Η πλειοτροπίνη (pleiotrophin, PTN) είναι ένας αυξητικός παράγοντας 18 kDa με υψηλή συγγένεια για την ηπαρίνη και σημαντικό ρόλο στην αγγειογένεση και την καρκινική ανάπτυξη, μέσω του υποδοχέα της με δράση φωσφατάσης τυροσίνης β/ζ (receptor protein tyrosine phosphatase β/ζ, RPTPβ/ζ) και της ιντεγκρίνης ανβ3. Με βάση κάποιες προηγούμενες ενδείξεις ότι διαφορετικές περιοχές της ΡΤΝ ασκούν διαφορετικές δράσεις, στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η δράση συνθετικών πεπτιδίων που αντιστοιχούν σε διαφορετικές περιοχές του μορίου της ΡΤΝ στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση ενδοθηλιακών και κυττάρων γλοιοβλαστώματος. Πεπτίδια που αντιστοιχούν στις περιοχές 1-5 (ΡΤΝ1-5), 71-77 (ΡΤΝ71-77) και 112-136 (ΡΤΝ112-136) της ΡΤΝ προκάλεσαν στατιστικά σημαντική μείωση του αριθμού των κυττάρων γλοιοβλαστώματος Μ059Κ και C6, ενώ πεπτίδιο που αντιστοιχεί στα αμινοξέα 16-24 (ΡΤΝ16-24) δεν είχε καμία επίδραση. Όσον αφορά στη μετανάστευση, τα πεπτίδια PTN16-24 και PTN71-77 προκάλεσαν στατιστικά σημαντική επαγωγή του χημειοτακτισμού των κυττάρων Μ059Κ. Σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα, το πεπτίδιο ΡΤΝ71-77 προκάλεσε επίσης επαγωγή, σε αντίθεση με το πεπτίδιο ΡΤΝ71-77 που προκάλεσε στατιστικά σημαντική μείωση της μετανάστευσης. Το πεπτίδιο ΡΤΝ112-136 που είναι γνωστό ότι αναστέλλει την επαγόμενη από ΡΤΝ μετανάστευση ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων, προκάλεσε μη στατιστικά σημαντική επαγωγή της μετανάστευσης κυττάρων ΜΟ59Κ, χωρίς να επηρεάζει τη μείωση της μετανάστευσης που προκαλεί η ΡΤΝ στα κύτταρα αυτά. Επιπλέον, ανέστειλε την αλληλεπίδραση της ΡΤΝ με τον RPTPβ/ζ στα ίδια κύτταρα. Μια σημαντική παρατήρηση της παρούσας εργασίας είναι ότι η ΡΤΝ (αλλά όχι η ομόλογη midkine ή ο υποδοχέας της RPTPβ/ζ) αλληλεπιδρά άμεσα με τις ΜΜΡ-2 και ΜΜΡ-9 σε ενδοθηλιακά και σε κύτταρα γλοιοβλαστώματος. Το πεπτίδιο ΡΤΝ16-24 προκάλεσε σημαντική μείωση της αλληλεπίδρασης της ΡΤΝ με την ΜΜΡ-2 και αύξηση της αλληλεπίδρασης της ΡΤΝ με την ΜΜΡ-9, υποδηλώνοντας ότι η αλληλεπίδραση της ΡΤΝ με την ΜΜΡ-2 ίσως διαμεσολαβείται από τα αμινοξέα 16-24 του μορίου της ΡΤΝ. Φαίνεται λοιπόν, ότι κάθε περιοχή της PTN είναι υπεύθυνη για αλληλεπιδράσεις της ΡΤΝ με διαφορετικά μόρια και τελικά, για τις διαφορετικές δράσεις του μορίου. / Pleiotrophin (PTN) is an 18 kDa growth factor that has high affinity for heparin and plays an important role in angiogenesis and carcinogenesis, through its receptor protein tyrosine phosphatase β/ζ (RPTPβ/ζ) and integrin ανβ3. Several data suggest that different regions of PTN exert distinct, or even opposite effects than the whole molecule, although conclusive data do not yet exist. In the present work we tested the effect of different synthetic peptides that correspond to distinct regions of PTN in the proliferation and migration of endothelial and glioma cells. The peptides that correspond to regions 1-5 (ΡΤΝ1-5), 71-77 (ΡΤΝ71-77) and 112-136 (ΡΤΝ112-136) of ΡΤΝ reduced in a statistically significant manner the number of M059K and C6 glioblastoma cells, whereas the peptide that corresponds to aminoacids 16-24 (ΡΤΝ16-24) did not have an effect. The peptides PTN16-24 and PTN71-77 induced the migration of glioma M059K cells in a statistically significant manner. In contrary to glioma cells, PTN16-24 also induced migration of human endothelial cells, whereas ΡΤΝ71-77 caused a statistically significant decrease of cell migration. ΡΤΝ112-136, which is known to inhibit the PTN-induced migration of human endothelial cells, induced M059K cell migration, without affecting PTN-induced decreased migration of the same cells. Moreover, ΡΤΝ112-136 inhibited the interaction of PTN with its receptor RPTPβ/ζ in M059K cells, although it is not clear if this is related to its effect on M059K cell migration. An important finding of the present study is that PTN (but not its homologue protein midkine or its receptor RPTPβ/ζ) directly interacts with MMPs 2 and 9 in both endothelial and glioma cells. ΡΤΝ16-24 reduced the interaction between PTN and MMP-2, while it enhanced the interaction between PTN and MMP-9, suggesting that the interaction of PTN with MMP-2 may be mediated by aminoacids 16-24. Conclusively, it seems that each region of PTN is responsible for the interaction of PTN with different molecules and finally, for the different actions of PTN.

Στα τέλη του 20ου αιώνα, οι παράλληλες εξελίξεις και η ανάπτυξη καινοτόμων μεθόδων και εργαλείων σε διαφορετικές ερευνητικές περιοχές είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση των λεγόμενων "αναδυόμενων τεχνολογιών" (emerging technologies). Σε αυτό το πλαίσιο λοιπόν, των αναδυόμενων τεχνολογιών, εμφανίστηκε στο προσκήνιο η επιστήμη της Βιοπληροφορικής (Bioinformatics) η οποία αποτελεί την τομή των επιστημών της βιολογίας και της πληροφορικής. Η ραγδαία ανάπτυξη της τεχνολογίας έχει οδηγήσει στην εκρηκτική αύξηση του ρυθμού παραγωγής βιολογικών δεδομένων, γεγονός που καθιστά επιτακτική την ανάγκη της αποδοτικής και αποτελεσματικής διαχείρισης τους. Για την κάλυψη αυτής ακριβώς της ανάγκης δημιουργήθηκαν οι βιολογικές βάσεις δεδομένων που έχουν σήμερα εξαιρετική δυναμική και περιθώρια εφαρμογών. Οι βασικοί τομείς έρευνας στο πλαίσιο των βιολογικών βάσεων δεδομένων μπορούν να ταξινομηθούν σε τρεις μεγάλες κατηγορίες. Η πρώτη κατηγορία αφορά στην όσο το δυνατόν πιο αποδοτική οργάνωση των βιολογικών δεδομένων ώστε να είναι δυνατή η αποτελεσματική αποθήκευση τους. Αυτός ακριβώς είναι και ο λόγος δημιουργίας των βιολογικών βάσεων δεδομένων. Η δεύτερη κατηγορία αφορά στην ανάπτυξη εργαλείων και μεθόδων που επιτρέπουν την ανάλυση και την επεξεργασία των βιολογικών δεδομένων έτσι ώστε να διευκολυνθεί η διαδικασία ανακάλυψης γνώσης από αυτά. Σε αυτή την κατηγορία, σημαντικό ρόλο παίζουν οι τεχνικές εξόρυξης γνώσης οι οποίες εφαρμόζονται πάνω σε μεγάλες συλλογές βιολογικών δεδομένων και συνήθως οδηγούν στην ανακάλυψη νέων σχέσεων και προτύπων που κρύβονται ανάμεσα στα δεδομένα. Τέλος, η τρίτη κατηγορία αφορά στην ανάπτυξη εργαλείων που διευκολύνουν την διαδικασία της βιολογικής ερμηνείας των αποτελεσμάτων της εξόρυξης. Εδώ, ουσιαστικό ρόλο κατέχουν οι τεχνικές οπτικοποίησης της παραγόμενης γνώσης για την όσο το δυνατόν πιο κατανοητή παρουσίαση των συμπερασμάτων στον άνθρωπο ο οποίος στην συνέχεια θα επιλέξει ποια από αυτά είναι πραγματικά χρήσιμα. Η δημιουργία ενός ολοκληρωμένου συστήματος που θα αποτελεί τον απότοκο της τεχνολογικής σύζευξης των τεχνικών των τριών παραπάνω κατηγοριών σε συνδυασμό με την ανάγκη αξιοποίησης μιας μέχρι πρότινος ανεκμετάλλευτης μεγάλης συλλογής βιολογικών δεδομένων αποτέλεσαν το κίνητρο για την εκπόνηση της παρούσας διπλωματικής εργασίας. Στόχος της εργασίας είναι η ανάπτυξη ενός ολοκληρωμένου συστήματος το οποίο χρησιμοποιώντας την τεχνολογία Microsoft PivotViewer θα απεικονίζει την παραπάνω συλλογή δεδομένων προσφέροντας ένα υψηλό επίπεδο αναπαράστασης και θα καταγράφει τις συχνότητες εμφάνισης των μεταλλάξεων και άλλων γενετικών παραλλαγών ανά πληθυσμιακές ομάδες σε παγκόσμια κλίμακα. Το σύστημα αυτό θα μπορεί να λειτουργήσει ως ένα σύγχρονο εκπαιδευτικό και διαγνωστικό εργαλείο για την πληθυσμιακή μελέτη της παθογένειας και της θεραπείας ασθενειών που οφείλονται σε κάποια γενετική διαταραχή. Ο χρήστης διαμέσου ενός εύχρηστου και φιλικού περιβάλλοντος διεπαφής θα μπορεί να εστιάσει από μια μεγάλη συλλογή δεδομένων σε ένα εξειδικευμένο υποσύνολό της που ενδεχομένως σχετίζεται με μία συγκεκριμένη ασθένεια, μία συγκεκριμένη μελέτη ή έναν συγκεκριμένο πληθυσμό παρατηρώντας έτσι τα δεδομένα αυτά από μια διαφορετική οπτική γωνία που ενδεχομένως να τον βοηθήσει να ανακαλύψει νέα πρότυπα και σχέσεις ανάμεσα τους αξιόλογης βιολογικής σημασίας. / In the late 20th century, parallel advances and the development of innovative methods and tools in different research areas resulted in the appearance of the so-called "emerging technologies". In the framework of emerging technologies, the science of Bioinformatics came to the fore which is the intersection of the sciences of biology and informatics. The rapid growth of technology has led to the explosive increase in the rate of production of biological data, which dictates the need for efficient and effective data management. Biological databases have been created to satisfy exactly this need and they have extremely dynamic and potential applications today. The main research areas in biological databases can be classified into three broad categories. The first category concerns the better organization of the biological data so as to enable efficient storage. This is the reason for the development of the biological databases. The second category concerns the development of tools and methods that allow analysis and processing of biological data to facilitate the process of discovering knowledge from them. In this category, data mining techniques play an important role. They are applied over large collections of biological data and often lead to the discovery of new relationships and patterns that lie between the data. Finally, the third category involves the development of tools that facilitate the process of understanding and visualizing the biological meaning of the data mining results. Here, the visualization techniques have an essential role in presenting the data mining results in a meaningful way to the scientists who will eventually decide which of these results are really useful and reliable. The development of an integrated system which will be the result of the technological coupling of the three above categories in conjunction with the need of utilization a previously unexploited large collection of biological data was the motivation for the elaboration of this thesis. This work aims to develop an integrated system which represents the above collection providing a high level visualization and records the frequencies of causative genetic variations worldwide by utilizing the Microsoft PivotViewer technology. This system can serve as a modern educational and diagnostic tool for the population-based study of the pathogenesis and treatment of diseases caused by a genetic disorder. The user through a user-friendly interface can zoom in from the massive amounts of data to particular disease-specific, study-specific, or population-specific data so that he can begin observing the data from a different perspective that may enable him to discover new patterns and relationships between them of remarkable biological importance.

Πίσω από όλα αυτά τα δεδομένα που υπάρχουν κρύβεται ένας τεράστιος θησαυρός γνώσεων τον οποίο δεν μπορούμε να αντιληφθούμε καθώς η μορφή των πληροφοριών δεν μας το επιτρέπει. Έτσι αναπτύχθηκαν μέθοδοι και τεχνικές που μας βοηθούν να βρούμε την κρυμμένη γνώση και να την αξιοποιήσουμε προς όφελος κυρίως του κοινού και η πιο γνωστή μέθοδος, με την οποία θα ασχοληθούμε και εμείς είναι η Εξόρυξη Γνώσης. Στην εργασία που ακολουθεί θα μιλήσουμε για την χρήση των μεθόδων Εξόρυξης Γνώσης (όπως λέγονται) σε βιοϊατρικά δεδομένα. Στην αρχή θα κάνουμε αναφορά στην Μοριακή Βιολογία και στην Βιοπληροφορική. Ακολούθως θα δουμε την Ανακάλυψη γνώσης από βάσεις δεδομένων. Θα δούμε αναλυτικά την Εξόρυξη γνώσης και πιο πολύ τις μεθόδους κατηγοριοποίησης. Τέλος θα εφαρμόσουμε τους αλγορίθμους σε ιατροβιολογικά δεδομένα και θα δούμε τα συμπεράσματα που προκύπτουν αλλά και μελλοντικές επεκτάσεις. / Behind all these data there is hidden a huge treasure of knowledge which we can not understand . Thus developed methods and techniques that help us find the hidden knowledge and to utilize it for the benefit of the public. The most famous method, which we will study, is Data Mining. In the work that follows we will discuss the use of data mining methods (as they are called) in biomedical data. In the beginning, we will report information about Molecular Biology and Bioinformatics. Then. we will see the knowledge discovery in databases. We will see in detail the Data Mining and the classification methods. Finally we implement the algorithms in biomedical data and see the conclusions and future extensions.

Η αποσαφήνιση της σχέσης του γονοτύπου με το φαινότυπο ενός οργανισμού είναι μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις των επιστημών ζωής σήμερα. Για την επίτευξη του στόχου αυτού, η κατανόηση της δομής και της ρύθμισης του δικτύου πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων (ΔΠΑ) είναι ένα από τα καθοριστικά στάδια αυτής της συσχέτισης. Πρώτο βήμα προς την κατεύθυνση αυτή αποτελεί η λεπτομερής και ακριβής ανακατασκευή του ΔΠΑ. Πειραματικά αποτελέσματα που υποστηρίζουν πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις δημοσιεύονται στη βιβλιογραφία, από όπου η γνώση αυτή εξορύσσεται είτε μέσω άμεσης καταγραφής από ερευνητές είτε μέσω υπολογιστικών αλγορίθμων ανάλυσης κειμένου, και αποθηκεύεται σε πρωτογενείς βάσεις δεδομένων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων (ΒΔΠΑ). Για το ΔΠΑ στον άνθρωπο, υπάρχουν αρκετές ΒΔΠΑ, οι οποίες λόγω διαφορετικών στόχων, τρόπων εξόρυξης γνώσης από τη βιβλιογραφία και διαφορετικής διαχείρισης της βάσης, παρουσιάζουν μικρή επικάλυψη, περιγράφουν τα δεδομένα τους με ασύμβατο μεταξύ τους τρόπο και ορολογία, και ορίζουν τις πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις μέσω διαφορετικών επιπέδων αναφοράς της γονιδιακής πληροφορίας. Για την ενοποίηση δεδομένων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων από διάφορες πρωτογενείς βάσεις έχουν αναπτυχθεί μετα-βάσεις, οι οποίες προσπαθούν να ξεπεράσουν τα προβλήματα που προκύπτουν από την ετερογένεια των ΒΔΠΑ. Και στην περίπτωση των μεταβάσεων, όμως, ανακύπτουν προβλήματα, που αφορούν: α) στο ότι το δίκτυο ορίζεται με βάση τις πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις και όχι τις πρωτεΐνες-κόμβους του ΔΠΑ, β) στον πλεονασμό κωδικών ταυτοποίησης των πρωτεϊνών στα διάφορα επίπεδα αναφοράς της γονιδιακής πληροφορίας, γ) στην ετερογένεια του τρόπου κανονικοποίησης των κωδικών ταυτοποίησης πρωτεϊνών, δ) στην υστέρηση της ανανέωσής τους σε σχέση με τις πρωτογενείς βάσεις και ε) στην επιλογή των δεδομένων που καταγράφονται από τις ΒΔΠΑ. Ο σκοπός αυτής της εργασίας είναι ο σχεδιασμός και η ανάπτυξη μιας μετα-βάσης δεδομένων για το δίκτυο πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων στον άνθρωπο, PICKLE, που να προσφέρει επαρκείς λύσεις στα προβλήματα αυτά. Η μεγάλη διαφορά σε σχέση με τις υπάρχουσες μετα-βάσεις είναι ο ορισμός του ΔΠΑ με βάση το αξιολογημένο πλήρες ανθρώπινο πρωτεϊνωμα (Reviewed complete Human Proteome), όπως αυτό ορίζεται από τη βάση δεδομένων γνώσης πρωτεϊνικής πληροφορίας UniProt ΚΒ. Για τις πρωτεΐνες αυτές αναζητήθηκε η σχετική πληροφορία αλληλεπιδράσεων στις πέντε κύριες δημόσιες βάσεις πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων στον άνθρωπο, DIP, HPRD, IntAct, MINT και BioGRID. Τα προβλήματα του πλεονασμού και της κανονικοποίησης λύθηκαν μέσω της ανάπτυξης μίας κατάλληλης γονιδιακής οντολογίας, η οποία μας επέτρεψε να συνδέσουμε το πλήρες ανθρώπινο πρωτεϊνωμα με τα υπόλοιπα επίπεδα αναφοράς της γενετικής πληροφορίας, δρώντας παράλληλα ως ένας ευέλικτος και ακριβής μηχανισμός κανονικοποίησης. Για τη γρήγορη ανανέωση των δεδομένων της μετα-βάσης, αναπτύχθηκε μια αυτοματοποιημένη διαδικασία σύνδεσης και ενημέρωσής της από τις PPIDBs. Η πρώτη έκδοση της PICKLE κατέγραψε 83720 αλληλεπιδράσεις για 12418 UNIPROT IDs από το σύνολο των 20225 του πλήρους ανθρώπινου πρωτεϊνωματος, που υποστηρίζονται από 27.590 δημοσιεύσεις. Η PICKLE θα εμπλουτιστεί με ένα φιλικό προς το χρήστη γραφικό περιβάλλον και θα συνδεθεί με εργαλεία ανάλυσης δικτύων και ομικών δεδομένων, για να αποτελέσει πολύτιμο εργαλείο σε βιοϊατρικές μελέτες και εφαρμογές. / The elucidation of the underlying relationship between an organism’s genotype and its expressed phenotype is currently one the greatest challenges faced by life sciences and biology in general. In order to achieve that, the better understanding of the inner structure and regulation mechanisms of the protein-protein interaction (PPI) networks is of great importance. The first step towards that goal is the detailed and accurate reconstruction of the PPI network itself. The scientific literature is constantly being updated with new experimental results supporting PPI evidence, which in turn are fed into primary PPI databases (PPIDB) by the use of either curators or text mining algorithms. Currently there is a large number of PPIDB referring to the human PPIs. Since many of them have different goals, literature curation methods, and database administration strategies, it is not surprising that they also exhibit a limited PPI overlap and incompatible terminology for PPI intera\-ctors, i.e. use of arbitrary levels of genetic organization. A number of meta-databases have been developed in order to achieve integrated overviews of PPI networks while circumventing the problems inherent in the field of primary PPI databases. Unfortunately, meta-databases have a number of issues of their own, such as: a) top-down network definition based on protein interactions instead of interactors, b) protein identifier redundancy in all levels of reference, c) the use of {\it ad hoc} normalization methods, d) infrequent updating and d) insufficient information stored. The major goal of this thesis is the design and implementation of PICKLE (Protein Interaction Knowledge Base), a meta-database for the human PPI network created specifically to tackle the aforementioned problems. PICKLE’s novelty stems from its unique approach to PPI network definition, following a bottom-up reconstruction method based on UniProt’s reviewed complete human proteome (RCHP) definition. Five primary PPIDB (DIP, HPRD, IntAct, ΜΙΝΤ and BioGRID) were mined for interactions explicitly constrained by UniProt’s proteome definition. Furthermore, in order to tackle the issues of redundancy and inadequate normalization, a specific ontology was designed which allowed linking of the RCHP set with all the other levels of genetic organization while also serving as an agile yet accurate normaliza\-tion mechanism. In order to address the issue of updating, an autonomous means of data collection and integration was developed. PICKLE’s maiden release recorded 83720 direct PPIs involving 12418 UniProt IDs (out of 20225) supported by a total of 27590 publications. PICKLE, an evolving valuable bioinformatics for biomedical research and red biotechnology applications tool will soon be updated with a user-friendly interface and upgraded by linking it with network analysis software and various omics datasets.

Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν να μελετήσουμε τις εικόνες στα βιβλία των Φυσικών Επιστημών της ΣΤ΄ Δημοτικού που αναφέρονται σε έννοιες Βιολογίας ως ένα κοινωνικο – εποικοδομιστικό εργαλείο μάθησης. Η μελέτη προσανατολίστηκε σε δύο κατευθύνσεις. Αφενός μεν πώς οι εικόνες παρουσιάζονται στα βιβλία έχοντας κοινωνικά προσδιορισμένη λειτουργία (Σημειωτική προσέγγιση) και αφετέρου πώς τις κατανοούν οι μαθητές και αν μπορούν να λειτουργήσουν ως μέσο μάθησης και οικοδόμησης της γνώσης (Εποικοδομιστική προσέγγιση). Αρχικά οι εικόνες σε όλες τις θεματικές ενότητες της βιολογίας ταξινομήθηκαν ανάλογα με το είδος και τη λειτουργία. Στη συνέχεια επιλέχτηκαν κάποιες εικόνες που αφορούσαν το Αναπνευστικό και Κυκλοφορικό Σύστημα του ανθρώπου οι οποίες παρουσιάστηκαν με το συνοδεύον γραπτό κείμενο στους μαθητές για να δούμε πώς τις διαχειρίζονται, αν τις κατανοούν και τι δυσκολίες αντιμετωπίζουν. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι, (α) Οι εικόνες στα βιβλία ανάλογα με το περιεχόμενο (είδος και λειτουργία) είναι ρεαλιστικές παρά συμβατικές έχοντας ένα παιδαγωγικό ρόλο που συνάδει με την ηλικία των μαθητών και (β) οι μαθητές στις επιλεγμένες εικόνες αντιμετωπίζουν προβλήματα τόσο στη διαχείριση όσο και στην κατανόηση των εικόνων που οφείλονται όχι μόνο στις αδυναμίες που έχουν στην περιοχή της βιολογίας αλλά επιπλέον στην απουσία ικανοτήτων οπτικού γραμματισμού. / The present study aims at analyzing visual images, included in the sixth grade’s Natural Science textbooks, referring in biology concepts as a socio-constructivist learning tool. The analysis took two different approaches; on the one hand, researching how these images are presented in the textbooks while having a social pre-identified function (Semiotics approach) and on the other hand, researching how sixth grade students can understand these images and if they can serve as means of learning and constructing knowledge (Constructivist approach). Initially, the images in all biological topics were classified in relation with their type and function. The research then proceeded by selecting certain images concerning the human Respiratory and Circulatory System, which were presented with accompanying written text to the students in order to determine how they can handle them, if they understand them and what difficulties they face during this process. The results of this research showed that (i) the images in the books depending on their content (type and function) are naturalistic rather than abstract while having a pedagogical function consistent with the age of the students and (ii) the students in selected images encounter problems both in handling and understanding not only due to knowledge deficit in the area of biology but due to the absence of visual literacy skills as well.

Αντικείμενο της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η μελέτη και η σχεδίαση αποδοτικών αλγορίθμων για τη διαχείριση και ανάλυση ακολουθιών βιολογικών δεδομένων. Οι αλγόριθμοι που θα περιγράψουμε εφαρμόζονται σε προβλήματα Βιοπληροφορικής, όπως η αναγνώριση γνωστών ή άγνωστων μοτίβων του DNA και RNA, που εμπλέκονται σε ποικίλες βιολογικές διεργασίες καθώς και η ανακάλυψη περιοδικοτήτων. Ειδικότερα οι αλγόριθμοι που θα παρουσιάσουμε χρησιμοποιούνται για την ανάλυση Βιολογικών Ακολουθιών με “αδιάφορους χαρακτήρες” και Βιολογικών Ακολουθιών με Βάρη. Οι Βιολογικές Ακολουθίες με “αδιάφορους χαρακτήρες” αναπαριστούν συνήθως οικογένειες πρωτεϊνών ενώ οι Βιολογικές Ακολουθίες με βάρη αναπαριστούν συναρμολογούμένες ακολουθίες γονιδιωμάτων που έχουν πρόσφατα αλληλουχηθεί. Στις Βιολογικές Ακολουθίες με αδιάφορους χαρακτήρες παρουσιάζουμε δυο αποδοτικούς αλγορίθμους γραμμικού χρόνου για τον υπολογισμό της περιόδου και τον υπολογισμό του καλύμματος. Ο δεύτερος αλγόριθμος εφαρμόζεται και σε κυκλικά (circular DNAs). Στις Βιολογικές Ακολουθίες με βάρη παρουσιάζουμε δυο αλγορίθμους για τον υπολογισμό των βασικών περιοδικοτήτων: της περιόδου και του καλύμματος ενώ επιλύουμε και το πρόβλημα της εύρεσης προτύπου. Η ανάγκη για αποδοτική διαχείριση βιολογικών ακολουθιών με βάρη μας ώθησε να εισάγουμε μια νέα αποδοτική δομή η οποία επιλύει αποδοτικά τα 2 προηγούμενα προβλήματα. Η δομή αυτή ονομάζεται Δέντρο Επιθεμάτων με Βάρη. Χρησιμοποιώντας το Δέντρο Επιθεμάτων με Βάρη επιλύουμε διάφορες παραλλαγές του προβλήματος εξαγωγής μοτίβων από Βιολογικές Ακολουθίες με Βάρη. Τέλος αποφασίσαμε να μελετήσουμε τη χρήση των Γενετικών Αλγορίθμων και του Εξελικτικού Προγραμματισμού στην ανάλυση ακολουθιών βιολογικών δεδομένων. Αποτέλεσμα αυτής της μελέτης είναι η περιγραφή ενός γενετικού αλγορίθμου που υπολογίζει τις επαναλήψεις σε μια βιολογική ακολουθία. / The object of this doctoral thesis is the study and the design of efficient algorithms for the analysis of sequences of biological data. The algorithms that we describe have application on Bioinformatics problems, such as the recognition of known or unknown patterns in DNA and RNA that are involved in various biological activities, as well as the discovery of periodicities. More specifically the algorithms that we present are used for the analysis of Biological Sequences with “don't care characters”' and Weighted Biological Sequences. Biological Sequences with “don't care characters”, usually represent protein families while Weighted Biological Sequences represent assembled sequences of genomes that they have been recently sequenced. In Biological Sequences with “don't care characters”' we present two efficient algorithms of linear time for the computation of the period and the cover. The second algorithm is also applied in circular DNAs . In Weighted Biological Sequences we present two algorithms for the computation of basic periodicities: the period and the cover, while we also solve the problem of pattern matching. The need for efficient management of biological sequences with weights prompted us to introduce a new efficient data structure which solves efficiently the two precedents problems. This structure is named Weighted Suffix Tree. Using the Weighted Suffix Tree we solve various instances of the motif discovery problem in Biological Weighted Sequences. Finally we decided to study the use of Genetic Algorithms and Evolutionary Programming in the analysis of biological sequences. The result of this study is the description of a genetic algorithm that computes the repetitions in a biological sequence.

Στην παρούσα διπλωματική εργασία παρουσιάζονται Ατομιστικά Μοντέλα Διακριτών και Ενοποιημένων Ατόμων, τα οποία μπορούν να αποτελέσουν το πρώτο σημαντικό βήμα για τη μελέτη της βιολογικής μεμβράνης ή και ακόμα τη μελέτη συστημάτων μεμβρανών με πρωτεΐνες, σάκχαρα κ.α. Τέτοιες προσομοιώσεις θα μας δώσουν στοιχεία για μακροσκοπικές ιδιότητες της μεμβράνης (π.χ. διαχυτότητα) παρουσία συγκεκριμένων άλλων μακρομορίων. Αρχικά μελετάται σε ατομιστικό επίπεδο, με τα μοντέλα Διακριτών και Ενοποιημένων Ατόμων, τήγμα παλμιτικού οξέος (383Κ). Η καταλληλόλητα του νέου μοντέλου που εισήχθη για την περίπτωση των Ενοποιημένων Ατόμων εξετάζεται με βάση τις ιδιότητες διαμόρφωσης (λ.χ. κατανομές γωνιών) που εξάγονται από το μοντέλο Διακριτών Ατόμων. Στο μοντέλο Διακριτών Ατόμων χρησιμοποιήθηκε το αναλυτικότερο δυνατό δυναμικό (COMPASS). Τα αποτελέσματα ήταν άκρως ικανοποιητικά. Έχοντας ένα αξιόπιστο μοντέλο Ενοποιημένων Ατόμων προχωρήσαμε στο επόμενο βήμα. Επόμενο βήμα ήταν η μελέτη συστήματος παλμιτικού οξέος ανάμεσα από στρώμα νερού. Σημαντικό μειονέκτημα του μοντέλου Διακριτών Ατόμων για ένα τόσο μεγάλο σύστημα αποτελεί η περιορισμένη χρονική κλίμακα. Φαινόμενα σχηματισμού διπλοστοιβάδας παλμιτικού οξέος παρουσία νερού, είναι πολύ δύσκολο να μελετηθούν με χρήση μοντέλου Διακριτών Ατόμων λόγω των πολύ μικρών χρόνων που καλύπτουν. Επομένως, κρίνεται αναγκαία η χρήση μοντέλου Ενοποιημένων Ατόμων για το σύστημα PLM – νερό. Χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο Ενοποιημένων Ατόμων που οι ίδιοι αναπτύξαμε, όπως και για την περίπτωση του τήγματος, για την περιγραφή του παλμιτικού οξέος, και το μοντέλο SPCE για το νερό, το οποίο είναι ευρέως αποδεκτό από την επιστημονική κοινότητα. Πέραν της σύγκρισης των μοντέλων Ενοποιημένων και Διακριτών Ατόμων που έγινε για το τήγμα του παλμιτικού οξέος, πραγματοποιήθηκαν και διάφοροι υπολογισμοί που αφορούν τη σταθεροποίηση του συστήματος (Autocorrelation faction of end-to-end distance vector), δομικές ιδιότητες (Radial Distribution Function), ιδιότητες διαμόρφωσης (angle distribution, radius of gyration, end-to-end distance vector) και θερμοδυναμικές ιδιότητες (density). Υπολογίστηκαν επίσης ο συντελεστής αυτοδιάχυσης (self diffusion coefficient) καθώς και το πλήθος δεσμών υδρογόνου. / This diploma thesis presents Atomistic Models of Discrete and Integrated atoms, which can be an important first step to study the biological membrane or even studying membrane systems with proteins, sugars, etc. Such simulations will give us data on macroscopic membrane properties (eg diffusivity) in the presence of certain other macromolecules. Initially we study melt palmitic acid (383K)in atomistic level. The suitability of the new model, introduced for the case of the Consolidated Atoms is examined by checking the configuration properties (eg angles distributions) derived from the model of Discrete Atoms. In the model of discrete atoms the disaggregated possible dynamic (COMPASS)was used. The results were highly satisfactory. Having a reliable model for Unified atoms we move to the next step. Next step was to study the system of palmitic acid between waterbed. Major drawback of the model of Discrete atoms for such a large system is the limited time scale. Phenomena of bilayer formation of palmitic acid in the presence of water is very difficult to be studied using discrete atoms model because of very short times covered. Therefore, it is necessary to use a model of integrated atoms for the system PLM - water. We used the model of Unified atoms we ourselves have developed, as in the case of the melt, for the description of palmitic acid, and the SPCE model for water, which is widely accepted by the scientific community. Beyond the comparison of models of integrated and discrete atoms made for the melt of palmitic acid, various calculations for the stabilisation the system (Autocorrelation faction of end-to-end distance vector), structural properties (Radial Distribution Function), properties configuration (angle distribution, radius of gyration, end-to-end distance vector) and thermodynamic properties (density)were made. The self-diffusion coefficient (self diffusion coefficient) and the number of hydrogen bonds were also calculated.

Τα ινδολοκαρβαζόλια είναι αλκαλοειδή και παρουσιάζουν ενα ευρύ φάσμα βιολογικών ιδιοτήτων, όπως αντιβακτηριακές, αντιμυκησιακές, αντιικές, υποτασικές, νευροπροστατευτικές ιδιότητες. Όμως η σημαντικότερη δράση τους είναι η αντικαρκινική. Η εργασία αυτή είναι ένα review των συνθετικών μεθόδων και των βιολογικών ιδιοτήτων των ινδολοκαρβαζολίων. Επίσης σχολιάζονται η βιοσύνθεσή τους, παράγωγες ενώσεις των ινδολοκαρβαζολίων αλλά και υποψήφια φάρμακα με δομή ινδοκαρβαζολίου. / Indolocarbazoles are alkaloids which display a wide range of biological properties including antibacterial, antifungal, hypotensive and neuroprotective properties. Their greatest interest is their antitumour properties. This is a review of the synthetic methods and biological properties of indolocarbazoles. Τheir biosynthesis, their derivatives and possible drugs are also included.