- / -

ΣΚΟΠΟΣ: Η διερεύνηση της πιθανής συσχέτισης του υπερηχογραφικά υπολογιζόμενου βάρους της ουροδόχου κύστης (UEBW) με τα ουροδυναμικά ευρήματα, σε γυναίκες με συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα (ΣΚΟ), ειδικά με την υποσυσταλτικότητα του εξωστήρα (DU) και την απόφραξη (BOO). ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Στη μελέτη εντάχθηκαν ενήλικες γυναίκες που απευθύνθηκαν στο ουροδυναμικό εργαστήριο για διερεύνηση ΣΚΟ. Μετά από την ουροδυναμική εξέταση, χρησιμοποιήθηκε η φορητή συσκευή Bladderscan® BVM 6500 προκειμένου να υπολογιστεί το πάχος του εξωστήρα της κύστης (DWT) αλλά και το βάρος της κύστης (UEBW), σύμφωνα με συγκεκριμένο πρωτόκολλο. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε ομάδες με βάση τα ουροδυναμικά ευρήματα. Σαν ομάδα ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν οι γυναίκες με φυσιολογικά ουροδυναμικά ευρήματα, παρά τα συμπτώματά για τα οποία προσήλθαν. Έγινε στατιστική σύγκριση πρωτίστως των μετρήσεων UEBW και DWT και στη συνέχεια και των υπολοίπων παραμέτρων, τόσο μεταξύ των διαφόρων ομάδων και της ομάδας ελέγχου, όσο και μεταξύ τους. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Συνολικά 178 γυναίκες συμπεριλήφθηκαν στην στατιστική ανάλυση. Το UEBW ήταν σημαντικά μικρότερο σε ασθενείς με υποσυσταλτικότητα του εξωστήρα σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (39,32±2,95g vs 45,67±3.11g, p<0,001). Σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν στο UEBW και μεταξύ της ομάδας ελέγχου και των ασθενών με απόφραξη είτε με είτε χωρίς υπερδραστηριότητα (45,67±3,11g vs 52,14±3,90g και 52,58±5,99g, αντίστοιχα, p<0,001 και στις δύο περιπτώσεις). Αντιθέτως, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στο UEBW μεταξύ της ομάδας ελέγχου και των ασθενών με αμιγή υπερδραστηριότητα εξωστήρα, ακράτεια από προσπάθεια και ακράτεια από προσπάθεια με συνοδό υπερδραστηριότητα (45,67±3,11g vs 45,39±2,92g, vs 45,24±3,79g και vs 46,88±5,68g, αντίστοιχα, με p>0,05 σε όλες τις συγκρίσεις). Το DWT επίσης παρουσίασε την ίδια συμπεριφορά, με στατιστική σημαντικότητα όσον αφορά την απόφραξη είτε με είτε χωρίς υπερδραστηριότητα και μη σημαντική διαφορά όσον αφορά τις υπόλοιπες ομάδες. Το UEBW παίζει το σημαντικότερο ρόλο σε σύγκριση με τις άλλες μη επεμβατικές παραμέτρους στην προσπάθεια πρόβλεψης του ουροδυναμικού πορίσματος. Επίσης, αποτελεί σχετιά ακριβή μέθοδο για τη διαφοροδιάγνωση μεταξύ των γυναικών με υποδραστηριότητα ή απόφραξη (με ή χωρίς υπερδραστηριότητα) και των «φυσιολογικών». ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Το UEBW όπως και το DWT ήταν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερο στα άτομα με απόφραξη, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Επίσης, το UEBW ήταν στατιστικά σημαντικά μικρότερο στα άτομα με υποσυσταλτικότητα εξωστήρα. Αντιθέτως, δεν επιβεβαιώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά του UEBW αλλά και του DWT μεταξύ ασθενών με αμιγή υπερδραστηριότητα εξωστήρα, ακράτεια από προσπάθεια και ακράτεια από προσπάθεια με συνοδό υπερδραστηριότητα και της ομάδας ελέγχου, ούτε και του DWT μεταξύ των ασθενών με υποδραστηριότητα και της ομάδας ελέγχου. Το UEBW είναι σημαντικός παράγοντας για την πρόβλεψη του ουροδυναμικού ευρήματος, κυρίως όταν αφορά την υποδραστηριότητα και την απόφραξη. / OBJECTIVES: To test the hypothesis that ultrasound estimated bladder weight (UEBW) correlates to urodynamic diagnoses in women with lower urinary tract symptoms (LUTS), especially detrusor underactivity (DU) and bladder outflow obstruction (BOO). METHODS: Adult women referred to the urodynamics suite for investigation of LUTS, were enrolled. After urodynamics, the portable BladderScan® BVM 6500 device was used to calculate detrusor wall thickness (DWT) and UEBW according to a standardized protocol. Patients were categorized according to urodynamic findings. Women with normal investigations, despite symptoms for which they were referred, were used as controls. UEBW and DWT measurements were compared between groups and controls, using the Dunnett t-test. P value <0.05 was considered statistically significant. Certain other comparisons were performed on the other parameters between the same groups. RESULTS: 187 women were enrolled but only 178 were included in the statistical analysis. UEBW was significantly lower in patients with DU compared to controls (39,32 ±2,95g vs 45,67±3,11g, p<0.001). Significant differences were also noted between controls and patients with bladder outlet obstruction with (BOO-DO) or without detrusor overactivity (BOO) (45,67±3,11g vs 52,14±3,90g and 52,58±5,99g respectively, p<0.001 for both comparisons). The difference, in terms of UEBW, between controls and patients with detrusor overactivity (DO), stress urinary incontinence (SUI) and stress urinary incontinence with overactivity (SUI-DO) was not statistically significant (45,67±3,11g vs 45,39±2,92g, vs 45,24±3,79g vs 46,88±5,68, respectively, with p>0.05 for all comparisons). Regarding DWT the comparisons had the same results, with no statistical difference between patients with DU, DO, SUI and SUI-DO and controls. Among the others non-invasive parameters, UEBW was the most useful one, in predicting the urodynamic findings. UEBW is, also, a relatively accurate method to distinguish women with hypocontractility or bladder outlet obstruction from women with normal urodynamic findings. CONCLUSIONS: Significantly reduced UEBW in female patients with DU and significantly increased UEBW in cases of bladder outlet obstruction were shown. The finding of significantly increased bladder weight in DO or significantly different bladder weight in SUI and SUI-DO was not confirmed in this study. The same results were present regarding the DWT, although there was no significant difference between patients with DU and controls. UEBW was a significant factor in predicting the urodynamic findings, especially in women with hypocontractility or bladder outlet obstruction.

- / -

- / -

- / -

Η υπερδραστηριότητα του εξωστήρα μυ της κύστης, που αποτελεί το αντικείμενο της παρούσας μελέτης, είναι μια ουροδυναμική παρατήρηση. Κατά κανόνα, η εργαστηριακή αυτή παρατήρηση συνοδεύει ένα κλινικό σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από συνδυασμό συμπτωμάτων από το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα, και ονομάζεται σύνδρομο της υπερδραστήριας κύστης ή σύνδρομο έπειξης ή σύνδρομο συχνουρίας-έπειξης. Αν και το κλινικό σύνδρομο είναι εξαιρετικά συχνό και αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα του καθημερινού όγκου δουλειάς κάθε ουρολόγου ή και γενικού ιατρού, η χρήση της σχετικής ονοματολογίας για τα συμπτώματα, τα σημεία και εργαστηριακά ευρήματα είναι πολλές φορές καταχρηστική και, ως εκ τούτου, η προκαλούμενη σύγχυση αναπόφευκτη. Η αιτιολογία της υπερδραστηριότητας του εξωστήρα, με εξαίρεση τις περιπτώσεις όπου ανιχνεύσιμη νευρολογική βλάβη μπορεί να ενοχοποιηθεί αιτιολογικά (νευροπαθής υπερδραστηριότητα εξωστήρα) είναι άγνωστη (ιδιοπαθής) παρά τις σχετικές θεωρίες που έχουν διατυπωθεί για την ερμηνεία της. Όσον αφορά την αντιμετώπιση της σχετικής συμπτωματολογίας υπάρχει πληθώρα μεθόδων τόσο συντηρητικών όσο και επεμβατικών. Η ποικιλία των διαθέσιμων φαρμακευτικών σκευασμάτων και διαφόρων επεμβατικών τεχνικών, αν όχι ανεξάντλητη είναι σίγουρα μεγάλη και αποδεικνύει την έλλειψη ιδανικής θεραπευτικής προσέγγισης. Η εκτίμηση του αποτελέσματος της όποιας θεραπευτικής παρέμβασης γίνεται άλλοτε με αντικειμενικά και άλλοτε με υποκειμενικά κριτήρια. Αδιαμφισβήτητα η υποκειμενική εκτίμηση του αποτελέσματος είναι ιδιαίτερα μεγάλης σημασίας, καθώς, δικαιωματικά, ο ίδιος ο ασθενής αποτελεί τον τελικό αποδέκτη των ενεργειών και παρενεργειών της θεραπείας. Όμως, η επιστημονική μέθοδος, απαραίτητη για την βελτίωση της κατανόησης της αιτιολογίας , της παθοφυσιολογίας της φυσικής ιστορίας και της θεραπευτικής προσέγγισης οποιασδήποτε παθολογίας, απαιτεί αυστηρά αντικειμενικά κριτήρια . Γίνεται κιόλας φανερό ότι υπάρχουν αρκετά κενά όσον αφορά την ονοματολογία, την αιτιολογία και τη διάγνωση της υπερδραστηριότητας του εξωστήρα. Όμως και στον τομέα της θεραπείας ή έλλειψη τόσο προγνωστικών κριτηρίων για την ανταπόκριση στη θεραπεία όσο και γενικά αποδεκτών, κλινικά σημαντικών, παραμέτρων εκτίμησης του αποτελέσματος επιβάλλουν την περαιτέρω μελέτη για την ανεύρεσή τους. Σ’ αυτή την κατεύθυνση επικεντρώνεται και προσπάθεια της συγκεκριμένης μελέτης. / -

- / -

Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης αποτελεί την 4η κατά συχνότητα μορφή καρκίνου στους άνδρες στο Δυτικό κόσμο, ακολουθώντας τον καρκίνο του προστάτη, του πνεύμονα και του κόλου. Η επιφανειακή μορφή του καρκίνου της κύστεως έχει το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των πολύ συχνών υποτροπών, οι οποίες ευθύνονται για τη μεγάλη νοσηρότητα της νόσου. Οι πολύ συχνές υποτροπές έχουν, όπως εύκολα γίνεται αντιληπτό, τεράστιο κοινωνικοοικονομικό κόστος, εφ’ όσον ένα σημαντικό τμήμα των πασχόντων αποτελεί μέρος του οικονομικά ενεργού πληθυσμού. Η καρκινογένεση δεν είναι μια απλή διαδικασία, αλλά μια αλληλουχία αλλαγών οι οποίες αφορούν τους κυτταρικούς μηχανισμούς αύξησης, διαφοροποίησης και απόπτωσης και οδηγούν στη μετατροπή ενός φυσιολογικού κυττάρου σε νεοπλασματικό. Ως «Χημειοπρόληψη» ορίζεται η χρήση ειδικών φυσικών ή συνθετικών χημικών ουσιών που μπορούν να παρέμβουν σε κάποια από τα μοριακά αυτά γεγονότα και να προλάβουν, καταστείλουν ή αναστρέψουν, την εξέλιξη προκαρκινικών βλαβών σε διηθητικό καρκίνο. Η διαφορά στην επίπτωση του νεοπλάσματος και τα διαφορετικά κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά του καρκίνου της ουροδόχου κύστεως ανάμεσα στα δύο φύλα, υποδεικνύουν ένα σημαντικό ρόλο των ορμονών του φύλου στην παθογένεια του νεοπλάσματος. Υποθέσεις μόνο γίνονται για τη σημασία των οιστρογόνων στην ανάπτυξη καρκίνου της ουροδόχου κύστεως, αφού ακόμα ο ρόλος τους δεν έχει αποσαφηνιστεί. Τα οιστρογόνα ασκούν τη δράση τους μέσω των υποδοχέων τους (ERα, ERβ) οι οποίοι αποτελούν μέλη μιας υπεροικογένειας μεταγραφικών παραγόντων, των πυρηνικών υποδοχέων. Οι πυρηνικοί υποδοχείς ρυθμίζουν τη γονιδιακή έκφραση μέσω θετικής ή αρνητικής παρεμβάσεως στη δράση άλλων μεταγραφικών παραγόντων, όπως του NFκB, με τη βοήθεια ενός μηχανισμού που ονομάζεται cross-talk. Αν και η φλεγμονή με την καρκινογένεση έχουν αναγνωρισμένη σχέση από παλιά, συνδέθηκαν άμεσα με την παρατήρηση ότι υπερέκφραση του γονιδίου για το ένζυμο κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2), αποτελεί πρώιμο γεγονός της καρκινογένεσης (Greten et al, 2004). Η COX-2, όπως επίσης και ο μεταγραφικός παράγοντας NFκB, που σχετίζεται με τη φλεγμονή, έχει διαπιστωθεί ότι συμμετέχουν στις διαδικασίες της καρκινογένεσης.. Η σύνδεση των οιστρογόνων στους οιστρογόνικους υποδοχείς επάγει τη δέσμευση συν-ρυθμιστικών παραγόντων, οι οποίοι διακρίνονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες τους συν-ενεργοποιητές (coactivators), όπως p300 και τους συν-καταστολείς (corepressors), όπως NCoR. Κατά την παρούσα εργασία μελετήθηκε η μεμονωμένη όσο και η συνδυαστική έκφραση των πέντε παραπάνω μορίων στο φυσιολογικό επιθήλιο και στα καρκινώματα διαφόρων Grade, σε ιστικά δείγματα από 140 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε διαγνωστική βιοψία διουρηθρική εκτομή νεοπλάσματος κύστεως ή ριζική κυστεκομή. Η μέθοδος που εφαρμόστηκε ήταν η ανοϊστοχημεία σε τομές παραφίνης, η οποία λόγω του μορφολογικού της χαρακτήρα επέτρεψε τη λήψη δεδομένων για τη σχετική εντόπιση των μορίων στους ενδοκυττάριους χώρους, τις ενδοεπιθηλιακές στιβάδες, τις φυσιολογικές ή παθολογικές ιστολογικές βαθμίδες και το επιθηλιακό ή μεσεγχυματικό διαμέρισμα. Ο παράγοντας NFκB (υπομονάδα p65) εμφάνισε μεικτή υποκυττάρια εντόπιση. Στην παρούσα ανοσοϊστοχημική μελέτη το επίπεδο της έκφρασης του NFκB στον πυρήνα των καρκινικών κυττάρων παρουσίαζε μια στατιστικά σημαντική συνολική αύξηση στα τρία επίπεδα διαφοροποίησης των καρκινωμάτων. Τα καρκινώματα χαμηλής διαφοροποίησης παρουσίαζαν ισχυρότερη ανοσοθετικότητα του NFκB από τα μετρίας και καλής διαφοροποίησης. Η αύξηση της πυρηνικής εντόπισης του NFκB συνδυάζεται με ταυτόχρονη ελάττωση της κυτταροπλασματικής, γεγονός που επιβεβαιώνει τη βιολογική δράση του. Ο πυρηνικός υποδοχέας ERβ, που εντοπίζεται στο πυρήνα των καλώς διαφοροποιημένων καρκινικών κυττάρων, είναι στατιστικά σημαντικά αυξημένος σε σχέση με λιγότερο διαφοροποιημένα νεοπλασματικά κύτταρα. Στην παρούσα ανοσοϊστοχημική μελέτη τα κύτταρα του φυσιολογικού επιθηλίου της ουροδόχου κύστης, εκφράζουν έντονα τον πυρηνικό υποδοχέα και κατά την πρόοδο της καρκινογένεσης η έκφραση του ελαττώνεται, παράλληλα με την απώλεια της διαφοροποίησης των καρκινικών κυττάρων. Στην εξέλιξη της καρκινογένεσης, η COX-2 επάγεται σταθερά, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας εργασίας, με διαδοχικές αυξήσεις που συνοδεύουν όλα τα στάδια της προοδευτικής αποδιαφοροποίησης των κυττάρων. Η πυρηνική έκφραση του p300 αυξάνεται σταδιακά καθώς τα καρκινώματα αποκτούν χαρακτήρες αποδιαφοροποίησης, συσχέτιση στατιστικώς σημαντική. Η πυρηνική έκφραση του NCoR ελαττώνεται σταδιακά καθώς τα καρκινώματα αποκτούν χαρακτήρες αποδιαφοροποίησης, συσχέτιση στατιστικώς σημαντική, σύμφωνα με τα ευρήματα της παρούσας μελέτης. Στις υπόλοιπες συσχετίσεις μελετήθηκε η συν-έκφραση πλέον των παραγόντων σε κάθε ασθενή, με σκοπό την εξαγωγή συμπερασμάτων για ενδεχόμενη αλληλεπίδραση τους. Αναλυτικότερα, παρατηρήθηκε στα καρκινώματα της ουροδόχου κύστεως ισχυρή θετική συσχέτιση του NFκB με την έκφραση της COX-2, υποδηλώνοντας τον υποστηρικτικό ρόλο των δύο αυτών παραγόντων στην πρόοδο της καρκινογένεσης. Από τη συσχέτιση NFκB και ERβ προέκυψε κατασταλτική επίδραση του πρώτου στην ογκοανασταλτική δράση του δεύτερου, υποδηλώνοντας σχέση ανταγωνισμού στη δέσμευση συνπαραγόντων και κατάληψης ίδιων περιοχών στους υποκινητές γονιδίων, ενώ δεν αναδείχθηκε συνομιλία ανάμεσα στον ERβ και COX-2. Τέλος αποκαλύφθηκε συνεργική δράση του NFκB με τον p300 στην καρκινογένεση, με τον ERβ και NCoR να χάνουν την ικανότητα πρόκλησης κυτταρικής διαφοροποίησης και άρα την προστατευτική επίδρασή τους. Η έκφραση του ERβ συσχετίστηκε με την ιστοπαθολογική βαρύτητα, ανά βαθμό έκφρασης των συνρυθμιστών p300 και NCoR, ώστε να διευκρινιστεί εάν η συγκέντρωση τους στα κύτταρα είναι καθοριστικός παράγοντας για την επίδραση του πυρηνικού υποδοχέα στον ιστολογικό φαινότυπο. Η επεξεργασία των δεδομένων φανερώνει αρνητική συσχέτιση της προόδου της καρκινογένεσης με την πυρηνική έκφραση του ERβ, αλλά μόνο όταν τα κύτταρα υπερεκφράζουν παράλληλα τον p300. Η απώλεια της έκφρασης του NCoR αναστέλλει την ενεργοποίηση του πυρηνικού υποδοχέα ERβ, γεγονός που διαπιστώθηκε και στην παρούσα μελέτη κατά τη διάρκεια της απώλεια διαφοροποίησης των καρκινικών κυττάρων της ουροδόχου κύστης. Επομένως, το τελικό αποτέλεσμα της δράσης του ERβ εξαρτάται από τον ανταγωνισμό των ενεργοποιητών και καταστολέων για τις ίδιες θέσεις σύνδεσης στο μόριο του ERβ. Συνολικά, η χρήση αγωνιστών των ERβ και NCoR με παράλληλη αναστολή των NFκB, COX2 και NCoR, θα είχε πιθανότατα ευνοϊκό αποτέλεσμα στην αναστροφή της καρκινογένεσης στην ουροδόχο κύστη. Ειδικές παράμετροι του χημειοπροληπτικού σχήματος, θα ήταν ωφέλιμο να τροποποιούνται ύστερα από εξατομικευμένη αξιολόγηση του δικτύου των πέντε παραγόντων. / Backround Bladder cancer is the forth most common malignancy among men in the Western World, following prostate, lung, and colon cancer. However, due to the highly recurrent nature of the disease, bladder cancer is the most prevalent and the most expensive per patient treated. Carcinogenesis is a complicated multistage process that gradually deprives normal cells of their natural phenotype, resulting in tissue disturbance, from which tumors finally emerge. During its lengthy course it is accompanied by an evenly prolonged inflammatory response. Chemoprevention pursues the arrest of both processes, by means of pharmacological targetting key molecules, involved in cell growth, differentiation and apoptosis, as well as in chronic inflammation. Nuclear Hormone Receptors are appropriate targets, as they are induced by ligand binding to mediate gene transcription. Epidemiological and molecular data support the possible role of ERβ and NFκB between the two collateral processes, providing evidence for target-specific chemopreventive strategies. ERβ promotes cellular differentiation and restriction of inflammation. Nuclear receptor coregulators provide a great level of sophistication in the dynamic process of transcriptional regulation. The transcriptional coactivator p300 is a ubiquitous nuclear protein and transcriptional cofactor with intrinsic acetyltransferase activity. NCoR is a protein that contain distinct functional domains responsible for interaction with NRs, and activation of HDAC proteins, ultimately resulting in targeted repression of transcription The inducible transcription factor NF-κB, immediately after being released from a cytoplasmic inhibitor, translocates into nucleus, where it enhances transcription of anti-apoptotic and pro-inflammatory genes. COX-2, an enzyme often induced in neoplastic conditions, perpetuates the chronic inflammatory state in the epithelium and its microenvironment, by means of prostaglandin synthesis. Elucidation of the molecular networks implicated in estrogen signaling is very important in view of the potential use of selective estrogen receptor modulators in chemoprevention and targeted anticancer therapy. Materials and Methods. In our retrospective study we included 111 consecutive patients (74 males and 37 females), aged 23-90 years (mean 70±10) diagnosed with TCC of the bladder by either biopsies, transurethral resection of bladder tumor, or radical cystectomies, between 2000 and 2002 from the Urological Department of Urology of University Hospital of Patras, Greece. None of the patients had received any preoperative intravesical therapy. Bladder tumors were graded and staged according to the World Health Organization (WHO) grading. Paraffin section immunohistochemistry was utilized and relative expression was estimated in intracellular compartments, intraepithelial layers, and histologic categories. NF-κB(p65 subunit) demonstrated mixed subcellular presence, COX2 cytoplasmic whereas ERβ, p300 and NCoR staining patterns were nuclear. NF-κB and COX-2, were constantly upregulated as tumorigenesis progressed. Results NF-κB, COX-2 and p300 expression correlated positively with progression of carcinogenesis, suggesting a potential involvement in bladder tumorigenesis. On the contrary, ERβ and NCoR were severely diminished in cancer, compared to normal epithelium, and they were affected by tumor Grade. The remaining correlations are based on coexpression analysis of the aforementioned factors, individually for each patient, to permit judgement of molecular interactions. In detail, an inverse staining between ERβ and nuclear p65 immunoreactivity was observed and we could suggest that there is a reciprocal transactivation between ERβ and activated NFκB. COX-2 was positively associated in bladder carcinomas with NFκB, a finding which may denote the nuclear factor contribution to the enzyme induction. A correlation has been established, when correlating the expression of ERβ with the coregulators, positive with NCoR and negative with p300, indicating a potential role of these key molecules in bladder carcinogenesis. Furthermore, p300 and NCoR, may not be strictly segregated and in bladder cancer cells interact directly, since, according to biochemical purification studies, p300 is capable of directed negative interaction with NCoR. Conclusions The inhibition of ERβ in combination with the antiapoptotic properties of NFκB may contribute to the pathogenesis of TCC. Selective ERβ and NCoR agonist and agents-inhibitors of NFκB, COX2 and p300 may represent a possible new treatment strategy, by virtue of their role in bladder carcinogenesis. Subtle variations in the chemopreventive regimen, based on personalized molecular profiling, would hopefully achieve a patient-tailored therapeutic approach.

Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης είναι η τέταρτη συχνότερη κακοήθεια στους άνδρες και η δέκατη στις γυναίκες και η ετήσια επίπτωσή του αυξάνει συνεχώς στις ανεπτυγμένες χώρες. Oι προγνωστικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται σήμερα δεν μπορούν να προβλέψουν με βεβαιότητα την μακροπρόθεσμη έκβαση του ουροθηλιακού καρκίνου και έτσι προκύπτει η ανάγκη αναγνώρισης δεικτών με δυνατότητα πρόγνωσης της συμπεριφοράς των καρκινωμάτων. Επιπλέον, δεδομένων των περιορισμένων δυνατοτήτων των σημερινών θεραπευτικών επιλογών (χειρουργική αντιμετώπιση, χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία και ακτινοθεραπεία), απαιτούνται νέες θεραπευτικές στρατηγικές. Μία τέτοια στρατηγική είναι η στόχευση σε μεταγραφικούς παράγοντες όπως οι πυρηνικοί υποδοχείς και οι upstream ενεργοποιητές τους. Η διαταραχή αυτών των μεταγραφικών παραγόντων είναι κομβικό σημείο της έναρξης και διατήρησης του κακοήθους φαινοτύπου. O πυρηνικός υποδοχέας PPARγ εμπλέκεται στον έλεγχο του μεταβολισμού, την κυτταρική ανάπτυξη, την αγγειογένεση και την ανοσολογική και φλεγμονώδη απάντηση. Επιπρόσθετα, υπάρχουν ενδείξεις ότι ρυθμίζει τους μηχανισμούς καταστολής αλλά και προαγωγής της καρκινογένεσης. Ο RXRα είναι επίσης μέλος της υπεροικογένειας των πυρηνικών υποδοχέων και ετεροδιμερίζεται με τον PPARγ προς σχηματισμό του συμπλόκου που αλληλεπιδρά με το DNA. Οι προσδέτες των RXR υποδοχέων έχουν ήδη χρησιμοποιηθεί στη χημειοπρόληψη διαφόρων μορφών καρκίνου. Ο μεταγραφικός παράγoντας AP-1, απαρτίζεται από διμερή των Fos και Jun πρωτεϊνών και η δράση του σχετίζεται με την πρόοδο της καρκινογένεσης. Υπάρχουν πάντως και ενδείξεις για προ-αποπτωτική δράση του. Η CBP είναι ένας απ’ τους σημαντικότερους ολοκληρωτές σημάτων της μεταγραφής. Ο ανταγωνισμός μεταξύ των PPARγ και AP-1 για τη CBP είναι ένας απ’ τους μηχανισμούς που εξηγούν την αρνητική «συνομιλία» (cross-talk) μεταξύ των PPARγ και AP-1. Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε τόσο ξεχωριστά όσο και σε συνδυασμό μεταξύ τους, την έκφραση των πέντε μοριακών παραγόντων (PPARγ, RXRα, p-c-Jun, c-Fos, CBP) στο φυσιολογικό ουροθήλιο, τις προκαρκινικές αλλοιώσεις και τα ουροθηλιακά καρκινώματα (ΟΚ). Τα ιστικά δείγματα προήλθαν από 88 ασθενείς οι οποίοι υπέστησαν διαγνωστική βιοψία ή θεραπευτική κυστεκτομή, νεφρεκτομή ή ουρητηρεκτομή. Εφαρμόστηκε η ανοσοϊστοχημική μέθοδος σε τομές παραφίνης και εκτιμήθηκε η σχετική έκφραση των μελετώμενων παραγόντων στα ενδοκυττάρια διαμερίσματα, τις ενδοεπιθηλιακές στιβάδες και τις φυσιολογικές ή παθολογικές ιστολογικές βαθμίδες. Όλοι οι παράγοντες παρουσίασαν κυρίως πυρηνική εντόπιση. Η έκφραση του p-c-Jun ελαττώνεται στους ασθενείς άνω των 70 ετών σε σχέση με τους νεώτερους, ενώ κανένα άλλο απ’ τα μελετώμενα μόρια δε φαίνεται να επηρεάζεται από την ηλικία. Η έκφραση των PPARγ, CBP, p-c-Jun και c-Fos σημειώνει αύξηση κατά την πορεία προς τον καρκίνο. Όσο αφορά στα ΟΚ, οι PPARγ και CBP παρουσιάζουν αρνητική συσχέτιση με την αποδιαφοροποίηση. Επιπλέον ο PPARγ συσχετίζεται αρνητικά με την απόκτηση χαρακτήρων διήθησης στα ΟΚ. Αντιθέτως, η έκφραση του RXRα δεν διακυμαίνεται στατιστικώς σημαντικά σε όλη την πορεία της καρκινογένεσης. Η ανάλυση της συνδυασμένης έκφρασης των πέντε παραγόντων έγινε με σκοπό την αποκάλυψη ενδεχόμενων αλληλεπιδράσεων μεταξύ τους. Η προστατευτική δράση του PPARγ στο ουροθήλιο συνοδεύεται από ταυτόχρονη μέτρια ή ισχυρή έκφραση των RXRα, p-c-Jun και c-Fos. Αναλυτικά, η αυξανόμενη έκφραση του p-c-Jun συμπίπτει με ενίσχυση της θετικής συσχέτισης του PPARγ με καλύτερα διαφοροποιημένους, λιγότερο διηθητικούς όγκους, ενώ ο c-Fos φαίνεται να εξασθενίζει ήπια την ευνοϊκή δράση του PPARγ στη διαφοροποίηση του ουροθηλίου. Η αυξανόμενη έκφραση της CBP έδειξε να εξασθενίζει και τελικά να εκμηδενίζει τη στατιστικά σημαντική αύξηση του PPARγ στην πορεία προς τον καρκίνο και την επαγωγή του στους μη διηθητικούς όγκους σε σύγκριση με τους διηθητικούς. Ταυτόχρονα, η αρνητική σχέση της CBP με την αποδιαφοροποίηση και την αύξηση της κακοήθειας των ΟΚ επηρεάζεται από την παρουσία των PPARγ και AP-1, επιβεβαιώνοντας την υπόθεση της συνομιλίας αυτών των μοριακών παραγόντων. Ενδιαφέρουσα είναι η παρατήρηση ότι οι περισσότερες από τις αναφερθείσες πιο πάνω συσχτίσεις μεταξύ των μοριακών παραγόντων ίσχυαν για μεγαλύτερους των 70 ετών αλλά όχι πάντα για τους νεώτερους ασθενείς. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης μπορούν πιθανόν να οδηγήσουν σε συμπεράσματα με εφαρμογή σε χημειοπροληπτικές και θεραπευτικές στρατηγικές για τον ουροθηλιακό καρκίνο. / Bladder cancer is the fourth and tenth most common malignancy in men and women, respectively, and its incidence is increasing annually in the developed countries. Current prognostic parameters cannot predict with certainty the long-term outcome of bladder cancer and as a result there is a need to identify markers that may predict tumor behavior. Furthermore, given the limitations of current therapeutic options (surgery, chemotherapy or immunotherapy and radiotherapy), novel treatment strategies are very much needed. One such strategy targets transcription factors such as nuclear receptors and their upstream activators. Disruption of these transcription factors is a key element in the initiation and maintenance of a malignant phenotype. The nuclear receptor PPARγ is involved in controlling metabolism, cell growth, angiogenesis, and immune and inflammatory responses. In addition, it has also been suggested that it regulates tumor suppression as well as tumor promotion. RXRα is another member of the nuclear receptor superfamily, that partners PPARγ to form the DNA-binding complex. RXR ligands are already being used as chemopreventive agents in various types of cancer. The transcription factor AP-1 is formed by dimerization of Jun and Fos proteins and its activity is often associated with tumor progression. On the other hand, there is also evidence that AP-1 may enhance apoptosis. CBP is one of the most important transcriptional integrators. The competition of PPARγ and AP-1 for CBP is one of the multiple mechanisms that explain the negative PPARγ/AP-1 cross-talk. In the present study, we assessed separate and concurrent expression of the five factors (PPARγ, RXRα, p-c-Jun, c-Fos, CBP) in normal urothelium, precancerous lesions and urothelial carcinomas (UC). Clinical samples were derived from 88 patients who had undergone diagnostic biopsy or therapeutic excision of the bladder, the kidney or the ureter. Parafin section immunohistochemistry was utilized and relative expression was estimated in intracellular compartments, intraepithelial layers and histologic categories of urothelium. All five factors had mainly nuclear pattern of expression. P-c-jun was downregulated in patients older than 70 years old compared to younger ones, whereas age did not affect the expression of the rest four factors. PPARγ, CBP, p-c-Jun and c-Fos were upregulated towards tumorigenesis. PPARγ and CBP showed an inverse relationship with carcinoma level of differentiation. Moreover, PPARγ expression downregulated significantly in invasive tumors compared to non-invasive ones. On the contrary, RXRα expression did not vary significantly along the carcinogenesis course. The following correlations were based on coexpression analysis to reveal molecular interactions between the five factors. The established protective effect of PPARγ on urothelium was accompanied by concomitant RXRα, p-c-Jun and c-Fos moderate or strong expression. In detail, p-c-Jun’s increasing expression strengthened the positive relation of PPARγ with better differentiated, less invasive tumors, whereas c-Fos seemed to mildly lessen PPARγ’s favourable effect in urothelium differentiation. Statistically significant PPARγ upregulation in malignant tissues compared to normal urothelium and in non-invasive tumors compared to invasive ones is suppressed and finally cancelled by CBP’s increasing expression. PPARγ and AP-1 seemed to influence the negative relation of CBP with loss of differentiation and increase of malignant potential in UC, an observation that denotes a cross-talk between these molecular factors. Interestingly, most of the aforementioned correlations were noticed in patients older than 70 years old, but not all of them were plausible in younger patients. The results from the present study could lead to conclusions possibly applicable in chemoprevention and therapy strategies for urothelial carcinomas.