Lorsque le système nerveux central des mammifères est lésé, un ensemble de réactions secondaires impliquant l’inflammation et une gliose réactive conduit à la formation d’une cicatrice gliale qui inhibe la régénération axonale. Dans le cas d’une lésion de la moelle épinière l’absence de réparation efficace des réseaux axonaux lésés peut conduire à la paraplégie ou à la tétraplégie. Aujourd’hui on estime à plus de 2,5 millions le nombre d’individus dans le monde souffrant de ces handicaps et il n’existe à ce jour aucun traitement validé pour améliorer la situation des patients. Cependant, certaines approches de thérapie moléculaire, cellulaire, et de réadaptation semblent toutefois prometteuses sur modèle animal. La dégradation des chondroitines sulfates protéoglycanes (CSPGs), principales protéines inhibitrices de la cicatrice gliale, par clivage des coeurs protéiques et ou des chaînes latérales glycosaminoglycanes favorise la régénération axonale et entraîne une récupération fonctionnelle. Des études ont montré que la métalloprotéase matricielle MMP‐2 est capable de dégrader le coeur protéique de ces CSPGs. Par ailleurs, les cellules engainantes de la muqueuse olfactive (CEOs) occupent une place privilégiée parmi les types cellulaires proposés dans la thérapie cellulaire en favorisant la croissance axonale et la récupérationfonctionnelle après lésion de la moelle épinière. Cependant, les mécanismes qui sous‐tendent les propriétés régénératrices des CEOs restent essentiellement inconnus. Dans notre Thèse, nous présentons nos travaux en trois parties. Dans la première, nous montrons in vitro que : i) les CEOs en culture primaire secrètent des taux élevés de MMP‐2, au moins en partie active ; ii) les gélatinases MMP‐2 et MMP‐9 présentent une sécrétion vésiculaire golgi‐dépendante; iii) la distribution des vésicules contenant les MMPs est liée à celle du cytosquelette et des moteurs moléculaires qui participent probablement à une sécrétion focalisée de ces molécules en fonction d’interactions entre le milieu extracellulaire et le cytosquelette ; iv) les MMPs peuvent avoir une distribution nucléaire dans les CEOs ; v) MMP‐2 jouerait un rôle dans la migration des CEOs, un processus important dans leurs capacités à réparer le tissu nerveux. Dans la seconde partie de notre thèse, nous avons développé un modèle de cicatrice gliale in vitro et nous montrons que : i) la migration des cellules astrocytaires de la cicatrice gliale in vitro est sensible aux effets des inhibiteurs des MMPs, contrairement aux cellules microgliales ; ii) les CEOs lèvent l’inhibition de croissance axonale due aux cellules astro‐microgiales ; iii) le potentiel des CEOs à créer un environnement permissif à la croissance axonale serait lié aux gélatinases sécrétées par ces cellules, en particulier MMP‐2. Dans la troisième partie de notre Thèse, nous avons évalué in vivo si MMP‐2 contribuait aux effets bénéfiques des CEOs. Nous montrons pour la première fois, dans un model animal d’hémisection de la moelle épinière, et en utilisant des approches anatomiques, électrophysiologiques et d’analyse de la locomotion, qu’une administration chronique de MMP‐2 recombinante : i) augmente le nombre et le diamètre des axones du coté distal du site de lésion ; ii) restaure la réponse évoquée du reflexe‐H distal au site de lésion ; iii) améliore la réponse respiratoire à la fatigue musculaire induite électriquement et, iv) le plus important, améliore la récupération de la locomotion. L’ensemble de notre travail suggère que MMP‐2 sécrétée par les CEOs jouerait un rôle important des les propriétés bénéfiques de ces cellules lorsqu’elles sont transplantées dans des sites de lésions de la ME, et que cette MMP présente un réel potentiel thérapeutique qui reste à explorer. / When the mammalian central nervous system is injured, a set of secondary reactions involving inflammation and reactive gliosis leads to the formation of a glial scar that inhibits axonal regeneration. In the case of a spinal cord lesion, the lack of effective repair of injured axonal networks can lead to paraplegia or quadriplegia. Today it is estimated that more than 2.5 million people are suffering from these handicaps worldwide, and there is as yet no validated treatment to improve the situation of patients. However, based on animal models, some molecular, cellular, and rehabilitation therapy approaches seem promising. Degradation of chondroitin sulfate proteoglycan (CSPG), the main inhibitory protein of the glial scar, by cleavage of either the protein core or side chains glycosaminoglycans, promotes axonal regeneration and leads to functional recovery. Studies have shown that the matrix metalloproteinase MMP-2 is capable of degrading the core protein of the CSPG. In addition, olfactory mucosa ensheathing cells (OECs) represent the most promising cell type for promoting axonal growth and functional recovery after spinal cord injury. However, the mechanisms underlying the regenerative properties of OECs remain essentially unknown. Here, we present our work in 2 parts. First, we show in vitro that: i) OECs in primary culture secrete high levels of active MMP-2; ii) both gelatinases, MMP-2 and MMP-9, have a vesicular Golgi-dependent secretion; iii) the distribution of vesicles containing the MMPs is linked to cytoskeleton and molecular motors distribution, which are probably involved in focused secretion of these molecules; iv) MMPs may have a nuclear distribution in OECs; v) MMP-2 plays a role in the migration of EOCs, an important process in their ability to repair nerve tissue. In the second part of my work, we evaluated whether the MMP-2 contributed to the beneficial effects of EOCs. We used an in vivo approach and we show for the first time, in an animal model of hemisection of the spinal cord, and using anatomical, electrophysiological analysis of locomotion approaches, that a chronic administration of recombinant MMP-2: i) increases the number and diameter of axons in the distal side of the site of injury; ii) restores the response-evoked H-reflex distal to the lesion site, iii) enhances the respiratory response to electrically-induced muscle fatigue, and iv) most importantly, improves the recovery of locomotion. All our work suggests that MMP-2, secreted by the EOCs, plays an important role in the recovery properties of these cells, when transplanted into spinal cord lesions, and that this MMP has a real therapeutic potential that remains to be explored.

Les personnes vivant avec une lésion de la moelle épinière (LMÉ) subissent une réduction drastique de leurs capacités sensori-motrices en dessous du niveau de la lésion. Cette pathologie influence négativement leur contrôle postural, vu comme le résultat de contributions actives, passives et neuronales. Une approche par modèle est choisie afin de représenter ces différentes contributions et mieux comprendre le contrôle postural en position assise. Deux problèmes apparaissent. Tout d’abord les modèles existants de la position assise sont très rares et inapplicables à l’étude des personnes vivant avec une LMÉ qui, dans l’absence de contrôle musculaire au niveau du tronc, vont utiliser leurs membres supérieurs pour s’équilibrer. De plus, les équations non linéaires sous forme descripteur des modèles biomécaniques existant sont linéarisées dans la majorité des cas afin de simplifier les équations obtenues ce qui n’est plus valable dans le cas de mouvements de grande amplitude. Or des travaux récents fournissent des outils pour analyser ces modèles en utilisant le formalisme de Takagi-Sugeno issu de la logique floue. Ce travail est focalisé sur l’étude du contrôle postural des personnes vivant avec une LMÉ par des outils de l’automatique non linéaire, trois objectifs sont définis : 1. Proposer des modèles biomécaniques non linéaires de la stabilité en position assise pour les personnes vivant avec une LMÉ. 2. Utiliser des méthodes d’écriture de modèle du domaine de l’automatique non linéaire afin de créer les outils nécessaires à l’estimation des variables internes (non mesurées) au modèle. 3. Améliorer la connaissance de la stabilité chez les personnes vivant avec une LMÉ par l’estimation expérimentale d’efforts internes en fonction de paramètres personnels et des conditions expérimentales. Les modèles créés dans ce manuscrit sont, à notre connaissance, les premiers à représenter la stabilité assise en considérant le déplacement des membres supérieurs. Il s’agit également des premiers modèles biomécaniques à utiliser les avancées récentes de l’automatique non linéaire pour l’estimation d’efforts internes non mesurables. / The ability to maintain stability in an unsupported sitting position often becomes challenging after an individuals is affected by a spinal cord injury (SCI). In order to better understand sitting postural control as a combination of active, passive and neuronal contribution, a modelling approach is chosen. Two problems arise; first of all, existing models of sitting control are very scarse and inapplicable to people living with a SCI who will use their upper in a compensatory strategy to balance their trunk. Moreover, the majority of biomechanical models nonlinear equations are linearized with small angle hypothesis for an easier processing which is not acceptable when movements become large. Recent advances in nonlinear control theory provide the theoretical tools for the creation of nonlinear observers using the Takagi-Sugeno fuzzy formalism. This work aims at the study of postural control for people living with a SCI by use of nonlinear tools from control theory; three main goals are formulated: 1. Creating new nonlinear biomechanical models aiming at the study of sitting stability of people living with SCI. 2. Using tools coming from nonlinear control theory to estimate model unmeasured variable 3. Improve the current knowledge on stability for people living with a SCI by estimating internal efforts depending on personal parameters in experimental conditions. The models created in this manuscript are, to the best of our knowledge, the first to consider the upper limbs displacement for the control of sitting stability and the first biomechanical models to use the recent advances in nonlinear control theory for the estimation of unmeasured variables.

Introduction et objectifs: La survenue d’une lésion traumatique de la moelle épinière (LTME) entraine des conséquences dévastatrices. Afin de pallier les déficits encourus, les patients entreprennent un processus de réadaptation qui se déroule en quatre phases : l’hospitalisation aigüe, la réadaptation fonctionnelle intensive, la réintégration communautaire et le maintien des acquis. L’hospitalisation aigüe représente une partie cruciale du cheminement clinique puisqu’elle représente une période unique afin de minimiser les complications médicales et d’optimiser la récupération fonctionnelle tôt dans le processus de réadaptation. Ainsi, l’évolution clinique lors de la phase de réadaptation aigüe ne doit pas être négligée puisqu’il a été démontré que celle-ci influence l’issue à moyen et long terme. Notamment, la prévention des plaies de pression (PP) est primordiale puisque l’hospitalisation aigue représente la période ayant le risque le plus élevé de développer une PP et la survenue de celle-ci influence négativement la récupération fonctionnelle à long terme. Or, l’impact de multiples facteurs sur la survenue de plaies de pression (PP) lors de la phase aigüe spécifiquement ainsi que les objectifs qui doivent être priorisés par l’équipe de réadaptation aigüe afin d’optimiser l’issue fonctionnelle au congé de l’hospitalisation aigüe demeurent imprécis. Ainsi l’objectif principal de ce travail est d’identifier comment l’équipe de réadaptation aigüe peut optimiser la récupération fonctionnelle lors de l’hospitalisation aigüe et diminuer la survenue de PP suite à une LTME. Méthodes et résultats: Une étude de cohorte prospective de soixante et un patients et la revue d’une banque de données prospective de 301 patients avec une LTME aigüe admis dans un centre tertiaire de traumatologie spécialisé ont été complétées. Le pointage SCIM total moyen au congé des soins aigus était de 42.1 + 25.2 après une durée de séjour moyenne de 22.7 ±14.4 jours. Les analyses de régression linéaire multivariée hiérarchique ont démontré que lorsqu’ajustée pour la sévérité de la LTME, une durée de séjour plus longue en soins aigus était associée à des résultats fonctionnels plus faibles au congé de ceux-ci. Les analyses de régression logistique multivariées hiérarchiques ont démontré que lorsqu’ajustées pour le niveau et la sévérité de la LTME, la survenue d'une pneumonie (OR = 2.1, IC = 1.1 à 4.1) était significativement associée à la survenue de PP. Un délai d’admission plus long dans notre centre tertiaire de traumatologie spécialisé, la survenue de complications médicales (PP, pneumonie et infection urinaires) et un temps de thérapie (physiothérapie et ergothérapie) moyen inférieur étaient associés à un plus long séjour en soins aigus lorsqu’ajustés pour les possibles facteurs confondants non modifiables. Conclusions: Afin d’optimiser l’issue fonctionnelle au congé des soins aigus, l’équipe de réadaptation aigüe doit adresser les facteurs ayant un impact sur la durée de l’hospitalisation aigüe, notamment le transfert rapide des patients vers un centre spécialisé en LTME, la prévention des complications médicales (PP, pneumonie, infection urinaire) et l’optimisation du temps de thérapie, afin de diminuer la durée de séjour en soins aigus et ainsi d’optimiser l’évolution clinique du patient. Puisque les patients avec des LTME ayant des niveaux neurologiques plus hauts et plus sévères, ainsi que ceux développant une pneumonie sont à plus haut risque de développer une PP, nous croyons que ceux-ci devraient être priorisés afin de recevoir un volume de thérapie plus important et faire l’objet de protocoles de prévention plus agressifs. Enfin, le SCIM pourrait sous-estimer les gains fonctionnels rencontrés lors de l'hospitalisation aigüe, puisque les objectifs de cette phase visent plutôt de s’assurer que le patient dispose de bases solides (ex. : équilibre du tronc) lui permettant d’entreprendre une RFI efficace. / Introduction and objectives: Traumatic Spinal cord injuries (TSCI) have devastating consequences. To minimise the deficits incurred, patients undertake a rehabilitation process consisting of four phases: acute care hospitalization, intensive functional rehabilitation, community reintegration and maintenance of gains. The acute care hospitalization represents an important part of the clinical pathway as many important decisions about the subsequent rehabilitation plan are taken. It also represents a unique period to minimize medical complications and optimize functional recovery early in the rehabilitation process. Thus, the clinical evolution during the acute care shouldn’t be neglected as it has been shown to influence medium to long term outcome. In particular, pressure injuries (PI) prevention is essential as the acute hospitalization represents the period with the highest PI risk and its occurrence adversely affects long-term functional recovery.Yet, the impact of multiple factors on the occurrence of PI during acute care specifically as well as the goals that must be prioritized by the acute rehabilitation team to optimize the functional outcome at discharge from acute care remain imprecise. Thus, the main objective of this work is to identify how the acute rehabilitation team may optimize functional recovery during acute care and decrease the occurrence of PI following a TSCI. Methods and results: A prospective cohort study of sixty-one patients and the review of a prospective database of 301 patients with acute TSCI admitted to a SCI-specialized level-1 trauma center were completed. The mean total spinal cord independence measure (SCIM) score at discharge was 42.1 ±25.2 after a mean acute care length of stay (LOS) of 22.7 ±14.4 days. Hierarchical multivariate linear regression analyses showed that when controlled for the severity of the TSCI, longer LOS was significantly associated with poorer functional outcome at discharge from acute care. Hierarchical multivariate logistic regression analyses showed that when controlling for the level and severity of the TSCI, the occurrence of pneumonia (OR=2.1, CI= 1.1-4.1) was significantly associated with the occurrence of PI. Greater admission delay to our SCI-specialised level-1 trauma center, the occurrence of medical complications (PI, pneumonia and urinary tract infection) and lesser total daily therapy (physiotherapy and occupational therapy) resulted in significantly longer acute care LOS when controlled for possible non-modifiable cofounding factors. Conclusions: In order to optimize functional outcome at discharge from acute care, the rehabilitation team must address factors that influence acute care LOS, particularly early transfer to SCI-specialized trauma centers, medical complications prevention (PI, pneumonia, urinary tract infection) and the optimization of therapy time, in order to decrease acute care length of stay and thus optimize the patient’s clinical evolution. As patients with higher and more severe TSCI, as well as those developing a pneumonia during acute care are at higher risk of developing PI, we believe they should be prioritized to receive a larger volume of therapy and more aggressive prevention protocols. Finally, functional gains during the acute care hospitalisation may be underestimated by the SCIM, which do not measure interventions during acute rehabilitation that are aimed towards ensuring strong foundations (e.g. trunk balance) to undertake efficient IFR.

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Une lésion médullaire traumatique (LMT) a des conséquences neurologiques importantes, dont l’altération de la capacité à marcher. Prédire précocement cette capacité suite au traumatisme a inspiré le développement de multiples règles de prédiction. Simples et précises, elles prédisent la marche intérieure sur de courtes distances, sans considérer la qualité de la marche. L’utilité et la valeur ajoutée de ces règles n’ont jamais été évaluées comparativement au jugement non structuré des cliniciens à qui elles sont dédiées. L’objectif était d’identifier des éléments de l’évaluation aiguë standardisée ISNCSCI (International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury) permettant de développer une règle de prédiction clinique pour la marche communautaire extérieure indépendante un an après une LMT, tout en assurant une bonne validité externe et une utilité clinique lorsque comparée au jugement des cliniciens. La force segmentaire du membre inférieur le plus fort et la préservation de la sensibilité au toucher léger sont de meilleurs prédicteurs d’une marche indépendante. Une règle de prédiction clinique a également pu être développée : elle est pertinente; généralisable; simple; tient compte de la qualité de la marche; et est axée sur la vie communautaire, la participation sociale et la qualité de vie. La performance d’une règle de prédiction de la marche intérieure est statistiquement similaire à celle de cliniciens utilisant leur jugement non structuré, mais peut varier. Cette recherche recommande l’utilisation de règles de prédiction clinique comme aide à la décision chez les patients après une LMT, dont celle développée pour la marche communautaire indépendante. / Traumatic spinal cord injury (TSCI) has important neurological consequences including impaired walking ability. Predicting early the ability to walk again after the trauma has inspired the development of multiple clinical prediction rules. Simple and accurate, they do predict walking on short indoor distances but do not consider the quality of walking. Moreover, the usefulness and added value of these rules have never been evaluated and compared to the unstructured clinical judgment of the physicians for whom they are intended. The objective of this thesis was to identify elements of the acute INSCSCI (International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury) standardized evaluation that would allow the development of a clinical prediction rule for outdoor independent community walking one year after a TSCI, ensuring good internal and external validity as well as clinical usefulness when compared to clinical judgment. The strength of the strongest lower limb and preserved light touch sensation are the best predictors of independent walking. A clinical prediction rule was developed to meet the objective: this rule is relevant; generalizable; simple; takes into consideration the quality of walking; and is focused on community living, social participation and quality of life. The performance of a clinical prediction rule for indoor walking is statistically similar to that of clinicians using their unstructured judgment, but can vary depending on different factors. This research recommends the use of clinical prediction rules as a decision aid in patients who have undergone a TSCI, including the one developed for independent functional community walking.

Les traumatismes spinaux (TS) touchent environ 17 810 personnes chaque année en Amérique du Nord. À la suite de ces lésions, la plupart des individus atteints vont perdre l’habilité à effectuer des mouvements simples et certains peuvent présenter des paralysies d’un ou plusieurs membres. Également, ces patients vont souffrir de troubles du sommeil, de détresse émotionnelle (anxiété et dépression) et de déficits cognitifs (mémoire). L’occurrence d’un traumatisme crânien (TC) concomitant est sous-estimée et sous-diagnostiquée dans 12.4 à 74% des patients TS, pouvant affecter considérablement la réhabilitation post-traumatisme. Bien que les soins prodigués actuellement permettent une certaine récupération après TS ou TC, il semble nécessaire de développer des thérapies adaptées dans le cadre des TS-TC concomitants. Afin de combler ce manque de connaissances après TS-TC concomitant, nous avons développé un nouveau modèle animal de TS-TC concomitant. En utilisant des approches comportementales et électrophysiologiques, nous avons examiné l’impact d’un TS-TC concomitant sur les fonctions motrices, le sommeil, l’état émotionnel et les capacités cognitives. Un groupe de rats recevant un TS-TC concomitant a été comparé avec un groupe ne recevant qu’un TS seul et un groupe contrôle (SHAM), recevant une laminectomie et une craniotomie sans TS et TC. La locomotion globale et le sommeil ont été évalués à chaque semaine pendant un mois par le test de session en arène ouverte et par électroencéphalographie pour évaluer l’architecture du sommeil, l’analyse spectrale des états de vigilance, incluant spécifiquement la dynamique de l’activité delta en sommeil sans mouvement rapide des yeux (sommeil NREM). L’état émotionnel et les capacités cognitives ont été testés 6 semaines post-traumatisme. L’anxiété et la dépression ont été testées en arène ouverte et par le test de préférence au sucrose respectivement. La mémoire de travail et la mémoire spatiale ont été testées par le test du labyrinthe en Y et par le test de reconnaissance spatiale d’objets respectivement. Le TS-TC et le TS seul ont induit des déficits moteurs en comparaison au groupe SHAM. La durée et la qualité de l’éveil et du sommeil n’ont pas été affectées par le TS seul ou le TS-TC concomitant, malgré une tendance à la hause de l’activité spectrale et de la dynamique de l’activité delta en sommeil NREM après TS-TC. Ni le TS-TC ou le TS seul n’a affecté l’état émotionnel. Seule la mémoire de travail a été affectée après TS-TC en comparaison aux groupes SHAM et TS seul. Les résultats obtenus suggèrent que la mémoire de travail pourrait être considérée comme un potentiel biomarqueur de lésion concomitante de la moelle épinière et du cerveau. De plus amples expériences seront nécessaires afin de décrire complétement ce nouveau modèle animal de TS-TC concomitant comme d’une part, la réalisation de mesures comportementales spécifiques dans les phases aigue et chronique post-traumatisme et d’autre part, une mesure de la neuro-inflammation et de la plasticité par immunohistochimie au niveau de l’hippocampe. Le développement de ce nouveau modèle animal va permettre la création et l’adaptation d’outils diagnostiques et thérapeutiques pour les patients présentant des TS-TC concomitants. / Spinal cord injuries (SCI) affect 17,810 people in North America every year. In this condition, most individuals will lose the ability to perform simple motor actions and will additionally suffer from sleep disturbances, emotional distress (anxiety and depression) and cognitive impairments (memory). The occurrence of traumatic brain injury (TBI) in SCI population is underestimated and missed-diagnosed in 12.4 to 74% of SCI patients, impeding the implementation of optimal rehabilitation strategies and drug therapies. Although specialized care is critically needed to improve rehabilitation outcomes in these patients, specialized dual diagnosis care and evidence-based approaches for treatment are currently lacking. To address this knowledge gap, we developed and characterized a novel rodent model of concomitant TBI and SCI. Using a combination of behavioral and electrophysiological techniques, we examined the impact of concomitant TBI and SCI on motor function, sleep, emotional state, and cognition. A group of rats receiving concomitant TBI and SCI were compared with control groups that received SCI only or surgical procedures without injuries (SHAM group). Global locomotion and sleep were evaluated each week for one month by using the open-field test and electroencephalography to evaluate sleep architecture, the spectral composition of vigilance states, including delta activity during non-rapid eye movement (NREM) sleep. Emotional states and cognition were assessed at 6 weeks after surgery. Anxiety and depression were tested using the open-filed and sucrose preference tests, respectively. Working memory and spatial memory were evaluated by Y Maze test and spatial object recognition test, respectively. We found that concomitant TBI-SCI and SCI alone both impacted locomotor abilities, by comparison to the intact state. The duration and quality of wakefulness and sleep were not significantly affected by SCI or TBI-SCI, despite spectral analysis showing a tendency for TBI-SCI to increase NREM sleep delta activity. Neither concomitant TBI SCI nor SCI significantly impacted anxiety and depressive-like behaviors in comparison to the SHAM group. By contrast, working memory was significantly impaired after TBI-SCI but was preserved in SHAM and SCI groups. This result suggests that working memory could potentially be used as a biomarker of these concomitant injuries. Further experiments are needed to fully characterize this novel animal model. This includes performing more specific behavioral tests in the acute and chronic stages after injury. Also, immunochemistry experiments directed on molecular markers of neuro-inflammation and plasticity are needed. This novel animal model will be useful to create and adapted diagnosis and therapeutic tools for TBI-SCI patients.

L’utilisation à long terme d’un fauteuil roulant après une lésion de la moelle épinière (LMÉ) est associée à une augmentation de la sédentarité et une diminution du niveau d’activité physique. Malheureusement, ces changements mènent à un cycle de déconditionnement qui contribue à l’augmentation de risques, au développement ou à l’aggravation de problèmes secondaires de santé touchant les membres supérieurs et inférieurs. En ce sens, 60 % de la population avec LMÉ présentent des douleurs et déficiences aux membres supérieurs. Aux membres inférieurs, l’ostéoporose est fréquente et chaque année, 10 % de la population avec LMÉ subit des fractures. Conséquemment, des répercussions sur la fonction et la qualité de vie en résultent. Pour contrer ce cycle vicieux, l’activité physique est recommandée. La marche au sol assistée par un exosquelette robotisé est une intervention prometteuse puisqu’elle nécessite des efforts musculaires aux membres supérieurs et augmente la mise en charge aux membres inférieurs. Toutefois, des cas de fractures aux membres inférieurs ont été rapportés. Ainsi, cette thèse visait à élaborer un algorithme d’entraînement préliminaire pour minimiser les risques de fractures pendant l’intervention, et à explorer les effets sur la force musculaire aux membres supérieurs, la performance et les habilités auto-rapportées en fauteuil roulant, et des marqueurs de force et de remodelage osseux aux membres inférieurs. L’algorithme d’entraînement a été développé par un consensus d’experts en suivant les critères de densité minérale osseuse de l’Organisation mondiale de la Santé. Dix individus (4 femmes, 46±11 ans) avec une LMÉ chronique (≥18 mois), qui utilisent un fauteuil roulant comme principale mode de locomotion, ont été recrutés pour suivre un programme de marche (16 semaines, 1 à 3 séances/sem). Les mesures suivantes ont été effectuées pré et post intervention : la force musculaire fonctionnelle (poussées/tirées sur une roue de fauteuil roulant, force de préhension), la masse musculaire (absorptiométrie), et la force relative (force/masse) aux membres supérieurs ; des tests de performance (vitesse de propulsion naturelle et maximale, slalom) et un questionnaire d’habilités en fauteuil roulant (Wheelchair Skills Test Questionnaire) ; l’ostéodensitométrie et la géométrie osseuse (CT-scan) aux membres inférieurs, ainsi que des marqueurs sanguins de remodelage osseux (ostéocalcine, télopeptide-C). La taille d’échantillon étant limitée (tests non paramétriques), un changement était significatif si : p<0,1 ; taille d’effet ≥0,5 ; et variation relative >5 %. D’une part, l’algorithme préliminaire a permis de moduler le volume d’entraînement en fonction du profil osseux (ostéoporose, ostéopénie et préservé) et aucun cas de fracture n’a été rapporté pendant le programme d’entrainement. D’autre part, suivant l’intervention, la force et la masse musculaire aux membres supérieurs sont demeurées stables. Néanmoins, la vitesse de propulsion naturelle a augmenté. Par ailleurs, une réponse osseuse prometteuse a été observée aux membres inférieurs (fémur : augmentation du contenu minéral osseux, et des indexes de résistance à la compression et à la flexion, mais réduction de l’épaisseur de l’os cortical ; tibia : augmentation de la section transversale corticale, et de l’index de résistance à la torsion). Ainsi, à la lumière des résultats, des interventions multimodales (ex. : combinées à des exercices plus ciblés aux membres supérieurs ou la pharmacothérapie pour l’ostéoporose aux membres inférieures) pourraient s’avérer nécessaires pour optimiser les effets potentiellement bénéfiques d’un tel programme, tant aux niveaux des membres supérieurs et inférieurs que sur la fonction quotidienne. / Long-term wheelchair use following a spinal cord injury (SCI) is associated with increased sedentary behaviour and decreased levels of physical activity. Unfortunately, these changes lead to a cycle of deconditioning that increases the risk, development, and/or aggravation of one or more secondary health conditions affecting the upper and lower limbs. In the upper limbs, pain and impairments are present in up to 60% of the SCI population. In the lower limbs, osteoporosis is commonly experienced. Further, each year up to 10% of this population experience fractures. Consequently, negative repercussions on function and quality of life are experienced. To counter this vicious cycle, physical activity is recommended. Overground exoskeleton-assisted walking is a promising intervention to help counter the cycle, since it requires muscular efforts in the upper limbs and increases weight bearing on the lower limbs. However, such an intervention is not without risk: cases of fractures in the lower limbs have been reported. Thus, this thesis aimed to develop a preliminary training algorithm to minimize the risk of fractures during the intervention, and to explore the effects of exoskeleton-assisted walking on upper limb muscle strength, performance and self-reported wheelchair skills, and strength and bone remodeling markers in the lower limbs. First, the training algorithm was developed by expert consensus following bone mineral density criteria from the World Health Organization. Thereafter, 10 individuals (4 women, 46±11 years) with chronic SCI (≥18 months), who use a wheelchair as their primary mode of locomotion, were recruited into the walking program (16 weeks, 1 to 3 sessions/week). The following measurements were taken pre and post intervention: functional muscle strength (pushing/pulling on a wheelchair wheel, grip strength), muscle mass (absorptiometry), and relative strength (strength/mass) of the upper limbs; wheelchair performance tests (natural and maximal propulsion speed, slalom) and skills (Wheelchair Skills Test Questionnaire); bone densitometry and bone geometry (CT-scan) in the lower limbs, as well as blood markers of bone remodeling (osteocalcin, telopeptide-C). Since the sample size was limited (non-parametric tests), a significant change was observed if three criteria were met: p<0.1; effect size ≥0.5; and relative change >5%. The preliminary algorithm modulated the training volume according to bone profile (osteoporosis, osteopenia and preserved) and no cases of fracture occurred. Following the intervention, strength and muscle mass in the upper limbs remained stable whereas only natural propulsion speed increased. Overall, a promising bone response was measured in the lower limbs (femur: increased bone mineral content, bone strength index, and stress-strain index, but decreased cortical bone thickness; tibia: increased cortical cross-sectional area, and polar moment of inertia). Ultimately, multimodal interventions (e.g., combining with specific upper limb exercises or pharmacotherapy for osteoporosis in the lower limbs) may be necessary to optimize the potential beneficial effects of such a program, both on the upper and lower limbs, and on function.

Comme le retour à une situation d’emploi pour les personnes ayant subi une lésion médullaire (LM) peut représenter un défi important, le but de cette étude est de déterminer l’adéquation entre les besoins perçus et les mesures de soutien disponibles à cet effet. Pour y arriver, une méthodologie qualitative a été retenue. Des données ont été recueillies auprès de diverses sources. La perception des personnes ayant une LM a été dégagée de dix entrevues individuelles alors qu’un groupe de discussion a été conduit auprès d’intervenants d’un centre de réadaptation en déficience physique. Par ailleurs, une recherche documentaire a permis de répertorier les principales mesures de soutien disponibles. Dix catégories de besoins ont été dégagées de l’analyse des données. La triangulation des résultats indique que les besoins sont souvent interreliés et que plusieurs mesures de soutien contribuent à leur répondre. Cependant, des facteurs faisant obstacle à la réponse à ces divers besoins demeurent et constituent des contraintes à la reprise d’un emploi. Enfin, des pistes de solution en vue d'améliorer la situation ont été formulées.

À la fin du 19e siècle, Dr. Ramón y Cajal, un pionnier scientifique, a découvert les éléments cellulaires individuels, appelés neurones, composant le système nerveux. Il a également remarqué la complexité de ce système et a mentionné l’impossibilité de ces nouveaux neurones à être intégrés dans le système nerveux adulte. Une de ses citations reconnues : “Dans les centres adultes, les chemins nerveux sont fixes, terminés, immuables. Tout doit mourir, rien ne peut être régénérer” est représentative du dogme de l’époque (Ramón y Cajal 1928). D’importantes études effectuées dans les années 1960-1970 suggèrent un point de vue différent. Il a été démontré que les nouveaux neurones peuvent être générés à l’âge adulte, mais cette découverte a créé un scepticisme omniprésent au sein de la communauté scientifique. Il a fallu 30 ans pour que le concept de neurogenèse adulte soit largement accepté. Cette découverte, en plus de nombreuses avancées techniques, a ouvert la porte à de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies neurodégénératives. Les cellules souches neurales (CSNs) adultes résident principalement dans deux niches du cerveau : la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux et le gyrus dentelé de l’hippocampe. En condition physiologique, le niveau de neurogenèse est relativement élevé dans la zone sous-ventriculaire contrairement à l’hippocampe où certaines étapes sont limitantes. En revanche, la moelle épinière est plutôt définie comme un environnement en quiescence. Une des principales questions qui a été soulevée suite à ces découvertes est : comment peut-on activer les CSNs adultes afin d’augmenter les niveaux de neurogenèse ? Dans l’hippocampe, la capacité de l’environnement enrichi (incluant la stimulation cognitive, l’exercice et les interactions sociales) à promouvoir la neurogenèse hippocampale a déjà été démontrée. La plasticité de cette région est importante, car elle peut jouer un rôle clé dans la récupération de déficits au niveau de la mémoire et l’apprentissage. Dans la moelle épinière, des études effectuées in vitro ont démontré que les cellules épendymaires situées autour du canal central ont des capacités d’auto-renouvellement et de multipotence (neurones, astrocytes, oligodendrocytes). Il est intéressant de noter qu’in vivo, suite à une lésion de la moelle épinière, les cellules épendymaires sont activées, peuvent s’auto-renouveller, mais peuvent seulement ii donner naissance à des cellules de type gliale (astrocytes et oligodendrocytes). Cette nouvelle fonction post-lésion démontre que la plasticité est encore possible dans un environnement en quiescence et peut être exploité afin de développer des stratégies de réparation endogènes dans la moelle épinière. Les CSNs adultes jouent un rôle important dans le maintien des fonctions physiologiques du cerveau sain et dans la réparation neuronale suite à une lésion. Cependant, il y a peu de données sur les mécanismes qui permettent l'activation des CSNs en quiescence permettant de maintenir ces fonctions. L'objectif général est d'élucider les mécanismes sous-jacents à l'activation des CSNs dans le système nerveux central adulte. Pour répondre à cet objectif, nous avons mis en place deux approches complémentaires chez les souris adultes : 1) L'activation des CSNs hippocampales par l'environnement enrichi (EE) et 2) l'activation des CSNs de la moelle épinière par la neuroinflammation suite à une lésion. De plus, 3) afin d’obtenir plus d’information sur les mécanismes moléculaires de ces modèles, nous utiliserons des approches transcriptomiques afin d’ouvrir de nouvelles perspectives. Le premier projet consiste à établir de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires à travers lesquels l’environnement enrichi module la plasticité du cerveau adulte. Nous avons tout d’abord évalué la contribution de chacune des composantes de l’environnement enrichi à la neurogenèse hippocampale (Chapitre II). L’exercice volontaire promeut la neurogenèse, tandis que le contexte social augmente l’activation neuronale. Par la suite, nous avons déterminé l’effet de ces composantes sur les performances comportementales et sur le transcriptome à l’aide d’un labyrinthe radial à huit bras afin d’évaluer la mémoire spatiale et un test de reconnaissante d’objets nouveaux ainsi qu’un RNA-Seq, respectivement (Chapitre III). Les coureurs ont démontré une mémoire spatiale de rappel à court-terme plus forte, tandis que les souris exposées aux interactions sociales ont eu une plus grande flexibilité cognitive à abandonner leurs anciens souvenirs. Étonnamment, l’analyse du RNA-Seq a permis d’identifier des différences claires dans l’expression des transcripts entre les coureurs de courte et longue distance, en plus des souris sociales (dans l’environnement complexe). iii Le second projet consiste à découvrir comment les cellules épendymaires acquièrent les propriétés des CSNs in vitro ou la multipotence suite aux lésions in vivo (Chapitre IV). Une analyse du RNA-Seq a révélé que le transforming growth factor-β1 (TGF-β1) agit comme un régulateur, en amont des changements significatifs suite à une lésion de la moelle épinière. Nous avons alors confirmé la présence de cette cytokine suite à la lésion et caractérisé son rôle sur la prolifération, différentiation, et survie des cellules initiatrices de neurosphères de la moelle épinière. Nos résultats suggèrent que TGF-β1 régule l’acquisition et l’expression des propriétés de cellules souches sur les cellules épendymaires provenant de la moelle épinière. / At the end of the 19th century, Dr. Ramón y Cajal, a scientific pioneer, discovered that the nervous system was composed of individual cellular elements, later called neurons. He also noticed the complexity of this system and mentioned the impossibility of new neurons to be integrated into the adult nervous system. One of his famous quotes: “In adult centers the nerve paths are something fixed, ended, immutable. Everything may die, nothing may be regenerated” is representative of the prevalent dogma at the time (Ramón y Cajal 1928). Key studies conducted in the 1960-1970s suggested a different point of view. It was demonstrated that new neurons could be born during adulthood, but this discovery created an omnipresent skepticism in the scientific community. It took 30 years for the concept of adult neurogenesis to become widely accepted. This discovery, along with more advanced techniques, opened doors to potential therapeutic avenues for neurodegenerative diseases. Adult neural stem cells (NSCs) reside mainly in two niches in the brain: the subventricular zone of the lateral ventricles and the dentate gyrus of the hippocampus. Under normal conditions, neurogenesis level is relatively high in the SVZ whereas some steps are rate-limiting in the hippocampus. In contrast, the spinal cord is rather defined as a quiescent environment. One of the main questions that arose from these discoveries is: how do you activate adult NSCs in order to increase neurogenesis levels? In the hippocampus, environmental enrichment (including cognitive stimulation, exercise and social interactions) has been shown to promote hippocampal neurogenesis. The plasticity potential of this region is important as it could play a crucial role in rescuing learning and memory deficits. In the spinal cord, studies conducted in vitro demonstrated that ependymal cells found around the central canal have self-renewal and multipotency capacities (neurons, astrocytes, oligodendrocytes). Interestingly, it turns out that in vivo, following a spinal cord lesion, ependymal cells become activated, can self-replicate, but can only give rise to glia cell fate (astrocytes and oligodendrocytes). This new post-injury function shows that plasticity can still occur in a quiescent environment and could be exploited to develop endogenous spinal cord repair strategies. v As mentioned above, NSCs play important roles in normal brain function and neural repair following injury. However, little information is known about how a quiescent NSC becomes activated in order to perform these functions. The general objective of this project was to investigate the mechanisms underlying activation of neural stem cells in the adult central nervous system. My specific aims were to address this question using adult mice in two complementary models: 1) activation of hippocampal NSCs by environmental enrichment, and 2) activation of spinal cord NSCs by injury-induced neuroinflammation. Moreover, 3) to gain new insights into the molecular mechanisms of these models, we will perform transcriptomics studies to open new lines of investigation. The first project is expected to provide us with new insights into the basic cellular and molecular mechanisms through which environmental enrichment modulates adult brain plasticity. We first evaluated the contribution of individual environmental enrichment components to hippocampal neurogenesis (Chapter II). Voluntary exercise promotes neurogenesis, whereas a social context increases neuronal activation. We then determined the effect of these components on behavioural performances and transcriptome using an eight-arm radial maze to assess spatial memory, novel object recognition, and RNA-Seq, respectively (Chapter III). Runners show stronger spatial short-term memory recall, whereas mice exposed to social interactions had a better cognitive flexibility to abandon old memory. Surprisingly, RNA-Seq analysis indicated clear differences in the expression of modified transcripts between low runners and high runners, as well as for social interacting mice (within the complex environment). The second project consists of discovering how ependymal cells acquire NSC properties in vitro or multipotentiality following lesions in vivo. A RNA-Seq analysis revealed that the transforming growth factor-β1 (TGF-β1) acts as an upstream regulator of significant changes following spinal cord injury (Chapter IV). We therefore confirmed the presence of this cytokine after lesion and investigated its role on proliferation, differentiation, and survival of neurosphere-initiating cells from the spinal cord. Our results suggest that TGF-β1 regulates the acquisition and expression of stem cell properties of spinal cord-derived ependymal cells.

Dans la pratique du rugby à XV, l’intégrité de la moelle épinière (ME) est menacée par les rares macro-traumatismes du rachis cervical, et par les chargements répétitifs entrainant l’apparition de pathologies dégénératives. Comment quantifier ces altérations, quels sont les mécanismes qui les président ?Pour aborder ces questions, la faisabilité et l’intérêt d’un protocole IRM multiparamétrique en contexte dégénératif ont tout d’abord été investigués. Puis, une récente technique de relaxométrie T1 3D et une acquisition ihMT multi-coupes à multiples orientations permettant d’évaluer le contenu macromoléculaire des tissus, en particulier la myéline, ont été développées pour évaluer le caractère diffus des altérations. Préliminairement appliqué sur quelques joueurs, ce protocole a ainsi démontré la faisabilité d’une exploration approfondie par IRM multiparamétrique de la ME cervicale dans le rugby.En complément de cela, une étude préliminaire utilisant un modèle éléments finis (MEF) détaillé a été menée pour évaluer la réponse mécanique des sous-régions de la ME soumises à des chargements mécaniques primaires. Par la suite, une étude préliminaire des risques neurologiques liés à un canal vertébral étroit (observé chez certains joueurs) a été conduite en modifiant la géométrie du MEF. A l’interface entre l’IRM et la biomécanique, ces travaux préliminaires ont posé les premiers jalons pour une caractérisation fine et robuste des altérations tissulaires au niveau médullaire dans le rugby. A terme, cette approche permettrait de proposer de nouveaux éléments pour une éventuelle amélioration du bilan d’aptitude des joueurs et de proposer des programmes préventifs améliorés. / In Rugby Union practice, the cervical spinal cord (CSC) could be involved in rare cervical spine (CS) traumatic injuries and also be threatened by the neck exposure to repetitive impacts assumed to induce early degenerative tissue alterations. How to quantify these impairments? What are the underlying pathophysiological mechanisms? To answer these questions, efforts were first directed towards the investigative potential of an advanced multiparametric Magnetic Resonance Imaging (MRI) protocol in degenerative contexts. Then, a new MRI protocol covering the whole CSC, including a recent 3D T1 relaxometry technique and a multi-slice multi-angle ihMT acquisition evaluating tissue myelin-content, was optimized. Preliminarily-applied to few players, this new optimized protocol showed the feasibility of a fine and diffuse CSC characterization in rugby. In parallel and as a complement, preliminary finite element modelling (FEM) analyses were also conducted to evaluate the mechanical responses of CSC sub-regions under primary loading mechanisms. Then, the same loading mechanisms were applied to a geometrically-modified FEM reproducing a narrow vertebral canal, reported to occur in some players therefore allowing to evaluate the effect of rugby-related CS degenerative changes on the CSC mechanical response under traumatic loadings. These preliminary, interdisciplinary and complementary works lay the ground for a fine structural and mechanical characterization of CSC tissues in rugby players, which would eventually allow to propose improved aptitude-to-play evaluation criteria as well as improved preventive programs.