L'allodynie mécanique est un symptôme cardinal des douleurs persistantes. Elle est due à l’activation de circuits, habituellement bloqués, des couches superficielles de la corne dorsale spinale ou du sous-noyau caudal du trijumeau (Sp5C), par lesquels les afférences mécaniques à bas seuil peuvent accéder aux neurones nociceptifs de projection de la couche I. Un élément déterminant de ces circuits est une classe d’interneurones excitateurs de la couche II interne (IIi) exprimant l'isoforme gamma de la protéine kinase C (PKCγ), et recevant des afférences des mécanorecepteurs à bas seuil. La modulation de l’inhibition tonique de ces interneurones PKCγ contribue à l’apparition de l’allodynie mécanique. Cependant la morphologie, les propriétés électrophysiologiques et les caractéristiques des afférences excitatrices et inhibitrices de ces interneurones PKCγ ne sont toujours pas connues. Utilisant des techniques d’électrophysiologie (enregistrements patch-clamp) et d'immunohistochimie sur tranches de Sp5C, nous avons caractérisé les propriétés des interneurones PKCγ de la couche IIi du Sp5C chez le rat adulte et comparé ces propriétés avec celles d’interneurones voisins n’exprimant pas la PKCγ.Cette étude révèle que l’arborisation neuritique des interneurones PKCγ s’étend largement au sein de la couche IIi, et peut se prolonger du coté dorsal jusqu’à la couche II externe, sans jamais atteindre la couche I. En outre, en fonction de cette extension neuritique, au moins deux sous-populations d'interneurones PKCγ peuvent être dissociées – centrales et radiales – qui s’avèrent être aussi fonctionnellement différentes. Comparés aux autres neurones non-PKCγ de la conche IIi, les interneurones PKCγ, dans leur ensemble, présentent un seuil de déclenchement des potentiels d’action plus bas et, souvent associée, plus fréquemment une réponse tonique à un courant dépolarisant, indiquant ainsi qu’ils sont plus facilement excitables. Cependant, ils reçoivent inversement une excitation synaptique plus faible. Quant aux afférences inhibitrices, la plupart des interneurones PKCγ expriment des synapses mixtes associant récepteurs GABAAergiques (GABAAR) et récepteurs glycinergiques (GlyR). Seul un petit nombre d’entre eux exprime des synapses uniquement GABAAR ou GlyR. Pourtant, tous les interneurones PKCγ reçoivent non seulement des mIPSCs mixtes GABAAR-GlyR, mais aussi des mIPSCs uniquement GABAAR ou uniquement GlyR. / Mechanical allodynia, a cardinal symptom of persistent pain, is associated with the unmasking of usually blocked local circuits within the superficial spinal or medullary dorsal horn (MDH), through which low-threshold mechanical inputs can gain access to the lamina I nociceptive output neurons. Key determinants of these circuits are lamina II (IIi) excitatory interneurons that selectively concentrate the gamma isoform of protein kinase C (PKCγ) and receive low-threshold mechanical receptor (LTMR) inputs. Tonic inhibition of PKCγ interneurons is thought to gate circuits underlying mechanical allodynia. However, the morphology, electrophysiological properties and excitatory and inhibitory synaptic inputs on these PKCγ interneurons are still unknown. Using whole-cell patch-clamp recordings and immunohistochemical techniques in slices of adult rat MDH, we characterized these lamina IIi PKCγ interneurons and compared them with neighboring non-PKCγ interneurons. Our results reveal that the neurites of PKCγ interneurons arborize extensively within lamina IIi, can spread dorsally into lamina IIo, but never reach lamina I. In addition, according to cell bodies and the orientation and extent of dendritic arbors, at least two morphologically different classes of PKCγ interneurons can be identified – central and radial – which appear to be also functionally different. Compared with neighboring lamina IIi non-PKCγ interneurons, PKCγ interneurons exhibit a lower threshold for action potentials, consistent with a more frequent tonic spike discharge to depolarizing step current, indicating that they are more excitable than other lamina IIi neurons. On the other hand, they receive a weaker excitatory synaptic drive. According to inhibitory inputs, most PKCγ interneurons display mixed-GABAA (GABAAR) and glycine (GlyR) receptor synapses with only very few of them displaying also GABAAR-alone or GlyR-alone synapses. Interestingly, all PKCγ interneurons exhibit mixed GABAAR–GlyR as well as GABAAR-only and GlyR-only mIPSCs. Altogether, this study indicates that PKCγ interneurons within lamina IIi of MDH are different from other lamina IIi neighboring neurons according to morphology, electrophysiological properties and synaptic inputs. This is consistent with their specific role in the gating of dorsally directed circuits within the MDH underlying mechanical allodynia. Moreover, we have identified two morphological and functional subclasses of PKCγ interneurons which might thus differently contribute to this gating.

Vu le caractère non-invasif des procédures d’électrophysiologie interventionnelle, la visualisation de régions anatomiques d'intérêt et une orientation adéquate en cours de procédure sont nécessaires. L'objectif de cette thèse est d'étudier, d'optimiser et d'étendre l’utilisation des modalités d'imagerie radiographique. La dose de radiation effective (ED) est calculée d’une façon spécifique au patient pour l’angiographie rotationnelle 3D (3DRA) et il est démontré qu'en ajustant l’acquisition en 3DRA et en fluoroscopie, une réduction de dose importante est possible sans compromettre la qualité d’image nécessaire à la procédure. Un protocole d'acquisition et post traitement pour obtenir une imagerie dynamique basée sur le 3DRA est présenté,permettant une réduction du bruit d'image et une segmentation d'images automatique. L'extraction d'informations dynamiques, structurelles et fonctionnelles à partir d'images MDCT, relatives à la gestion de la fibrillation auriculaire (FA) est étudiée. La fonction auriculaire globale est examinée et des cartes de mouvement régional et de tissu adipeux épicardique sont produites et liés à la FA à différents stades. Une méthode automatisée est présentée pour mesurer l’orifice de l’appendice auriculaire gauche au long du cycle cardiaque et pour optimiser le déploiement de dispositifs de fermeture. Optimiser l’usage des rayons X, les protocoles d'acquisition et les méthodes de post traitement d’images, permet d’obtenir des informations supplémentaires pertinentes aux procédures d'électrophysiologie interventionnelle depuis les modalités d'imagerie radiographiques sans compromettre la qualité d’image ou le flux de travail procédural. / Due to their non-invasive character, interventional electro physiological procedures require visualisation of anatomical regions of interest and adequate guidance of procedural manoeuvres. The aim of this thesis was to study, optimise and expand the use of radiographic imaging modalities. The first part focuses on the influence of C-arm system image acquisition parameters on radiation dose incurred by the patient. We developed a patient-specific way to calculate effective dose (ED) in 3Drotational angiography (3DRA) and showed in 3DRA and fluoroscopy that by applying adequate protocol adjustments, an important dose reduction could be obtained without compromising necessary image quality. The second part focuses on the development and validation of an acquisition and post-processing protocol for dynamic imaging using 3DRA. This method enables automatic image noise reduction and image segmentation. The third part focuses on the extraction of dynamic,structural and functional information from MDCT images, relevant to management of atrial fibrillation (AF). We studied atrial function and generated maps of regional atrial motion and epicardial adipose tissue and related them to AF burden. We also developed an automated method to measure LA appendage orifice dimensions through out the cardiac cycle to optimise measurements for deployment of closure devices.Overall we demonstrate that by optimising radiation usage, acquisition protocols and image post-processing methods, additional information relevant to interventional electrophysiological procedures can be extracted from radiographic imaging modalities without compromising image quality or procedural workflow.

Les simulations numériques réalistes en électrophysiologie cardiaque ont un coût de calcul extrêmement élevé. Ce coût s’explique en grande partie par la raideur, à la fois en temps et en espace, d’une onde de « potentiel d’action » (PA). Par ailleurs, les phénomènes observés sont très instationnaires et s’étudient en temps long. Une description précise de la dynamique des PA est cruciale pour construire des modèles numériques pertinents d’un point de vue médical ou clinique. Cet aspect fondamental ne peut être contourné dans les études numériques réalistes.La raideur de l’onde de PA ne peut être captée numériquement qu’en ayant recours à des maillages très fins. Ces maillages très fins induisent un coût de calcul très important, et introduisent aussi des erreurs supplémentaires : les systèmes linéaires à résoudre deviennent très mal conditionnés. Au final, les erreurs numériques peuvent être particulièrement grandes dans les simulations alors que leur contrôle est évidemment essentiel pour assurer la fiabilité des résultats. Jusqu’à présent, très peu de résultats sont disponibles pour assurer cette fiabilité. Dans les faits, les erreurs sont la plupart du temps contrôlées par des procédés empiriques. Il existe quelques résultats théoriques étudiant la convergence et la stabilité des schémas numériques associés. En pratique, en plus d'avoir un contrôle de l'erreur sur le potentiel, il est aussi nécessaire d'avoir un contrôle de l’erreur sur des quantités macroscopiques décrivant la dynamique de l’onde de PA : temps d’activation, durée du PA, propriétés de restitution... Ces quantités ont en effet une interprétation physiologique qui permet de caractériser le caractère arythmogène des tissus.Les modèles sont des systèmes d’EDP de réaction-diffusion couplés avec des systèmes d’équations différentielles pouvant être très raides, les modèles ioniques. Ils sont actuellement discrétisés par éléments finis conforme (Lagrange) et par des schémas en temps d’ordre un ou deux. Dans ce travail, nous concevons et évaluons l’intérêt d'utiliser des méthodes d’ordre supérieure pour ces systèmes. Parallèlement nous introduisons d'une part une nouvelle classe de schémas appelé schémas exponentiel Adams Bashforth intégral (IEAB), et d'autre part des schémas Rush Larsen (RL) d'ordre élevé. Ces nouveaux schémas sont des schémas multipas de type exponentiels. Nous montrons qu'ils possèdent des bonnes propriétés de stabilité et permettent de faire face efficacement à la raideur des modèles ioniques. Les schémas que nous proposons sont comparés numériquement (en terme de précision, coût en temps de calcul et stabilité) à plusieurs schémas classiques, ainsi qu'aux schémas exponentiels (RL1, RL2) communément utilisés pour des simulations en électrophysiologie cardiaque. Nous proposons des techniques permettant de calculer avec précision les quantités d’intérêts cliniques (temps d’activation, de récupération, durée du potentiel d’action). Des résultats théoriques de convergence en temps et de convergence globale (espace et temps) sont énoncés et prouvés. Ces résultats sont ensuite illustrés numériquement à travers le modèle monodomaine et les modèles ioniques de Beeler Reuter, de Ten Tusscher et al. L’intérêt d'utiliser des schémas d'ordre élevés est aussi évalué sur des ondes spirales en 2D et 3D. / Realistic numerical simulations in cardiac electrophysiology have a computational cost of extremely high. This cost is largely explained by the stiffness both in time and space, of the action potential (AP) wave. Moreover, the observed phenomena are very unsteady and are studied in long time. A precise description of the dynamic of AP is crucial for constructing relevant numerical models, from a medical or clinical perspective. This fundamental aspect can not be circumvented in realistic numerical studies.The stiffness of AP wave can only be captured numerically, by using very fine meshes. In addition to the high computational cost, these very fine meshes also introduce additional errors : the linear systems to solve become very badly conditioned. In the end, the numerical errors can be particularly large whereas their control is obviously essential to ensure the reliability of the results. So far very few results are available to ensure this reliability. In practice, the errors are mostly controlled by empirical processes. In practice, in addition of having a control of the error on the potential, it is also necessary to have an error control on macroscopic quantities describing the dynamics of the AP wave : activation time, AP duration, properties of restitution ... These quantities have indeed a physiological interpretation which allows to characterize the arrhythmogenic character of the tissues.The models are systems of reaction diffusion PDE coupled with systems of differential equations that can be very stiffs (ionic models). They are currently discretized by conforming finite elements (Lagrange finite elements methods) and by schemes in time of order one or two. In this work, we design and evaluate the interest of using higher order methods for these systems. At the same time, we introduce on the one hand, a new class of schemes called Integral Exponential Adams Bashforth (IEAB) schemes and, on the other hand, high order Rush Larsen (RL) schemes. These new schemes are exponential time-stepping schemes. We show that they have good stability properties and can efficiently cope with the stiffness of ionic models. The schemes we propose are numerically compared (in terms of accuracy, CPU time and stability) with several classical schemes, as well as with the exponential schemes (RL1, RL2), commonly used for cardiac electrophysiology simulations. We propose good techniques for accurately calculating quantities of clinical interest (activation time, recovery time, duration of action potential). Theoretical results of convergence in time and global convergence (in space and time) are stated and proved. These results are then illustrated numerically through the monodomain model and the ionic models of Beeler Reuter, Ten Tusscher et al. The advantage of using high order schemes is also evaluated on spiral waves in 2D and 3D.

Considéré pendant très longtemps uniquement pour son rôle moteur, dans les deux dernières décennies le noyau subthalamique (NST) a fait l'objet d'études portant sur son rôle dans les processus cognitifs et motivationnels. Nous avons étudié les effets de la lésion du NST sur la prise de décision et le jeu pathologique. Nous avons observé, que la lésion du NST diminuait la prise de risque lors de choix incertain ou lors du jeu pathologique. Nous avons trouvé que la lésion du NST diminuait les comportements compulsifs lorsqu’un choix était mis en jeu. Enfin, nous avons observé que la lésion de la zona incerta avait des effets opposés à celle du NST sur la prise de risque. Nous avons montré que la SHF du NST bloquait le processus de ré-escalade de prise de d’héroïne. Dans un troisième temps, nous avons effectué des enregistrements électrophysiologiques dans une tâche comportementale. Nous avons montré que différentes populations de neurones codaient les différentes récompenses, quel que soit leur nombre ou leur nature. De plus, nous avons montré que : lors du remplacement d'une récompense, les neurones du NST se réorganisaient pour coder différemment une même récompense en fonction du contexte, répondaient spécifiquement aux erreurs dans la réalisation de la tâche spécifiques de la récompense attendue et enfin que les neurones du NST étaient capables de coder l’omission de la récompense. L'ensemble de ce travail apporte un éclairage sur l'implication du NST dans les processus motivationnels et décisionnels en en faisant notamment une cible potentielle dans le traitement de la dépendance aux drogues d’abus, au jeu pathologique et des troubles obsessionnels compulsifs. / Considered for a long time only for his motor role in the last two decades the subthalamic nucleus (STN) has been studied for its role in cognitive and motivational processes. We studied the effects of the STN lesion in decision making and pathological gambling. We observed that the lesion of STN decreased risk taking during uncertain when choosing or pathological gambling. We found that the lesion of STN decreased compulsive behaviors when a choice was put in. Finally, we observed that the lesion of shingles incerta had the opposite effect to that of the STN on risk taking. We have shown that STN HFS blocking the process of re-escalation of taking heroin. Thirdly, we performed electrophysiological recordings in a behavioral task. We showed that different populations of neurons encode different rewards, regardless of their number or nature. In addition, we showed that: when replacing a reward, the STN neurons reorganized differently to encode the same reward depending on the context, specifically meet the errors in the implementation of the specific task of the expected reward and finally STN neurons were capable of encoding the omission of reward. This work highlights the involvement of the STN in motivational and decision making process in particular a potential target in the treatment of addiction to drugs of abuse, pathological gambling and obsessive compulsive disorder.

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Thèse présentée à l’Université de Montréal, Faculté de médecine, École de kinésiologie et des sciences de l’activité physique et à l’Université Paris Nanterre, Département de Psychologie dans le cadre de la cotutelle internationale de thèse entre les deux établissements / La promotion de l’activité physique en oncologie pédiatrique est un aspect essentiel des soins pour le patient. En effet, l'activité physique améliore significativement la capacité fonctionnelle, le système musculosquelettique, le système immunitaire, le système cardiovasculaire, ainsi que la santé psychologique des patients atteints. La place de l’activité physique en oncologie pédiatrique est au coeur de cette thèse qui s’est inscrite dans une démarche de cotutelle internationale de thèse répondant à plusieurs questions que se posent les patients atteints de cancer pédiatrique et les survivants de cancer pédiatrique, notamment ceux de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Entre autres, « comment le cancer et ses traitements affectent ma santé à court, moyen et long terme ? » Et « comment l’activité physique peut-elle me venir en aide ? » L’objectif principal est de mieux comprendre le déconditionnement physique et les mécanismes potentiels qui en découle chez les survivants de la LLA, tandis que le second objectif est d’explorer l’impact du diagnostic du cancer et d’un programme d’activité physique sur le comportement en activité physique d’enfants atteints de cancer. Pour répondre à ces questions, cette thèse s’intéresse aux paramètres tant physiologiques que psychologiques. Ainsi, les travaux réalisés au sein de cette thèse sont au nombre de cinq. Ils viennent préciser les effets des traitements contre le cancer sur la santé physique et psychologique des patients atteints ou ayant été atteints de cancer pédiatrique. La première étude de cette thèse vise à explorer les différences physiologiques entre les survivants de la LLA et la population canadienne en santé. Pour ces deux populations, les données en activité physique, ainsi que les données de condition cardiorespiratoire ont été comparées afin de fournir une meilleure compréhension des défis auxquels font face les survivants de la LLA au quotidien. La seconde étude vient apporter des réponses au déconditionnement physique des survivants de la LLA. Elle constitue la première étude au monde d’association génétique entre la condition cardiorespiratoire des survivants de la LLA et les gènes de l’aptitude à l’entraînement physique (trainability genes). Son impact auprès des cliniciens, des survivants, des patients et de leur famille est significatif puisqu’elle pourrait permettre, dans un futur proche, d’offrir un meilleur suivi aux patients atteints de la LLA en adéquation avec leur profil génétique et leur condition cardiorespiratoire. La troisième étude de cette thèse explore les effets néfastes à long terme des traitements contre le cancer sur les paramètres électrophysiologiques. Cette étude vise à mieux comprendre le déconditionnement physique des survivants de la LLA, notamment en ce qui a trait à leur système nerveux autonome qui subit d’importants changements. Ces paramètres, étroitement liés au système nerveux sympathique et parasympathique, sont d’une importance capitale dans la pratique sécuritaire d’une activité physique. Finalement, les deux dernières études sont étroitement liées et font suite au constat alarmant observé chez les survivants de la LLA. En ce sens, ces études découlent aussi de l’intérêt de proposer un programme d’activité physique en oncologie pédiatrique. Ces travaux viennent s’intéresser aux mesures de la théorie du comportement planifié, de l’estime de soi et de la condition physique perçue d’enfants atteints de cancer qui sont en cours de traitements. Le quatrième article de cette thèse documente les effets du diagnostic de cancer sur les paramètres psychologiques cités précédemment et montre l’importance de fournir aux enfants atteints de cancer un support en activité physique dès leur diagnostic. Le cinquième article peut être considéré comme une suite au quatrième article puisqu’il vient proposer un programme d’activité physique supervisé. Cette dernière étude montre les effets positifs de six semaines d’activité physique sur les paramètres physiologiques et psychologiques. Elle montre l’importance du support familial pour améliorer le comportement lié à l’activité physique des enfants et alerte les cliniciens sur le besoin réel et pressant de fournir aux enfants atteints de cancer un support en activité physique dès leur diagnostic. / Physical activity promotion in pediatric oncology is an essential aspect of patient care. Indeed, physical activity significantly improves the functional capacity, musculoskeletal system, inflammatory system, immune system, cardiovascular system, as well as the psychological health of patients. Physical activity in pediatric oncology is central to this thesis, which was part of an international joint supervision approach, answering several questions posed by children with cancer and childhood cancer survivors, in particular those with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Among other things, "How does cancer and its treatments affect my health in the short, medium and long term?" And "How can physical activity help me?". The first aim is to better understand the physical deconditioning of childhood ALL survivors and the potential mechanisms that result from it. The second aim is to explore the impact of cancer diagnosis, as well as a supervised physical activity program on children's physical activity behavior during treatments. To answer these questions, this thesis focuses on physiological, epidemiological, genetic, electrophysiological and psychological parameters. There are five works carried out within this thesis. They specify the effects of cancer treatments on the physical and psychological health of children with cancer and childhood ALL survivors. The first study in this thesis aims to explore the physiological differences between childhood cancer survivors (i.e., ALL survivors) and the healthy Canadian population. For these two populations, physical activity data, as well as cardiorespiratory fitness data, were compared in order to provide a better understanding of the daily challenges faced by childhood ALL survivors. The second study in this thesis provides answers to childhood ALL survivors’ physical deconditioning. This study is the first in the exercise and oncology field to explore the genetic association between childhood ALL survivors’ cardiorespiratory fitness and their trainability genes. These findings have an important impact on clinicians, patients, survivors and their families since they could allow, in the near future, to offer better follow-up to ALL patients, in line with their genetic profile and their cardiorespiratory fitness. The third study in this thesis explores the harmful long-term effects of cancer treatments on the electrophysiological parameters of ALL survivors. This study aims to better understand the physical deconditioning of these survivors, especially in regard to their autonomic nervous system which undergoes significant changes. These parameters, closely linked to the sympathetic and parasympathetic nervous system, are of paramount importance in the safe practice of physical activity. Finally, the last two studies are closely linked and follow up on the alarming observation made in ALL survivors. In this sense, these studies also stem from the interest of proposing a physical activity program in pediatric oncology. This work focuses on measures of the theory of planned behavior, self-esteem and perceived physical condition of children with cancer who are undergoing treatment. The fourth article of this thesis documents the effects of cancer diagnosis on the psychological parameters mentioned above and shows the importance of providing children with cancer with physical activity support as soon as they are diagnosed. The fifth article can be considered as a follow-up to the fourth article since it proposes a supervised physical activity program in pediatric oncology. This latest study shows the positive effects of six weeks of physical activity on the physiological and psychological parameters. It shows the importance of family support to improve behavior linked to physical activity in children and alerts clinicians to the real and pressing need to provide children with cancer with support in physical activity as soon as they are diagnosed.

Le traitement de référence de la maladie de Parkinson (MP) reste l’utilisation du précurseurdirect de la dopamine: la L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa). Le traitement chroniquedes patients parkinsoniens à la L-Dopa induit, en revanche, systématiquement desmouvements involontaires anormaux que l’on qualifie de dyskinésies induites par la L-Dopa(DIL). L’étude de l’expression des dyskinésies s’est essentiellement focalisée sur lesdysfonctions neuronales engendrées dans les régions motrices des ganglions de la base et apermis de révéler une surexpression significative de gènes de réponse précoce (GRP) tels que: ΔFosB, ARC, Zif268 et FRA2 dans le striatum de rats dyskinétiques traités chroniquement à la L–Dopa. En revanche, plusieurs autres régions dopaminoceptives, probablement affectées par la dopamine exogène nouvellement synthétisée, ont été négligées alors qu’elles pourraient jouer un rôle clé dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, nous avons quantifié l’expression de ΔFosB, ARC, FRA2 et Zif268 dans l’ensemble du cerveau de rats dyskinétiques que nous avons comparée à des rats non-dyskinétiques. Cette approche nous a permis d’identifier 9 structures, localisées en dehors des ganglions de la base, présentant une surexpression d’au moins 3 des GRPs cités ci-dessus. Parmi ces structures, le domaine dorsolatéral du « bed nucleus of the stria terminalis » (dlBST) et l’habenula latérale (LHb) montrent une corrélation significative entre l’expression de ΔFosB et la sévérité des dyskinésies. Nous avons donc fait l’hypothèse que ces 2 structures pouvaient être impliquées dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, pour évaluer le rôle potentiel du dlBST et de la LHb dans les dyskinésies, nous avons inhibé l’activité électrique des neurones exprimant FosB/ΔFosB en utilisant la méthode d’inactivation sélective du Daun02/ß-galactosidase que nous avons précédemment validée dans une structure bien connue pour être impliquée dans les dyskinésies: le striatum. Nous avons démontré que l’inhibition de ces neurones, à la fois dans le dlBST et la LHb, diminuait la sévérité des dyskinésies sans affecter l’effet bénéfique de la L-Dopa chez les rats dyskinétiques. Nous avons ensuite pu confirmer l’implication du dlBST grâce au model de référence des dyskinésies: le macaque dyskinétique lésé au MPTP. L’ensemble de ces résultats nous a ainsi permis de montrer, pour la première fois, l’implication fonctionnelle de 2 structures externes aux ganglions de la base dans l’expression des dyskinésies, offrant de nouvelles perspectives thérapeutiques. / The gold standard treatment for Parkinson’s disease (PD) remains the dopamine precursor L- 3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa). Long-term L-Dopa treatment systematically leads to abnormal involuntary movements (AIMs) called L-Dopa-induced dyskinesia (LID). These manifestations first led to investigate the neuronal dysfunctions in the motor regions of thebasal ganglia and unravelled an overexpression of ΔFosB, ARC, Zif268 and FRA2 immediate-early genes (IEG) in the dopamine-depleted striatum of dyskinetic rats. However, other several dopaminoceptive structures, likely affected by the exogenously produced dopamine, have been neglected although they might play a key role in mediating LID. Hence, we assessed the expression of ΔFosB, ARC, FRA2 and Zif268 IEGs in the whole brain of dyskinetic rats compared to non-dyskinetic ones. Such approach shed light notably upon 9 structures located outside of the basal ganglia displaying an IEG overexpression. Among them, the dorsolateral bed nucleus of the stria terminalis (dlBST) and the lateralhabenula (LHb) displayed a significant correlation between ΔFosB expression and LID severity. We therefore postulated that these structures might play a role in LID manifestation. Therefore, to assess dlBST and LHb causal roles upon LID severity, we inhibited the electrical activity of FosB/ΔFosB-expressing neurons using the selective Daun02/β- galactosidase inactivation method that we previously validated in a well known structure involve in LID: the striatum. Interestingly, the inactivation of dlBST and LHb ΔfosBexpressing neurons alleviated LID severity and increased the beneficial effect of L-Dopa in dyskinetic rats. Remarkably, BST involvement in LID was confirmed in the gold standard model of LID, the dyskinetic MPTP-lesioned macaque. Altogether, our results highlight for the first time the functional involvement of 2 structures.

Le but principal de cette thèse était de mieux comprendre la relation entre le déploiement de l’attention visuo-spatiale et la réponse lors de la recherche visuelle. Nous avons combiné des mesures de chronométrie mentale (les temps de réponse; TR) et d’électrophysiologie, permettant le suivi du décours temporel des évènements et la séparation des processus en sous-phases. Trois études ont été effectuées. Dans les deux premières études, la N2pc, un potentiel relié à un événement (PRE), a été utilisé comme indice électrophysiologique de l’attention visuelle vers un stimulus latéral lors d’une tâche de recherche visuelle ayant une cible facilement repérable (qui saute aux yeux) parmi des distracteurs. Cette composante est caractérisée, en électrophysiologie, par une plus grande négativité environ 200 ms suivant la présentation de la stimulation aux sites postérieurs et controlatéraux du champ visuel ciblé. Dans la première étude, la relation entre la composante N2pc et la réponse a été examinée. Pour ce faire, les données électrophysiologiques ont été scindées selon le TR médian. La N2pc était plus ample pour les essais et les participants plus rapides comparés à ceux qui étaient plus lents, suggérant qu’un déploiement attentionnel plus efficace (N2pc plus ample) avait accéléré les processus subséquents (TR plus court). Dans l’étude 2, le traitement depuis le moment du déploiement attentionnel jusqu’à la réponse a été élucidé en examinant le déclenchement de la N2pc par rapport à la réponse et non au stimulus (ce qui est plus utilisé dans les paradigmes classiques). Nous avons été les premiers à utiliser la RLpcN (response-locked posterior contralateral negativity), composée de la composante N2pc et la SPCN (une composante suivant la N2pc reflétant le traitement en mémoire visuelle à court terme). Les résultats ont démontré une augmentation du temps entre le début de la RLpcN et la réponse pour les TR plus lents, reflétant un traitement plus long suivant le déploiement de l’attention spatiale. Nous avons par la suite utilisé cette composante (la RLpcN) pour étudier la recherche visuelle difficile (Étude 3), où la cible n’était pas facilement identifiable parmi des distracteurs, à l’aide de manipulations expérimentales modulant la RLpcN, soit le nombre d’items et de réponses possibles. Plus il y avait d’items dans le champ visuel ou de possibilités de réponses, plus longue était la durée entre le début de la RLpcN et la réponse, démontrant ainsi qu’il est possible d’observer l’activité associée avec les processus sous-jacents à ces manipulations lors d’une recherche difficile. En somme, nous avons montré (1) qu’un déploiement attentionnel plus efficace accélère les processus subséquents, (2) que le traitement déterminant les TR se produit, en majorité, suivant le déploiement de l’attention et, enfin, (3) qu’il est possible d’identifier des marqueurs électrophysiologiques de la sélection de la cible ainsi que de la réponse lors d’une recherche difficile. Dans l’ensemble, les résultats des études constituant la présente thèse vont au-delà des études électrophysiologiques de recherche visuelle typiques, qui utilisent généralement des cibles qui sautent aux yeux, et élucident le décours temporel du traitement lors de recherches plus complexes. / The overarching thesis was to understand better the relationship between the deployment of visual spatial attention and the eventual response during visual search. We combined mental chronometry with electrophysiological measures, allowing us to track the temporal sequence of events and bisect processing into sub-phases. The two first studies used the N2pc, an event-related potential (ERP) component, as an electrophysiological marker of visual attention to laterally presented stimuli using a pop-out (i.e., the target stands out) visual search task. The N2pc is characterised by an enhanced negativity emerging around 200 ms after the display onset at posterior sites contralateral to the attended visual field. In Study 1, we first evaluated the relationship between the N2pc component and the moment of response. Electrophysiological data were split according to the response time (RT) median. The N2pc was larger for both fast compared with slow trials and participants, suggesting that a more efficient deployment of attention (larger N2pc) sped up downstream processing (shorter RTs). In Study 2, processing from the deployment of attention to the response was elucidated by examining N2pc onset relative to the response instead of to the display onset. We pioneered the use of the RLpcN (response-locked contralateral negativity), composed of the N2pc and the SPCN (a component following the N2pc and reflecting processing of task-relevant stimuli in visual short-term memory). Importantly, more time passed between RLpcN onset and the response for longer RTs, reflecting more processing time following the onset of visual spatial attention. We then used this component to study difficult search (Study 3), where the target was not easily located, using experimental manipulations designed to modulate the RLpcN. We showed that when there were more items present in the visual field or response selection was more difficult, there was a longer duration between RLpcN onset and the response, demonstrating that it is possible to observe activity associated with specific processes during difficult visual search. In summary, we provide evidence that (1) a more efficient deployment of attention speeds up downstream processing, (2) processing determining RTs occurs, in majority, following the deployment of attention, and (3) it is possible to identify electrophysiological markers of target and response selection during difficult search. Together, the results of these experiments go beyond typical electrophysiological experiments of visual search, which use pop-out targets, and elucidate the time course of processing during more complex search.

Notre but était de mieux comprendre les mécanismes associés à la récupération en mémoire à court terme acoustique à l’aide de mesures électrophysiologiques. La tâche utilisée était une version modifiée de la tâche de Sternberg dans laquelle les participants devaient retenir deux, quatre ou six sons purs hors de la gamme musical bien tempérée, ne pouvant pas être facilement recodés verbalement. Après un intervalle de rétention silencieux, ils entendaient un son et devaient indiquer si celui-ci était présent ou absent dans l’ensemble mémoire. En utilisant plusieurs conditions de charge et en contrôlant pour les durées de stimulation, nous avons comparé les effets de position sérielle, ainsi que les effets de charge, sur les données comportementales et sur les données électrophysiologiques mesurées lors du balayage mnésique. Notamment, nous avons trouvé un effet de récence important peu importe le nombre d’items mémorisés, se traduisant par des temps de réponses courts et des taux de bonne réponse presque parfaits, ainsi que par l’augmentation de l’amplitude de la P3, une composante de potentiels reliés aux évènements (PRE). Les données liées aux autres positions sérielles étaient similaires, indépendamment de la charge mnésique, et montraient des performances moins bonnes et une P3 moins ample. Une méthode de décomposition du signal, l’analyse en composantes indépendantes (ACI) nous a permis d’observer et de décrire les différences électrophysiologiques, dans le temps, entre la récupération d’un son parfaitement retenu (le dernier) et celle d’un son peu retenu. Nos résultats suggèrent l’existence de deux sous-types de mémoire sensorielle. / We aimed to understand better the processes involved in acoustic short-term memory retrieval using electrophysiology. We used a modified Sternberg task in which participants had to encode two, four, or six pure non-musical tones (out of the well-tempered musical scale) that cannot be readily recoded verbally. After a silent retention interval, we presented them with a probe tone and they had to report its presence or absence in the memory set. By using multiple load conditions, and by controlling for stimulation duration, we compared the serial position effects, as well as the load effects, on behavioral and electrophysiological data during memory scanning. In particular, we found a recency effect, similar across loads, where shorter response times, near perfect accuracy, and an increased P3 amplitude in the event-related potential (ERP) data were observed. Serial position data for all other positions were similar regardless of the memory load and showed lower performances (response times and accuracy), as well as smaller P3 components. We also performed a signal decomposition analysis, the independent component analysis (ICA), which allowed us to observe and describe better the time courses of the electrophysiological data for the retrieval of a perfectly memorised tone (the last one), and a lesser memorised one (any other serial position). Our results suggest the existence of two subtypes of sensory memory.

Le trouble de l’odorat est un symptôme fréquent bien connu de la Maladie de Parkinson (MP). Il apparaît plusieurs années avant la possibilité d’un diagnostic de la maladie et son étude est ainsi d’intérêt particulier pour aider au développement d’outils de dépistage précoces et la sélection de candidats pouvant participer à des essais cliniques visant le développement de traitements potentiellement curateurs. Pour ce faire, il est important de différencier un trouble de l’odorat associé à la MP d’autres troubles de l’odorat non reliés à une maladie neurodégénérative (trouble de l’odorat non-parkinsonien : TONP), tels que des troubles de l’odorat liés à une infection virale, à un traumatisme craniocérébral ou des troubles sinu-nasaux. Le système olfactif est plus complexe qu’il ne le semble et est intimement lié au système trigéminal, un système moins bien connu, qui permet, entre autres, la perception de sensations de fraicheur, chaleur et picotement des odeurs. L’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal est complexe et peu connue. La sensibilité trigéminale est typiquement réduite dans le cas d’un système olfactif altéré dans les TONP, mais il n’est pas bien compris comment les deux systèmes interagissent ensemble dans le cas d’un trouble de l’odorat associé à la MP. L’objectif principal de cette thèse visait donc la caractérisation du trouble de l’odorat associé à la MP lorsque spécifiquement comparé à des patients atteints de TONP. Par conséquent, cette thèse avait aussi pour objectif d’apporter une meilleure compréhension de l’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel et d’un système olfactif altéré dans la MP et d’autres TONP. Nous avons donc d’abord évalué la sensibilité olfactive et trigéminale, sur le plan comportemental (étude 1). Cette première étude a permis d’identifier un patron de réponse spécifique dans la MP avec un système olfactif altéré et un système trigéminal intact,en comparaison à des contrôles, en contraste à une sensibilité trigéminale réduite dans les TONP. Dans le même ordre d’idée, nous avons ensuite évalué la perception des dimensions trigéminales et olfactives de différentes odeurs (étude 2). Nos résultats suggèrent que la perception de sensations trigéminales est intacte chez les patients avec la MP en contraste à la perception de dimensions olfactives qui est réduite, comparativement à des contrôles. Pour mieux comprendre l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel, nous avons ensuite évalué l’impact d’un stimulus olfactif sur la capacité à latéraliser un stimulus trigéminal chez des participants contrôles (étude 3). Cette étude a démontré un effet d’amplification de la réponse trigéminale lors d’une co-stimulation olfactive ipsilatérale suggérant ainsi une interaction au niveau de l’épithélium nasal. Afin de mieux comprendre la réponse trigéminale dans la MP, nous avons évalué la sensibilité trigéminale périphérique et centrale en réponse à un stimulus trigéminal pur via des mesures électrophysiologiques (étude 4). Nous avons ainsi démontré une altération spécifique de la réponse trigéminale dans la MP comparativement à d’autres TONP et à des contrôles. Puisque le bulbe olfactif est l’une des premières régions affectées dans la MP, nous avons ensuite mesuré le volume du bulbe olfactif sur des images IRM (étude 5). Nos résultats ont démontré un volume réduit dans la MP et les TONP comparativement à des contrôles, mais aucune différence entre les patients atteints de la MP et de TONP. Néanmoins, l’utilisation de techniques d’apprentissage profond sur les images IRM du bulbe olfactif a permis de différencier les patients avec la MP des TONP avec une exactitude considérable. Enfin, nous avons étudié la connectivité fonctionnelle au sein du réseau chimiosensoriel (étude 6). Nous avons ainsi identifié des altérations spécifiques de la connectivité et la modularité des réseaux entre des régions de traitement olfactif et trigéminal au repos et lors de la réalisation d’une tâche olfactive et d’une tâche trigéminale chez des patients atteints de la MP en comparaison avec des TONP et des contrôles. En conclusion, la série d’études présentée dans cette thèse contribue à une meilleure compréhension du trouble de l’odorat associé à la MP et propose de potentielles pistes pour le différencier d’autres TONP, notamment par la mesure du système trigéminal. Cette thèse apporte une meilleure compréhension de l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans un système olfactif fonctionnel et de son altération dans les troubles olfactifs associés à la MP ou à d’autres TONP. La caractérisation de ce symptôme non-moteur pourra éventuellement aider au développement d’outils de dépistage précoce de la MP. / Olfactory dysfunction is a highly reliable non-motor symptom of Parkinson’s disease (PD) that appears several years before the possibility of a diagnosis of the disease. Hence, its study is of particular interest to help the development of early diagnosis tools and the selection of ideal candidates to participate in clinical trials that aims to test potential neuroprotective treatments. To do so, it is important to differentiate PD-related olfactory dysfunction from other non-neurodegenerative forms of olfactory dysfunctions that can be related to infections, head trauma or sinonasal disease (non-parkinsonian olfactory dysfunction: NPOD). The olfactory system is more complex than it seems and is intimately connected to the trigeminal system, a less well-known system, that allows, amongst others, the perception of sensation of freshness, warmth, and piquancy of odors. The interaction between the olfactory and trigeminal system is complex and not well understood. Trigeminal sensitivity is typically reduced in cases of an impaired olfactory system related to NPOD; however, this is not clear how both systems interact together in PD-related olfactory dysfunction. The main objective of this thesis was to principally characterize PD-related olfactory dysfunction when specifically compared to patients with NPOD. Consequently, this thesis also aimed to bring a better understanding of the interaction between the olfactory and trigeminal system in a fully functional olfactory system as well as in alterations of the olfactory system associated with PD and other NPOD. We have thus first assessed the olfactory and trigeminal sensitivity using behavioral measures (study 1). This study allowed the identification of a specific response pattern in PD patients with an altered olfactory system and an intact trigeminal system, when compared to controls, in contrast to the reduced trigeminal sensitivity observed in NPOD. We then evaluated the perception of trigeminal and olfactory dimensions of different odors (study 2). Our results suggest that the perception of trigeminal sensations is intact in patients with PD in contrast to the perception of olfactory dimensions which is reduced when compared to control participants. To better understand the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functioning olfactory system, we evaluated the impact of an olfactory stimulus on the capacity to lateralize a trigeminal stimulus in healthy participants (study 3). This study has demonstrated an amplification effect of the olfactory system on the trigeminal system particularly during ipsilateral co-stimulation, suggesting an interaction at the level of the olfactory mucosa. To better understand the trigeminal response in PD patients, we further investigated the peripheral and central trigeminal sensitivity in response to a pure trigeminal stimulus by means of electrophysiological measurements (study 4). We thus demonstrated a specific alteration of the trigeminal response in PD patients when specifically compared to patients with NPOD and healthy control participants. As the olfactory bulb is one of the first regions to be affected in PD, we then measured the olfactory bulb volume on MRI scans (study 5). Our results showed reduced olfactory bulb volume in PD patients as well as in NPOD, when compared to controls, but no difference between PD and NPOD patients. Interestingly, the use of deep learning techniques on MRI scans of the olfactory bulb allowed the discrimination between PD patients and NPOD patients with considerable accuracy. Finally, we investigated the functional connectivity within the chemosensory network (study 6). We identified a specific pattern of functional connectivity and chemosensory network modularity in PD patients at resting-state and while performing an olfactory or a trigeminal task, when specifically compared to patients with NPOD and controls. In conclusion, all taken together, the studies presented in this thesis contributes to a better understanding of the PD-related olfactory dysfunction and suggest potential avenues to differentiate it from NPOD, notably through the measurement of the trigeminal system. This thesis brings further knowledge regarding the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functional olfactory system and its alteration in cases of an impaired olfactory system related to PD or NPOD. The characterization of this non-motor symptom of the disease will eventually help the development of early diagnostic tools for PD.