A síndrome de Lynch, também chamada HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer), é uma doença com padrão de herança autossômica dominante onde se observam múltiplas gerações afetadas por câncer colorretal (CCR) em idade precoce (por volta dos 45 anos). Alem disso, pacientes com síndrome de Lynch possuem um risco aumentado de desenvolver múltiplos tumores sincrônicos ou metacrônicos. O segundo tipo de câncer mais freqüente na síndrome de Lynch é o câncer de endométrio (CE), que também é o tumor mais freqüente em mulheres acometidas pela síndrome. Sabe-se que a causa do desenvolvimento da síndrome é um defeito (mutação germinativa) em qualquer um dos genes do sistema MMR (mismatch) de reparo do DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Os genes mais freqüentemente alterados são MLH1 e MSH2, e mutações germinativas nesses genes são encontradas em 90% das famílias Lynch com mutação identificada. Mutações germinativas nos genes MSH6 e PMS2 são menos freqüentes e estão associadas com um fenótipo atípico da Síndrome de Lynch (idade mais avançada ao diagnóstico de câncer e maior incidência de câncer de endométrio). A perda do sistema MMR de reparo do DNA leva ao acúmulo de erros de replicação e instabilidade genética em seqüências curtas repetidas no genoma chamadas microssatélites, e o efeito cumulativo destas alterações em genes relacionados ao controle do ciclo celular levam ao desenvolvimento do tumor. A perda do sistema de reparo também pode ser devida a alterações epigenéticas, como a ocasionada por metilação da região promotora de um dos genes MMR. Outro tipo de alteração que também pode levar ao desenvolvimento da síndrome de Lynch é a presença de rearranjos gênicos nesses genes MMR. O diagnóstico de indivíduos com síndrome de Lynch tem uma grande importância clínica para a identificação precoce desta síndrome, para redução de sua morbi-mortalidade, e por possibilitar o aumento da sobrevida e da melhora da qualidade de vida desses pacientes e seus familiares. Os objetivos deste trabalho incluíram o desenvolvimento da metodologia laboratorial para rastreamento de pacientes com suspeita da síndrome de Lynch e a sua caracterização histo-molecular. Neste contexto, foram padronizadas as técnicas de Instabilidade de Microssatélies (PCR Multiplex e SSCP - Single Strand Conformation Polymorphism), Imunohistoquímica (IHQ), Análise de Metilação (MSMLPA, Methylation Specific Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) e Análise de Rearranjos Gênicos (MLPA, Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), feita análise de custo das diferentes metodologias e caracterizadas amostras de pacientes com tumores de endométrio e características sugestivas de Síndrome de Lynch bem como famílias preenchendo os critérios de Amsterdam para a síndrome. De um total de 30 tumores de endométrio analisados de pacientes em risco para síndrome de Lynch, 12 (40%) casos mostraram deficiência no sistema MMR por algum dos métodos utilizados (análise de Instabilidade de Microssatélites e/ou IHQ). De um total de 17 pacientes não relacionados com critérios clínicos para síndrome de Lynch analisados pela técnica de MLPA para detecção de rearranjos gênicos, um caso (5.9%) apresentou a presença de uma deleção na região promotora do gene MSH6. Os resultados obtidos indicam a importância da utilização de técnicas de rastreamento de alterações no sistema MMR (análise por Imunohistoquímica e Instabilidade de Microssatélites) de pacientes em risco para síndrome de Lynch, assim como a aplicabilidade da técnica de MLPA como primeira abordagem nos indivíduos com síndrome de Lynch.

No Brasil, o câncer de mama é considerado um problema significativo de saúde pública, devido a suas altas taxas de incidência e mortalidade. No Rio Grande do Sul, os índices de incidência e mortalidade situam-se entre os maiores do país. É sabido que 5-10% de todos os casos de câncer de mama são hereditários, ou seja, causados principalmente por mutações germinativas em genes de predisposição. A identificação dos casos hereditários de câncer de mama é importante por várias razões. Primeiro, porque indivíduos afetados apresentam risco cumulativo vital muito superior ao da população para o desenvolvimento de outros tipos de câncer. Segundo, porque outros familiares de um indivíduo afetado podem estar em risco para o câncer hereditário, tornando a família informada dos riscos e cuidados que devem ter ao longo da vida e, terceiro pelas medidas de rastreamento intensivo e intervenção preventiva (cirurgias profiláticas e quimioprofilaxia) que podem diminuir, significativamente, o risco de câncer em portadores de mutação. A síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama mais importante em número relativo de casos é a síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC do inglês Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome), associada a mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2. O diagnóstico molecular da síndrome HBOC é laborioso e caro devido à heterogeneidade molecular da doença que torna necessária a análise de toda a seqüência codificadora de ambos genes na maioria das populações. Alguns estudos recentes de caracterização molecular em pacientes HBOC no mundo e no Brasil sugeriram que determinadas mutações podem aparecer em maior freqüência o que justificaria uma abordagem inicial simplificada de rastreamento para estas alterações específicas. Os objetivos deste trabalho incluíram a verificação da prevalência de rearranjos gênicos em BRCA1 e de determinadas mutações fundadoras em BRCA1 e BRCA2 em famílias brasileiras de alto risco para a síndrome HBOC. Em um grupo de 175 indivíduos em risco nãorelacionados e de descendência não-judaica rastreados para as mutações 185delAG e 5382insC (BRCA1) e 6174delT (BRCA2) foram encontrados 7 portadores da mutação 5382insC (prevalência de 4%). Em um grupo de 90 indivíduos de risco nãorelacionados rastreados para rearranjos gênicos em BRCA1 pela técnica de MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) foram identificados 7 portadores de rearranjos gênicos (7.8%), os quais estão sendo caracterizados detalhadamente quanto aos exatos pontos de quebra e ocorrência prévia em outras populações. Os resultados apresentados indicam que os rearranjos gênicos em BRCA1 são relativamente freqüentes em famílias brasileiras com o fenótipo HBOC e estudos adicionais de rastreamento de rearranjos no gene BRCA2 poderão complementar essa análise e definir a validade e aplicabilidade do rastreamento de rearranjos gênicos como primeira abordagem nos indivíduos e famílias com a síndrome HBOC.

Resumo não disponível

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No Brasil, o câncer de mama é considerado um problema significativo de saúde pública, devido a suas altas taxas de incidência e mortalidade. No Rio Grande do Sul, os índices de incidência e mortalidade situam-se entre os maiores do país. É sabido que 5-10% de todos os casos de câncer de mama são hereditários, ou seja, causados principalmente por mutações germinativas em genes de predisposição. A identificação dos casos hereditários de câncer de mama é importante por várias razões. Primeiro, porque indivíduos afetados apresentam risco cumulativo vital muito superior ao da população para o desenvolvimento de outros tipos de câncer. Segundo, porque outros familiares de um indivíduo afetado podem estar em risco para o câncer hereditário, tornando a família informada dos riscos e cuidados que devem ter ao longo da vida e, terceiro pelas medidas de rastreamento intensivo e intervenção preventiva (cirurgias profiláticas e quimioprofilaxia) que podem diminuir, significativamente, o risco de câncer em portadores de mutação. A síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama mais importante em número relativo de casos é a síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC do inglês Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome), associada a mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2. O diagnóstico molecular da síndrome HBOC é laborioso e caro devido à heterogeneidade molecular da doença que torna necessária a análise de toda a seqüência codificadora de ambos genes na maioria das populações. Alguns estudos recentes de caracterização molecular em pacientes HBOC no mundo e no Brasil sugeriram que determinadas mutações podem aparecer em maior freqüência o que justificaria uma abordagem inicial simplificada de rastreamento para estas alterações específicas. Os objetivos deste trabalho incluíram a verificação da prevalência de rearranjos gênicos em BRCA1 e de determinadas mutações fundadoras em BRCA1 e BRCA2 em famílias brasileiras de alto risco para a síndrome HBOC. Em um grupo de 175 indivíduos em risco nãorelacionados e de descendência não-judaica rastreados para as mutações 185delAG e 5382insC (BRCA1) e 6174delT (BRCA2) foram encontrados 7 portadores da mutação 5382insC (prevalência de 4%). Em um grupo de 90 indivíduos de risco nãorelacionados rastreados para rearranjos gênicos em BRCA1 pela técnica de MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) foram identificados 7 portadores de rearranjos gênicos (7.8%), os quais estão sendo caracterizados detalhadamente quanto aos exatos pontos de quebra e ocorrência prévia em outras populações. Os resultados apresentados indicam que os rearranjos gênicos em BRCA1 são relativamente freqüentes em famílias brasileiras com o fenótipo HBOC e estudos adicionais de rastreamento de rearranjos no gene BRCA2 poderão complementar essa análise e definir a validade e aplicabilidade do rastreamento de rearranjos gênicos como primeira abordagem nos indivíduos e famílias com a síndrome HBOC.

Orientador : Nelson Ary Brandalise / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-14T01:43:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tincani_AlfioJose_M.pdf: 3342468 bytes, checksum: 3acba27be9f9c82d533e9dc95ce13a39 (MD5) Previous issue date: 1991 / Resumo: Entre os anos de 1985 a 1990 foram estudados retrospectivamente 42 pacientes com neoplasia maligna em estagio avançado na região de cabeça e pescoço. Em todos pacientes foram necessárias amplas ressecções com intuitos curativos e, para a reconstrução do defeito cirúrgico remanescente foi utilizado o retalho miocutâneo pediculado do peitoral maior. Foram avaliados as indicações, anatomia, assim como a técnica cirúrgica e a morbidade pós-operatória com o uso do retalho. As complicações ocorridas foram resolvidas clinicamente a excessão de um paciente. O retalho ofereceu proteção a artéria carótida e também permitiu reconstrução no mesmo ato operatório. / Abstract: Between the years 1985 and 1990, 42 patients with advanced malignant neoplasm in the head and neck region were studied retrospectevely. In all the patients for the purpose of cure, large ressections were necessary and for the reconstruction of surgical defects the pectoralis major myocutaneous flap was utilized. Surgical complications that followed were resolved clinicaly with the exeption of a single patient. The flap offered protection for the cariotid artery and allowed reconstruction all in a single surgery. / Mestrado / Mestre em Ciências Médicas

Objetivo: describir las características clínico-epidemiológicas de los pacientes con múltiples cánceres primarios en un hospital de Chiclayo, Perú durante los años 2009-2015. Diseño: estudio descriptivo transversal. Material y métodos: se identificó a todos los pacientes que padecían de más de un cáncer primario en el registro hospitalario de cáncer del Hospital Nacional Almanzor Aguinaga Asenjo (Hnaaa) (Chiclayo-Perú). Usando una ficha de recolección de datos se recolectó información acerca de la edad, el estadio del cáncer, fecha de diagnóstico, tipo de tumor, presencia de factores de riesgo para el desarrollo de más de un tipo de cáncer, entre otros. Para el análisis de las variables se utilizó estadística descriptiva y se empleó el Microsoft Excel de office 2013. Resultados: durante los años 2009 al 2015 se diagnosticaron 8075 casos de cáncer en el Hnaaa, de los cuales 89 pacientes (1,1%) presentaron múltiples cánceres primarios (Mcp). De éstos, 32 pacientes fueron considerados para el estudio. Los Mcp fueron más frecuentes en el sexo femenino. Los factores de riesgo de Mcp son los hábitos nocivos (cuatro pacientes) y el tratamiento de la neoplasia previa (dieciséis pacientes). La edad promedio al diagnóstico del primer cáncer primario fue de 66 años, y el promedio de edad en mujeres (60 años) fue menor que en varones (72 años). El primer cáncer primario más frecuente fue de mama. La asociación más frecuente fue piel-próstata. El tipo de cáncer más frecuente fue el cáncer metacrónico tanto en varones como en mujeres. Ningún varón presentó cáncer sincrónico. / Tesis

Introducción: En el Perú, el cáncer gástrico constituye la segunda neoplasia maligna más frecuente en hombres y la tercera en frecuencia en mujeres, siendo la causa de cáncer con mayor mortalidad en ambos sexos, motivo por el cual se ha identificado a nivel nacional como un problema de salud pública. Objetivo: Determinar el comportamiento epidemiológico e histológico del cáncer gástrico en el Hospital Militar Central entre el 2010 al 2015. Metodología: Se realizó estudio de tipo observacional, descriptivo, retrospectivo. La población estuvo conformada por 54 pacientes, que incluyó a todos los pacientes de cualquier edad y sexo, con diagnostico histológico de cáncer gástrico, en el HMC entre 2010 al 2015. La información se obtuvo del libro de registro anatomopatológico e historias clínicas a fin de atender las variables planteadas, para posteriormente ser almacenada en el programa estadístico. Resultados: De los 54 casos reportados, el 90.74% (49 casos) pertenecieron al adenocarcinoma, 5.56% (3) a los linfomas y 3.7% (2) a los GIST. El grupo etario que registró mayor casuística fue el de 80 años a más con 25 pacientes (46.30%). El sexo predominante fue el masculino con 62.96% (34 casos). Según su localización predominó la ubicación antral con 51.85% (28 casos). En relación al grado militar, el personal auxiliar o subalterno y familiares fue el más importante con 40 casos (74.07%). Referente al lugar de procedencia, Lima presentó 49 (90.74%), y de este los distritos con más casos fueron El Agustino, San Juan de Lurigancho y Chorrillos, cada uno con 10.2%. Respecto a la tipo histológico la variedad tubular e intestinal fueron las más frecuentes con 46.94% y 55.1% respectivamente. Conclusiones: Se concluye que el tipo de cáncer gástrico más frecuente es el adenocarcinoma, del cual la variedad tubular e intestinal fueron las más importantes; se presentó en mayor número en 80 años a más, en el sexo masculino, en el personal auxiliar o subalterno y familiares, a nivel antral y en Lima relacionándose a distritos de nivel socioeconómico medio-bajo.

El cáncer gástrico en Perú es el cuarto en frecuencia, con un pico de incidencia entre 60-80 años. El principal factor de riesgo es la infección crónica por Helicobacter pylori. En nuestra población no existen datos en la institución para tomar las medidas preventivas y detección temprana entonces es necesario evaluar las características de presentación de este e identificar la población de riesgo así disminuir la mortalidad y morbilidad de la población policial. Se evaluaron características epidemiológicas, clínicas e histológicas de pacientes operados por Cáncer Gástrico en el Servicio de Cirugía General del HNPNP “LNS” entre Abril 2014 - 2015. Se revisaron historias clínicas y reportes operatorios, se consideró los diagnósticos de cáncer gástrico, y se incluyó aquellos con diagnóstico histológico confirmatorio y que recibieron tratamiento quirúrgico. Es un estudio descriptivo, retrospectivo, transversal; el procesamiento de datos se realizó con el programa estadístico SPSS v23. Resultados: Se identificó 61 casos con diagnóstico de cáncer gástrico confirmatorio que recibieron tratamiento quirúrgico. La edad menor fue 42 años y la mayor 88 años, grupo etario entre 60 a 69 años, el sexo masculino fue 62%, femenino 38%, pacientes en retiro 36,1%, actividad 63,9%; suboficiales 70,5%, oficiales 29,5%; condición titular 61% de oficiales, padres 53% de suboficiales; 44,3% antecedente de infección H. Pylori; baja de peso en 31,1%; localización en antro 42,6%; tipo histológico intestinal 67,2%; adenocarcinoma tubular 65,5%; moderadamente diferenciado 59%; estadio clínico III 59%; tratamiento quirúrgico curativo 59%; gastrectomía total 72%. Conclusión: Es frecuente en el sexo masculino, entre 60 a 69 años, padres de suboficiales y titulares oficiales en retiro; tumor localizado en antro , el tipo histológico intestinal, la mayoría de pacientes con antecedente H. Pylori , adenocarcinoma tubular. Diagnosticado en estadios clínicos avanzados; en la mayoría se realizó tratamiento quirúrgico curativo.

Magíster en Bioquímica, área de especialización Bioquímica de Proteínas Recombinantes y Biotecnología / Las hemocianinas de algunos moluscos son ampliamente usadas en biomedicina, entre ellas, la de Megathura crenulata (KLH), de Concholepas concholepas (CCH) y de Fissurella latimarginata (FLH), éstas dos últimas producidas en Chile, debido a que son potentes inmunoestimulantes no específicos. El factor común en su mecanismo de inmunoestimulación es que polarizan la respuesta hacia una de tipo Th1, fundamental para combatir tumores. Sin embargo, para potenciar su efecto en cánceres más agresivos como el cáncer oral, se requieren adyuvantes adicionales. Así, los objetivos de esta tesis fueron estudiar la respuesta inmune específica, el efecto antitumoral en modelos murinos de cáncer oral y el efecto in vitro de una formulación terapéutica, constituida por una hemocianina y un adyuvante tipo Th1 (QS-21, AddaVax), planteando las siguientes hipótesis: 1. Las hemocianinas de moluscos gastrópodos inducen una respuesta inmune humoral y celular del tipo Th1 en la inmunoterapia del cáncer oral en un modelo murino, que será potenciada al ser empleadas en conjunto con adyuvantes Th1, mejorando así la respuesta terapéutica contra dicho cáncer. 2. Las hemocianinas afectan la viabilidad de las células tumorales de cáncer oral. Los principales resultados demostraron que: 1. La formulación FLH más QS-21 presentó la mejor inmunogenicidad, reflejada en un mayor título de IgG total anti-hemocianina, con predominio de anticuerpos IgG2a, y una respuesta celular superior en un ensayo de hipersensibilidad retardada (DTH). 2. En los modelos ortotópicos y heterotópicos de cáncer oral, la formulación FLH más QS-21 brindó los resultados más prometedores, evaluados mediante una DTH positiva, menor desarrollo de tumor y mayor sobrevida de los animales de experimentación en comparación con el resto de los tratamientos y controles, siendo el denominador común el requerimiento de una inmunización previa con hemocianina antes del desafío con las células tumorales. 3. Las preparaciones de hemocianina-adyuvante tuvieron efectos variables, pero no significativos sobre la viabilidad de las líneas celulares de cáncer oral AT-84, AT-84 E7 Luc y MOC7. 4. No se encontró reacción cruzada entre los anticuerpos antihemocianina y antígenos de superficie presentes en la línea tumoral murina MOC7. Finalmente, es importante destacar que se trata del primer trabajo en que se investiga el efecto de hemocianinas solas y combinadas con adyuvantes en modelos de cáncer oral murino, por lo cual los resultados obtenidos sientan las bases para profundizar en el estudio y la aplicación de las hemocianinas y especialmente de FLH en la inmunoterapia del cáncer oral, tanto para la prevención como para el tratamiento de este tipo de carcinoma en seres humanos / The hemocyanins of some mollusks are used in biomedicine, including the one of Megathura crenulata (KLH), of Concholepas concholepas (CCH) and of Fissurella latimarginata (FLH), the last two produced in Chile, since they are potent non-specific immunostimulants. The common factor in their immunostimulatory mechanism is that induce a strong polarization toward Th1 immune response, fundamental for destroying tumors. Nevertheless, to potentiate its effect in more aggressive cancers like oral cancer, additional adjuvants are required. The aims of this thesis were to study the specific immune response, the antitumor effect in murine models of oral cancer and the in vitro effect of a therapeutic formulation, consisting of a hemocyanin and a Th1 adjuvant (QS-21, AddaVax). The hypotheses were: 1. The hemocyanins of mollusks gastropod induce a humoral and cellular type Th1 immune response in oral cancer immunotherapy in a murine model, and will be enhanced when they are used in conjunction with Th1 adjuvants, thereby improving the therapeutic response against such cancer. 2. The hemocyanins affect the cellular viability of the tumor cells of oral cancer. The principal results demostrated that: 1. The FLH plus QS-21 formulation showed the better immunogenicity, as reflected in a major anti-hemocyanin IgG total title, with predominance of IgG2a antibodies, and better cellular response in a delated-type hypersensitivity assay (DTH). 2. In the orthotopic and heterotopic models of oral cancer, the FLH plus QS-21 formulation showed the most promising results, evaluated through a positive DTH, less tumor development and a major survival compared with other treatments and controls. The common factor was the priming with hemocyanins prior the tumor cells challenge. 3. The hemocyanin-adjuvant preparations had variable, without significant effects on the viability of the oral cancer cell lines AT-84, AT-84 E7 Luc and MOC7. 4. A cross reaction between the anti-hemocyanin antibodies and the surface antigens in the MOC7 murine tumor line was not found. Finally, it is important to note that this is the first study in which are investigated the effect of the hemocyanins alone and combined with adjuvants in murine models of oral cancer. Therefore, the results lay the basis for further studies on application of hemocyanins and especially FLH in oral cancer immunotherapy, both for the prevention and/or the treatment of such carcinoma in humans / Fondecyt