京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(生命科学) / 甲第24048号 / 生博第474号 / 新制||生||63(附属図書館) / 京都大学大学院生命科学研究科高次生命科学専攻 / (主査)教授 杉田 昌彦, 教授 原田 浩, 教授 野田 岳志 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy in Life Sciences / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(薬学) / 甲第21348号 / 薬博第835号 / 新制||薬||241(附属図書館) / 京都大学大学院薬学研究科薬学専攻 / (主査)教授 小野 正博, 教授 髙倉 喜信, 教授 金子 周司 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Pharmaceutical Sciences / Kyoto University / DFAM

アルツハイマー病の原因物質とされるAβの前駆体C99にはGXXXGモチーフ(以下モチーフ)が存在し、二量体形成に関与してAβ産生に影響を及ぼすとされる。そこでアミノ酸置換によりモチーフのないC99を調製し、その二量体形成とAβ産生への影響を検討した。その結果、モチーフは二量体形成には必要でないこと、Aβ産生を担う酵素の切断を制御する可能性が示された。以上より、モチーフが元来言われていた二量体形成よりも、Aβ産生に強く影響を及ぼすことを示唆している。 / Substitutions in GXXXG motifs did not significantly alter C99 dimerization, decreased the production of long Aβ species and increased short Aβ species, and decreased the ratios of precursor/product. In conclusion, my data indicate that GXXXG motifs of C99 are not crucial for the formation of C99 dimers. My findings might be useful for a development of new ways of therapeutic interventions. Because the amino acid substitutions in GXXXG motifs reduced the levels of amyloidogenic Aβ production, drugs targeted to GXXXG motifs would reduce the production of substances of great interest in the field of Alzheimer neuropathology, thereby inhibiting the formation of amyloid plaques. / 博士(理学) / Doctor of Philosophy in Science / 同志社大学 / Doshisha University

全球人口快速成長至七十億，且未來可能正成長到90億，糧食匱乏已是不爭的事實，若不儘快研究對策，只一味從事經濟成長是不理性的。2011年索馬利亞有30萬人餓死，全球玉米價格也上漲60 %，扣除人為因素的炒作外，耕地減少、溫度效應下欠收嚴重、養殖生畜與人爭食，都是造成糧食短缺的原因。如果能以「農產廢棄物轉換成動物日糧」、「廚餘轉換成綠能發酵飼料」的概念來研究農牧業的經營策略，比僅單方面提高農產量會來的更有效益。 因此，本研究期望能將個案的實際成果作為複製的樣板，進行完整而有效的探討，瞭解如何用最低成本來建構此模式，並運用策略為個案找到成長的機會，及如何複製到中國大陸二十五省，降低進入門檻，用有益微生物數以億萬計的優勢為人類服務，同時也為個案公司創造出新的機會及策略。 本論文以綠能發酵各種人類廢棄物之研發，營運經營管理的實際參與，對應「三化」(資源化、無害化、減量化)處理和生態循環示範基地的經驗，整理分析討論，回饋農牧業界及台灣、大陸政府回收創能政策的機構參考。

科学研究費補助金 研究種目:総合研究(A) 課題番号:03303014 研究代表者:山根 隆 研究期間:1991-1992年度

蛋白激酶CK2（Casine kinase 2）為四單體所構成，針對配受質蛋白之絲胺酸或蘇胺酸位置進行磷酸化，先前研究已經發現在紋狀體腦區之CK2的表現量與活性皆高於大腦中其餘腦區，而紋狀體腦區主要神經細胞為-氨基丁酸神經元（GABAergic neurons）的medium spiny neuron（MSN），會受到來自黑質多巴胺神經細胞（dopaminergic neurons）的調控。此外，DARPP-32（dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, Mr 32 kDA）蛋白亦被發現大量表現於在MSN細胞中，且為CK2之受質蛋白質。雖然CK2已被證實參與多巴胺神經元的神經保護機制，但是否參與MSN細胞對運動行為調控之生理機制仍未清楚。由於已有研究發現施予1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）藥物處理造成黑質-紋狀體腦區受損之老鼠腦內-氨基丁酸（GABA）的生合成酵素─麩胺酸脫羧酵素67（GAD67）表現量與正常老鼠不同，因此本論文研究的主題擬在大鼠實驗模式中利用MPP+造成投射至紋狀體之多巴胺神經細胞受損，探討當多巴胺調控紋狀體神經細胞能力缺失的狀態下，MSN細胞之CK2、DARPP-32和GAD蛋白表現與動物運動行為之相關性。 實驗結果發現，直接於紋狀體給予1-甲基-4-苯基碘化啶 （MPP+ Iodide）皆會造成CK2、DARPP-32以及GAD67之蛋白質含量的減少，多巴胺及其代謝物和GABA等神經化學傳遞物質亦有減少的現象；另外，在MPP+給予前分別操弄CK2或DARPP-32 胺基酸Ser102磷酸化的表現，皆會改變GAD67蛋白質含量與黑質酪胺酸羥化酶（Tyrosine Hydroxylase, TH）蛋白質含量，同時神經化學傳遞物質的含量或代謝亦有改變。由現有之結果推測CK2/DARPP-32/GAD67細胞訊息傳遞機制可能參與巴金森氏症運動行為失常之細胞層面的調控。 / Protein kinase CK2 is a heterotetrameric and serine/threonine protein kinase. Its protein levels and activity are found to be elevated in the striatum when compared to other brain areas. CK2 is known to involve in the neuroprotective effects of dopaminergic neurons, whether it also regulates the neuronal function relative to motor behaviors is still unclear. DARPP-32 protein is known as one of the substrates for CK2 and is highly expressed in the GABAergic medium spiny neurons (MSN) responsible for dopamine stimulation in the striatum. Furthermore, other studies have indicated that the expression of glutamic acid decarboxylase 67 (GAD67) mRNA and protein was different in the striatum of MPTP vs. naïve animals, which is one of the enzymes responsible for the synthesis of neurotransmitter GABA. In the present study, we observed that the parallel changes in protein levels of CK2, DARPP-32 and GAD67 in the striatum and TH in the substantia nigra of MPP+-treated. We also found that manipulation of CK2 or DARPP-32 gene expression aggravated the MPP+-induced neuropathological dificts. The present results suggest that CK2/DARPP-32/GAD67 signaling pathway might involve in the cellular mechanism of motor-deficit in Parkinson’s disease.