionnelles (3D) de fibres cardiaques in vivo. Cependant, DTI est connu pour souffrir des temps d'acquisition longs, ce qui limite considérablement son application pratique et clinique. Les méthodes traditionnelles pour l’acquisition et la reconstruction de l’image ne peuvent pas résoudre ce problème. La motivation principale de cette thèse est alors d’étudier des techniques d'imagerie rapide en reconstruisant des images de haute qualité à partir des données fortement sous-échantillonnées. La méthode adoptée est basée sur la nouvelle théorie de l’acquisition comprimée (CS). Plus précisément, nous étudions l’utilisation de la théorie de CS pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et DTI cardiaque. Tout d'abord, nous formulons la reconstruction de l’image par résonance magnétique (MR) comme un problème d'optimisation avec les contraintes de trames ajustées guidées par les données (TF) et de variation totale généralisée (TGV) dans le cadre de CS, dans lequel, le TF guidé par les données est utilisé pour apprendre de manière adaptative un ensemble de filtres à partir des données fortement sous-échantillonné afin d’obtenir une meilleure approximation parcimonieuse des images, et le TGV est dédié à régulariser de façon adaptative les régions d'image et à réduire ainsi les effets d'escalier. Ensuite, nous proposons une nouvelle méthode CS qui emploie conjointement la parcimonie et la déficience de rang pour reconstruire des images de DTMR cardiaques à partir des données de l'espace k fortement sous-échantillonnées. Puis, toujours dans le cadre de la théorie CS, nous introduisons la contrainte de rang faible et la régularisation de variation totale (TV) dans la formulation de la reconstruction par CS. Deux régularisations TV sont considérées: TV locale (i.e. TV classique) et TV non locale (NLTV). Enfin, nous proposons deux schémas de sous-échantillonnage radial aléatoire (angle d’or et angle aléatoire) et une méthode d’optimisation avec la contrainte de faible rang et la régularisation TV pour traiter des données espace k fortement sous-échantillonnées en DTI cardiaque. Enfin, nous comparons nos méthodes avec des stratégies existantes de sous-échantillonnage radial telles que l’angle uniforme, l’angle uniforme perturbé aléatoirement, l’angle d’or et l’angle aléatoire. / The investigation of the micro fiber structures of the heart provides a new approach to explaining heart disease and investigating effective therapy means. Diffusion tensor magnetic resonance (DTMR) imaging or diffusion tensor imaging (DTI) currently provides a unique tool to image the three-dimensional (3D) fiber structures of the heart in vivo. However, DTI is known to suffer from long acquisition time, which greatly limits its practical and clinical use. Classical acquisition and reconstruction methods do not allow coping with the problem. The main motivation of this thesis is then to investigae fast imaging techniques by reconstructing high-quality images from highly undersampled data. The methodology adopted is based on the recent theory of compressed sensing (CS). More precisely, we address the use of CS for magnetic resonance imaging (MRI) and cardiac DTI. First, we formulate the magnetic resonance (MR) image reconstruction as a problem of optimization with data-driven tight frame (TF) and total generalized variation (TGV) constraints in the framework of CS, in which the data-driven TF is used to adaptively learn a set of filters from the highly under-sampled data itself to provide a better sparse approximation of images and the TGV is devoted to regularizing adaptively image regions and thus supprressing staircase effects. Second, we propose a new CS method that employs joint sparsity and rank deficiency prior to reconstruct cardiac DTMR images from highly undersampled k-space data. Then, always in the framework of CS theory, we introduce low rank constraint and total variation (TV) regularizations in the CS reconstruction formulation, to reconstruct cardiac DTI images from highly undersampled k-space data. Two TV regularizations are considered: local TV (i.e. classical TV) and nonlocal TV (NLTV). Finally, we propose two randomly perturbed radial undersampling schemes (golden-angle and random angle) and the optimization with low rank constraint and TV regularizations to deal with highly undersampled k-space acquisitons in cardiac DTI, and compare the proposed CS-based DTI with existing radial undersampling strategies such as uniformity-angle, randomly perturbed uniformity-angle, golden-angle, and random angle.

Ce travail de cette thèse propose une conception et une réalisation d’un banc intégré de caractérisation temporelle des dispositifs RF non-linéaires conçu avec des récepteurs de type THA. Ce banc est une version miniaturisée, moins onéreuse et à performances comparables d’un banc similaire « éclaté » et développé au sein d’XLIM. Le banc intégré développé dans ce travail est entièrement étalonné. Il est versatile vis-à-vis des techniques de sous échantillonnage mis en œuvre pour mesurer des signaux RF sur des temps d’acquisition très différents (<50 µs ou < quelques ms). La technique CIS est utilisée pour l’acquisition périodiques de signaux RF périodiques de durée courtes. La technique DQD est utilisée pour l’acquisition périodiques ou apériodique de signaux RF périodiques ou apériodiques. Cet outil a été utilisé pour extraire, à partir des formes d’ondes temporelles mesurées à leurs accès, plusieurs paramètres caractéristiques (AM/AM- AM/PM, EVM) d’amplificateurs GaN de gamme 10 à 50 W soumis à des excitations simples ou à des signaux modulés. Ce manuscrit décrit aussi la mise en œuvre le développement, parallèlement au travail précédent, d’une plateforme de laboratoire de travaux pratiques à distance pour le projet européen TEMPUS EOLES. / This work proposes the design and the realization of a 4-channel integrated and calibrated time-domain characterization system for the characterization of non-linear microwave devices. This integrated measurement system uses THA based receivers. This is a miniaturized, less expensive and comparable version of a similar laboratory available tool developed within XLIM. The integrated instrument developed in this work is fully calibrated. It is versatile with respect to sub-sampling techniques used to measure RF signals over very different acquisition times (<50 µs or < few ms). The CIS technique is used for the periodic acquisition of periodic short duration RF signals. The DQD technique is used for the periodic or aperiodic acquisition of periodic or aperiodic RF signals. This tool was used to extract, from the measured time-domain waveforms at their ports, several characteristic parameters (AM/AM-AM/PM, EVM) of GaN amplifiers operating in the 10 to 50 W range and excited with simple or modulated signals. This manuscript also describes the implementation, and the development, performed along with the previous work, of a laboratory platform for remote practical works in the context of the European project TEMPUS EOLES.

Cette thèse comporte quatre fichiers vidéo. This thesis comes with four video files. / L'industrie chimique mondiale est en pleine mutation, cherchant des solutions pour rendre la synthèse organique classique plus durable. Une telle solution consiste à passer de la catalyse chimique classique à la biocatalyse. Bien que les avantages des enzymes incluent leur stéréo, régio et chimiosélectivité, cette sélectivité réduit souvent leur promiscuité. Les efforts requis pour adapter la fonction enzymatique aux réactions désirées se sont révélés d'une efficacité modérée, de sorte que des méthodes rapides et rentables sont nécessaires pour générer des biocatalyseurs qui rendront la production chimique plus efficace. Dans l’ère de la bioinformatique et des outils de calcul pour soutenir l'ingénierie des enzymes, le développement rapide de nouvelles fonctions enzymatiques devient une réalité. Cette thèse commence par un examen des développements récents sur les outils de calcul pour l’ingénierie des enzymes. Ceci est suivi par un exemple de l’ingénierie des enzymes purement expérimental ainsi que de l’évolution des protéines. Nous avons exploré l’espace mutationnel d'une enzyme primitive, la dihydrofolate réductase R67 (DHFR R67), en utilisant l’ingénierie semi-rationnelle des protéines. La conception rationnelle d’une librarie de mutants, ou «Smart library design», impliquait l’association covalente de monomères de l’homotétramère DHFR R67 en dimères afin d’augmenter la diversité de la librairie d’enzymes mutées. Le criblage par activité enzymatique a révélé un fort biais pour le maintien de la séquence native dans un des protomères tout en tolérant une variation de séquence élevée pour le deuxième. Il est plausible que les protomères natifs procurent l’activité observée, de sorte que nos efforts pour modifier le site actif de la DHFR R67 peuvent n’avoir été que modérément fructueux. Les limites des méthodes expérimentales sont ensuite abordées par le développement d’outils qui facilitent la prédiction des points chauds mutationnels, c’est-à-dire les sites privilégiés à muter afin de moduler la fonction. Le développement de ces techniques est intensif en termes de calcul, car les protéines sont de grandes molécules complexes dans un environnement à base d’eau, l’un des solvants les plus difficiles à modéliser. Nous présentons l’identification rapide des points chauds mutationnels spécifiques au substrat en utilisant l'exemple d’une enzyme cytochrome P450 industriellement pertinente, la CYP102A1. En appliquant la technique de simulation de la dynamique moléculaire par la force de polarisation adaptative, ou «ABF», nous confirmons les points chauds mutationnels connus pour l’hydroxylation des acides gras tout en identifiant de nouveaux points chauds mutationnels. Nous prédisons également la conformation du substrat naturel, l’acide palmitique, dans le site actif et nous appliquons ces connaissances pour effectuer un criblage virtuel d'autres substrats de cette enzyme. Nous effectuons ensuite des simulations de dynamique moléculaire pour traiter l’impact potentiel de la dynamique des protéines sur la catalyse enzymatique, qui est le sujet de discussions animées entre les experts du domaine. Avec la disponibilité accrue de structures cristallines dans la banque de données de protéines (PDB), il devient clair qu’une seule structure de protéine n’est pas suffisante pour élucider la fonction enzymatique. Nous le démontrons en analysant quatre structures cristallines que nous avons obtenues d’une enzyme β-lactamase, parmi lesquelles un réarrangement important des résidus clés du site actif est observable. Nous avons réalisé de longues simulations de dynamique moléculaire pour générer un ensemble de structures suggérant que les structures cristallines ne reflètent pas nécessairement la conformation de plus basse énergie. Enfin, nous étudions la nécessité de compléter de manière informatisée un hémisphère où l’expérimental n’est actuellement pas possible, à savoir la prédiction de la migration des gaz dans les enzymes. À titre d'exemple, la réactivité des enzymes cytochrome P450 dépend de la disponibilité des molécules d’oxygène envers l’hème du site actif. Par le biais de simulations de la dynamique moléculaire de type Simulation Implicite du Ligand (ILS), nous dérivons le paysage de l’énergie libre de petites molécules neutres de gaz pour cartographier les canaux potentiels empruntés par les gaz dans les cytochromes P450 : CYP102A1 et CYP102A5. La comparaison pour les gaz CO, N2 et O2 suggère que ces enzymes évoluent vers l’exclusion du CO inhibiteur. De plus, nous prédisons que les canaux empruntés par les gaz sont distincts des canaux empruntés par le substrat connu et que ces canaux peuvent donc être modifiés indépendamment les uns des autres. / The chemical industry worldwide is at a turning point, seeking solutions to make classical organic synthesis more sustainable. One such solution is to shift from classical catalysis to biocatalysis. Although the advantages of enzymes include their stereo-, regio-, and chemoselectivity, their selectivity often reduces versatility. Past efforts to tailor enzymatic function towards desired reactions have met with moderate effectiveness, such that fast and cost-effective methods are in demand to generate biocatalysts that will render the production of fine and bulk chemical production more benign. In the wake of bioinformatics and computational tools to support enzyme engineering, the fast development of new enzyme functions is becoming a reality. This thesis begins with a review of recent developments on computational tools for enzyme engineering. This is followed by an example of purely experimental enzyme engineering and protein evolution. We explored the mutational space of a primitive enzyme, the R67 dihydrofolate reductase (DHFR), using semi-rational protein engineering. ‘Smart library design’ involved fusing monomers of the homotetrameric R67 DHFR into dimers, to increase the diversity in the resulting mutated enzyme libraries. Activity-based screening revealed a strong bias for maintenance of the native sequence in one protomer with tolerance for high sequence variation in the second. It is plausible that the native protomers procure the observed activity, such that our efforts to modify the enzyme active site may have been only moderately fruitful. The limitations of experimental methods are then addressed by developing tools that facilitate computational mutational hotspot prediction. Developing these techniques is computationally intensive, as proteins are large molecular objects and work in aqueous media, one of the most complex solvents to model. We present the rapid, substrate-specific identification of mutational hotspots using the example of the industrially relevant P450 cytochrome CYP102A1. Applying the adaptive biasing force (ABF) molecular dynamics simulation technique, we confirm the known mutational hotspots for fatty acid hydroxylation and identify a new one. We also predict a catalytic binding pose for the natural substrate, palmitic acid, and apply that knowledge to perform virtual screening for further substrates for this enzyme. We then perform molecular dynamics simulations to address the potential impact of protein dynamics on enzyme catalysis, which is the topic of heated discussions among experts in the field. With the availability of more crystal structures in the Protein Data Bank, it is becoming clear that a single protein structure is not sufficient to elucidate enzyme function. We demonstrate this by analyzing four crystal structures we obtained of a β-lactamase enzyme, among which a striking rearrangement of key active site residues was observed. We performed long molecular dynamics simulations to generate a structural ensemble that suggests that crystal structures do not necessarily reflect the conformation of lowest energy. Finally, we address the need to computationally complement an area where experimentation is not currently possible, namely the prediction of gas migration into enzymes. As an example, the reactivity of P450 cytochrome enzymes depends on the availability of molecular oxygen at the active-site heme. Using the Implicit Ligand Sampling (ILS) molecular dynamics simulation technique, we derive the free energy landscape of small neutral gas molecules to map potential gas channels in cytochrome P450 CYP102A1 and CYP102A5. Comparison of CO, N2 and O2 suggests that those enzymes evolved towards exclusion of the inhibiting CO. In addition, we predict that gas channels are distinct from known substrate channels and therefore can be engineered independently from one another.

Cette thèse s'inscrit dans le domaine de la prise de décision séquentielle en environnement inconnu, et plus particulièrement dans le cadre des bandits manchots (multi-armed bandits, MAB), défini par Robbins et Lai dans les années 50. Depuis les années 2000, ce cadre a fait l'objet de nombreuses recherches théoriques et algorithmiques centrées sur le compromis entre l'exploration et l'exploitation : L'exploitation consiste à répéter le plus souvent possible les choix qui se sont avérés les meilleurs jusqu'à présent. L'exploration consiste à essayer des choix qui ont rarement été essayés, pour vérifier qu'on a bien identifié les meilleurs choix. Les applications des approches MAB vont du choix des traitements médicaux à la recommandation dans le contexte du commerce électronique, en passant par la recherche de politiques optimales de l'énergie. Les contributions présentées dans ce manuscrit s'intéressent au compromis exploration vs exploitation sous deux angles spécifiques. Le premier concerne la prise en compte du risque. Toute exploration dans un contexte inconnu peut en effet aboutir à des conséquences indésirables ; par exemple l'exploration des comportements d'un robot peut aboutir à des dommages pour le robot ou pour son environnement. Dans ce contexte, l'objectif est d'obtenir un compromis entre exploration, exploitation, et prise de risque (EER). Plusieurs algorithmes originaux sont proposés dans le cadre du compromis EER. Sous des hypothèses fortes, l'algorithme MIN offre des garanties de regret logarithmique, à l'état de l'art ; il offre également une grande robustesse, contrastant avec la forte sensibilité aux valeurs des hyper-paramètres de e.g. (Auer et al. 2002). L'algorithme MARAB s'intéresse à un critère inspiré de la littérature économique(Conditional Value at Risk), et montre d'excellentes performances empiriques comparées à (Sani et al. 2012), mais sans garanties théoriques. Enfin, l'algorithme MARABOUT modifie l'estimation du critère CVaR pour obtenir des garanties théoriques, tout en obtenant un bon comportement empirique. Le second axe de recherche concerne le bandit contextuel, où l'on dispose d'informations additionnelles relatives au contexte de la décision ; par exemple, les variables d'état du patient dans un contexte médical ou de l'utilisateur dans un contexte de recommandation. L'étude se focalise sur le choix entre bras qu'on a tirés précédemment un nombre de fois différent. Le choix repose en général sur la notion d'optimisme, comparant les bornes supérieures des intervalles de confiance associés aux bras considérés. Une autre approche appelée BESA, reposant sur le sous-échantillonnage des valeurs tirées pour les bras les plus visités, et permettant ainsi de se ramener au cas où tous les bras ont été tirés un même nombre de fois, a été proposée par (Baransi et al. 2014). / This thesis focuses on sequential decision making in unknown environment, and more particularly on the Multi-Armed Bandit (MAB) setting, defined by Lai and Robbins in the 50s. During the last decade, many theoretical and algorithmic studies have been aimed at cthe exploration vs exploitation tradeoff at the core of MABs, where Exploitation is biased toward the best options visited so far while Exploration is biased toward options rarely visited, to enforce the discovery of the the true best choices. MAB applications range from medicine (the elicitation of the best prescriptions) to e-commerce (recommendations, advertisements) and optimal policies (e.g., in the energy domain). The contributions presented in this dissertation tackle the exploration vs exploitation dilemma under two angles. The first contribution is centered on risk avoidance. Exploration in unknown environments often has adverse effects: for instance exploratory trajectories of a robot can entail physical damages for the robot or its environment. We thus define the exploration vs exploitation vs safety (EES) tradeoff, and propose three new algorithms addressing the EES dilemma. Firstly and under strong assumptions, the MIN algorithm provides a robust behavior with guarantees of logarithmic regret, matching the state of the art with a high robustness w.r.t. hyper-parameter setting (as opposed to, e.g. UCB (Auer 2002)). Secondly, the MARAB algorithm aims at optimizing the cumulative 'Conditional Value at Risk' (CVar) rewards, originated from the economics domain, with excellent empirical performances compared to (Sani et al. 2012), though without any theoretical guarantees. Finally, the MARABOUT algorithm modifies the CVar estimation and yields both theoretical guarantees and a good empirical behavior. The second contribution concerns the contextual bandit setting, where additional informations are provided to support the decision making, such as the user details in the ontent recommendation domain, or the patient history in the medical domain. The study focuses on how to make a choice between two arms with different numbers of samples. Traditionally, a confidence region is derived for each arm based on the associated samples, and the 'Optimism in front of the unknown' principle implements the choice of the arm with maximal upper confidence bound. An alternative, pioneered by (Baransi et al. 2014), and called BESA, proceeds instead by subsampling without replacement the larger sample set. In this framework, we designed a contextual bandit algorithm based on sub-sampling without replacement, relaxing the (unrealistic) assumption that all arm reward distributions rely on the same parameter. The CL-BESA algorithm yields both theoretical guarantees of logarithmic regret and good empirical behavior.

Cette thèse est une contribution à la résolution du problème d’optimisation sous contrainte de fiabilité. Cette méthode de dimensionnement probabiliste vise à prendre en compte les incertitudes inhérentes au système à concevoir, en vue de proposer des solutions optimales et sûres. Le niveau de sûreté est quantifié par une probabilité de défaillance. Le problème d’optimisation consiste alors à s’assurer que cette probabilité reste inférieure à un seuil fixé par les donneurs d’ordres. La résolution de ce problème nécessite un grand nombre d’appels à la fonction d’état-limite caractérisant le problème de fiabilité sous-jacent. Ainsi,cette méthodologie devient complexe à appliquer dès lors que le dimensionnement s’appuie sur un modèle numérique coûteux à évaluer (e.g. un modèle aux éléments finis). Dans ce contexte, ce manuscrit propose une stratégie basée sur la substitution adaptative de la fonction d’état-limite par un méta-modèle par Krigeage. On s’est particulièrement employé à quantifier, réduire et finalement éliminer l’erreur commise par l’utilisation de ce méta-modèle en lieu et place du modèle original. La méthodologie proposée est appliquée au dimensionnement des coques géométriquement imparfaites soumises au flambement. / This thesis is a contribution to the resolution of the reliability-based design optimization problem. This probabilistic design approach is aimed at considering the uncertainty attached to the system of interest in order to provide optimal and safe solutions. The safety level is quantified in the form of a probability of failure. Then, the optimization problem consists in ensuring that this failure probability remains less than a threshold specified by the stakeholders. The resolution of this problem requires a high number of calls to the limit-state design function underlying the reliability analysis. Hence it becomes cumbersome when the limit-state function involves an expensive-to-evaluate numerical model (e.g. a finite element model). In this context, this manuscript proposes a surrogate-based strategy where the limit-state function is progressively replaced by a Kriging meta-model. A special interest has been given to quantifying, reducing and eventually eliminating the error introduced by the use of this meta-model instead of the original model. The proposed methodology is applied to the design of geometrically imperfect shells prone to buckling.