Nous décrivons un procédé de coacervation original et polyvalent qui permet d'encapsuler des substances hydrophobes dans l'eau avec un contrôle précis des propriétés de la dispersion finale. Le composé hydrophobe est d'abord émulsionné dans une solution aqueuse d'un polyélectrolyte amphiphile à squelette hydrophobe de type " alkali-swellable ". Un changement des conditions physicochimiques (pH, force ionique) provoque alors la précipitation du polymère à la surface des gouttelettes hydrophobes. Notre travail s'organise suivant trois directions complémentaires. Tout d'abord, nous nous attachons à comprendre la microstructure des solutions de polymères, d'où découlent en partie leurs propriétés interfaciales. Pour cela, nous développons une méthode originale de détection d'agrégats hydrophobes qui exploite le solvatochromisme du Rouge du Nil. Puis, nous analysons les propriétés rhéologiques linéaires et non linéaires des solutions de copolymères -viscosité, forces normales, fracturation aux grandes déformations- en relation avec la composition des chaînes et les caractéristiques physicochimiques des solutions. Enfin nous posons les bases d'un modèle d'émulsification dans des phases continues viscoélastiques. Ce cadre conceptuel permet de relier l'architecture et la composition des copolymères amphiphiles utilisés à leurs propriétés rhéologiques en solution et aux caractéristiques de la dispersion obtenue à la fin du procédé. Il est ainsi possible de définir à priori les conditions optimales qui permettront d'encapsuler à façon une large gamme de substances hydrophobes.

L'objectif de ces travaux était de mettre au point des vecteurs de diffusion efficaces du thymol pour lutter contre un acarien parasite des abeilles. Le choix s'est porté sur la formation de nano-objets par émulsification spontanée pouvant libérer efficacement du thymol grâce à leur grande surface spécifique. L'émulsification spontanée par « effet Ouzo » a été choisie en raison de (i) la simplicité du procédé nécessaire pour son application par les apiculteurs et de (ii) la possibilité de former une grande diversité de nano-objets. L'émulsification spontanée par effet Ouzo a tout d'abord été étudiée fondamentalement avec un polymère (nanoprécipitation), le polyméthacrylate de méthyle (PMMA), pour s'affranchir des phénomènes déstabilisants typiques des émulsions tels que le mûrissement d'Ostwald et la coalescence. Cette étude a permis de définir clairement les compositions du système PMMA/solvant/eau pour lesquelles la nanoprécipitation du PMMA induit la formation exclusive de nanoparticules de distribution de taille étroite (zone Ouzo) ou la formation de nanoparticules additionnées de macroparticules (zone non-Ouzo), séparées par la limite Ouzo. Deux mécanismes de formation des nanoparticules ont été déduits suivant la sursaturation du PMMA (nucléation et croissance ou nucléation et agrégation). L'influence des stabilisants a montré l'importance de l'adsorption des ions OH- sur la taille des nanoparticules et sur le déplacement de la limite Ouzo alors que seule la stabilité colloïdale est améliorée avec l'ajout de tensioactifs. Cette étude fondamentale a servi de base pour la formation des nanogouttelettes de thymol et des nanocapsules thymol-PVA réticulé et thymol-PMMA par effet Ouzo. Des nanoparticules thymol-PVP ont également été formées par complexation de la poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) en milieu aqueux. Ces nano-objets de thymol ont été testés sur des ruches infestées pour déterminer leur efficacité d'éradication de l'acarien Varroa Destructor. / The objective of this work dealt with setting up efficient thymol diffusion vectors to fight against a bee mite, the Varroa Destructor. The formation of nano-objects by spontaneous emulsification was investigated because they provide large specific area to enhance thymol evaporation. Spontaneous emulsification by so-called Ouzo effect was chosen because of (i) the simplicity of the process necessary for the transfer to beekeepers and (ii) the great diversity of nano-objects morphologies which can be designed. Spontaneous emulsification by Ouzo effect was first studied fundamentally with a polymer (nanoprecipitation), the poly(methyl methacrylate) (PMMA), in order to avoid typical emulsion destabilizing phenomena such as Ostwald ripening and coalescence. This study enabled to clearly define the PMMA/solvent/water system compositions for which PMMA nanoprecipitation induces only formation of nanoparticles with a narrow size distribution (Ouzo domain) or formation of microparticles besides nanoparticles (non-Ouzo domain), separated by the Ouzo boundary. Two nanoparticles formation mechanisms were deduced with respect to the supersaturation of PMMA (nucleation and growth or nucleation and aggregation). Stabilizers influence set off the importance of OH- ions adsorption on nanoparticles size and on Ouzo boundary shifting whereas only colloidal stability is improved through surfactant addition. This fundamental study laid down basis for thymol nanodroplets and for thymol-cross linked PVA and thymol-PMMA nanocapsules formation by Ouzo effect. Thymol-PVP nanoparticles were also prepared by poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) complexation in aqueous medium. These thymol nano-objects were tested on infested beehives to determine their efficiency to eradicate the Varroa Destructor mite.

Les nanoémulsions sont des formulations intéressantes pour des applications telles que les cosmétiques, les produits pharmaceutiques et les produits alimentaires. Elles peuvent être produites par des techniques à basse ou haute énergie. Dans ce travail, un procédé impliquant une pression modérée, l'émulsification membranaire par prémix a été proposé comme alternative. Des nanoémulsions huile-dans-eau (H/E) et eau-dans-huile (E/H) ont été produites avec une installation à l'échelle pilote composée d'un pousse-seringue à haute pression et d'une membrane Shirasu Porous Glass (SPG). Tout d'abord, l'influence des nombreux paramètres de procédé et de composition sur la taille des gouttelettes et la pression résultante a été étudiée avec des compositions modèles afin d'optimiser la production. Ainsi, des nanoémulsions H/E d'environ 260 nm et E/H d'environ 600 nm ont été produites avec succès. Puis, le montage a été utilisé pour produire des nanoémulsions de compositions spécifiques, des nanoémulsions H/E et E/H stabilisées avec des tensioactifs polypeptidiques et une nanoémulsion H/E adaptée à l'injection. Enfin, le procédé développé a été comparé à deux procédés à haute énergie traditionnels, le microfludiseur et les ultrasons en termes de taille des gouttelettes et de conservation d'actifs. Aucune différence entre les procédés n'a été observée en ce qui concerne la préservation de l'acif choisi. Cependant, en ce qui concerne la taille, les nanoémulsions produites par les membranes ont présenté des gouttelettes monodisperses de 335 nm par rapport aux autres procédés qui ont produit des nanoémulsions d'environ 150 nm de taille moyenne mais contenant aussi des gouttelettes de taille micrométrique détectées par diffraction laser et microscopie optique. Pour cette raison, les nanoémulsions produites par procédé membranaire conviennent également pour des applications parentérales sans étape de filtration supplémentaire / Nanoemulsions are interesting carriers for applications such as cosmetics, pharmaceutical and food. They are produced usually by low or high energy techniques. In this work, a process involving moderate pressure, premix membrane emulsification (PME) was proposed as an alternative. Oil-in-water (O/W) and water-in-oil (W/O) nanoemulsions were produced with a pilot scale set-up composed of a controlled high pressure syringe pump and Shirasu Porous Glass (SPG) membrane. First, the influence of process and composition parameters on droplet sizes and pressures was extensively studied with model compositions to optimize the production. Thus, nanoemulsions down to 260 nm for O/W and around 600 nm for W/O were successfully produced. Then, the set-up was used to produce nanoemulsions of specific compositions: O/W and W/O nanoemulsions stabilized with polypeptidic surfactants and O/W nanoemulsions suitable for injection. Finally, the set-up developed was compared to two traditional high energy processes, microfludizer and ultrasound in terms of droplet size and active preservation. No real difference between the three processes was seen on active preservation with the model active chosen. However, regarding droplet size, PME produced monodispersed droplets of 335 nm compared to the other processes which produced nanoemulsions of around 150 nm but with the presence of micron size droplets detected by laser diffraction and optical microscopy. Therefore, PME nanoemulsions are also suitable for parenterals applications with no additional filtration step required

Ce travail porte sur l'étude de la microencapsulation d'huile de lin par coacervation complexe des protéines du lactosérum et de la gomme d'acacia. Il se focalise sur la coacervation des protéines du lactosérum et de la gomme d'acacia en milieu aqueux ainsi que sur les mécanismes impliqués dans la formation des microcapsules par coacervation complexe. La coacervation complexe est un phénomène de séparation de phase associative induit par des interactions électrostatiques entre deux polymères. Le couple de polymères le plus utilisé en coacervation complexe est le système gélatine/gomme d'acacia. Cependant, pour des raisons sanitaires et religieuses, l'utilisation de la gélatine devient controversée pour les applications alimentaires. Un substituant intéressant à la gélatine est constitué par les protéines du lactosérum ainsi que leur composant majoritaire, la bêta-lactoglobuline. L'étude de la composition du coacervat du système protéines du lactosérum/gomme d'acacia a été réalisée lors de ce travail. L'électrophorèse capillaire sur gel a été employée afin de quantifier la bêtalactoglobuline et l'alpha-lactalbumine dans le coacervat. L'influence du ratio protéine/polysaccharide et du pH sur la composition du coacervat a été étudiée. Bien que le procédé d'encapsulation par coacervation complexe soit connu depuis de nombreuses années, les mécanismes conduisant à la formation des microcapsules restent peu décrits. Le procédé d'encapsulation par coacervation complexe conduisant à la formation des microcapsules est composé de plusieurs étapes nécessitant chacune d'être examinée. L'étape d'émulsification a lieu en régime d'écoulement intermédiaire. La modélisation en régime turbulent rend compte des résultats expérimentaux et pourrait être utilisée pour une transposition d'échelle. Le suivi in situ du procédé d'encapsulation par coacervation complexe a été réalisé pour la première fois lors de cette étude. Il a été réalisé au moyen d'une sonde vidéo immergée dans le réacteur agité. Cette technique a permis de relever quatre étapes successives induites par l'abaissement du pH. Les influences des paramètres physico-chimiques (ratio protéine/polysaccharide et concentration totale en biopolymères) et des paramètres liés à l'étape de coacervation sur la formation des microcapsules ont aussi été étudiées au moyen de la sonde vidéo. Coacervation complexe, encapsulation, protéines du lactosérum, électrophorèse capillaire, suivi in situ, émulsification / This work deals with the study of linseed oil microencapsulation by complex coacervation of whey proteins and acacia gum. It focuses on the coacervation of whey proteins and acacia gum in aqueous medium as well as the mechanisms involved in the formation of microcapsules by complex coacervation. Complex coacervation is an associative phase separation phenomenon induced by electrostatic interactions between two polymers. The most widely used pair of polymers in complex coacervation is the system gelatin / acacia gum. However, the use of gelatin is a matter of controversy for food applications. An interesting alternative to gelatin consists of whey proteins and their major component, beta-lactoglobulin. An investigation of the composition of the coacervate system whey protein / acacia gum was carried out during this work. Capillary gel electrophoresis was used to quantify beta-lactoglobulin and alphalactalbumin in the coacervate. The influence of protein / polysaccharide ratio and pH on the composition of the coacervate was studied. Although the encapsulation process by complex coacervation has been known for many years, the mechanisms leading to the formation of microcapsules are not so much described. The encapsulation process by complex coacervation leading to the formation of microcapsules includes several stages that were examined. The emulsification step takes place in the intermediate flow regime. The modeling in turbulent regime accounted for experimental results and might be used for scaling-up the process. In situ monitoring of the encapsulation process by complex coacervation was performed for the first time in this study. It was carried out using a video probe immersed in a stirred reactor. This technique identified four successive steps induced by lowering the pH: the emulsification of the oil, the formation of the coacervate, the adsorption of the coacervate on the oil droplets, the formation of an encapsulation shell. The influence of physico-chemical parameters (protein / polysaccharide ratio and total concentration of biopolymers) and parameters related to the coacervation step on the formation of microcapsules were also studied by using the video probe

L’objectif a été d’étudier le procédé de cristallisation en émulsion d’un ingrédient cosmétique hydrophobe (EGDS) dispersé en phase aqueuse. La première étape consiste à émulsifier à chaud l’EGDS en présence d’un émulsifiant afin d’obtenir une émulsion stable huile dans eau. La cristallisation par refroidissement de l’émulsion est la seconde étape. Deux sondes optiques ont été mises au point pour permettre le suivi vidéo in situ en temps réel du procédé. A partir des séquences vidéo, la mesure de la distribution en taille des gouttes (DTG) a été faite automatiquement, celles des particules par un opérateur. La croissance des cristaux dans les gouttes a été observée au moyen d’une platine thermostatée sous microscope. Par son action sur le mécanisme de brisure la puissance spécifique d’agitation est le paramètre de premier ordre sur la DTG. La concentration en émulsifiant a un impact de second ordre sur la DTG (coalescence et stabilisation). L’emploi d’une hélice à pales minces au lieu d’une turbine Rushton est préférable (DTG étroite et polyvalence du mobile). La mesure in situ a permis de déterminer que le temps d’obtention d’une DTG stable est 3 à 4 fois supérieur aux données de la littérature. La cristallisation des gouttes est progressive, des plus grosses aux plus petites. Une goutte donne naissance à une particule dans les conditions expérimentales choisies. La fréquence de nucléation primaire a été calculée à partir de l’évolution temporelle des DTG, en supposant un mécanisme mononucléaire dans chaque goutte. Le mécanisme est hétérogène. La localisation de la nucléation primaire dans le volume de la goutte ou à sa surface interne n’a pas été possible / The aim was to study the crystallization in emulsion process of a hydrophobic cosmetic ingredient (EGDS). The emulsification of the molten EGDS in a continuous phase with the use of an emulsifier in order to obtain a stable droplet size distribution (DSD) is the first stage. The crystallization upon cooling is the second stage. Two optical probes were developed to allow the in situ video monitoring of each stage of the process in real time. From the video sequences recorded the measurement of the DSD was carried out automatically, and by an operator for the PSD. The growth of crystals in motionless droplets was observed under microscope thanks to a thermostated well. The specific power input of stirring was the main parameter acting on the reduction of DSD owing to its action on the droplet break-up mechanism. The surfactant concentration was a parameter of secondary relevance on the DSD (coalescence and stability). The use of a flat blade propeller instead of a Rushton turbine was preferable for the production of a narrower DSD. Finally the time required to reach equilibrium was found higher by a factor of 3-4 than predicted in the literature. It was shown that the droplets crystallized very progressively during cooling, from the biggest to the smallest droplets. With the experimental conditions, one drop gave birth to one particle. The primary nucleation rate was obtained from the analysis of the temporal evolution of the DSD with the hypothesis of a mononuclear mechanism in each droplet. The nature of the mechanism seems to be heterogeneous. Nevertheless its localization in the droplet volume or at the inner interfacial surface was not possible

L’objectif de ce travail fut de développer et d’appliquer des technologies avancées de mélange et d’émulsification pour la préparation de nanovecteurs de morphologies complexes potentiellement utilisables en tant que produits pharmaceutiques. Premièrement, un procédé de nanoprécipitation assisté par micromélangeur fut utilisé pour obtenir et contrôler la taille de nanoparticules de PMMA chargées en Kétoprofène (100-200 nm). Combiné avec un appareil de séchage par pulvérisation, des nanoparticules sèches purent être obtenues dont les propriétés physico-chimiques furent proches de celles des particules non séchées. Ce microprocédé de nanoprécipitation permit également d’encapsuler des nanoparticules d’oxyde de fer (6 nm) dans des nanoparticules de PMMA de 200 nm avec une fraction massique de 60%. Pour augmenter la fraction solide de ces nanosuspensions et obtenir des particules sphériques de tailles plus petites (100 nm), une méthode de nanoémulsification basée sur un fort écoulement élongationnel fut employée. Deuxièmement, des émulsions et nanohydrogels doubles encapsulant un médicament hydrophile modèle dans leur cœur aqueux furent obtenus par couplage d’un microfluidiseur commercial pour l’obtention de l’émulsion primaire et d’une méthode d’émulsification basse énergie (émulsification spontanée) pour la double émulsification. La taille des nanovecteurs doubles a pu être variée grâce au rapport massique surfactant/huile (SOR) dans la gamme 80-80 nm. La colocation de deux sondes fluorescentes, placées dans le cœur et dans l’écorce, a pu être confirmée par microscopie confocale en fluorescence. La méthode d’émulsification spontanée fut également employée pour produire des nanolipogels (60 nm) chargées ou non de nanoparticules d’oxyde de fer et d’or (6 nm). / The aim of this work was to develop and apply advanced technologies in mixing and emulsification for the preparation of morphologically-complex nanocarriers for potential uses in pharmaceutics. Firstly, a micromixer- assisted nanoprecipitation process was used to get and to easily tune the size of Ketoprofen-loaded PMMA nanoparticles (100-200 nm). Combined with a commercial spray dryer, dry-state drug-loaded polymeric nanoparticles (NPs), which main physicochemical properties were close to those of non spray-dried NPs, were successfully produced. This nanoprecipitation microprocess also allowed encapsulating 6 nm iron oxide NPs into 200 nm PMMA nanoparticles with a weight ratio of 60%. To increase the solid content of the above nanosuspension and get spherical polymeric NPs of smaller sizes (100 nm), an elongational-flow nanoemulsification method was used. Secondly, double nanoemulsions/nanohydrogels encapsulating a hydrophilic model drug in the aqueous core droplets/hydrogel were obtained by the combination of a commercial microfluidizer for the primary emulsion and a low energy emulsification method (spontaneous emulsification) for the double emulsification. The size of the double nanocarriers was varied by means of the surfactant to oil ratio (SOR) in the range 80 to 180 nm. Colocation of two fluorescent probes located in the core and in the shell was confirmed by fluorescence confocal microscopy. The spontaneous emulsification method was also employed to produce nanolipogels whose size could be tuned down to 60 nm. These nanolipogels were also loaded with iron oxide nanoparticles (6 nm) or gold nanoparticles (6 nm).