La désignation est le geste de montrer un objet à une autre personne. La structure de la désignation est similaire à celle du discours verbal : la première personne " je " communique avec la seconde personne " tu " à propos de l'objet " il ". A partir de la description neuropsychologique d'un trouble acquis de la désignation, l'hétérotopagnosie ou incapacité à désigner le corps d'autrui, nous jetons les bases d'un nouveau modèle de la désignation impliquant la notion de seconde personne " tu ". Nous proposons et validons l'hypothèse que toute désignation implique de se représenter le point de vue de l'interlocuteur " tu " grâce à un référentiel hétérocentré. De plus, chez les patients hétérotopagnosiques comme chez les volontaires sains, désigner le corps d'autrui est plus difficile que désigner les objets. Nous expliquons ce phénomène par le fait que seul le corps humain vivant peut être à la fois sujet de communication et objet de communication. Poursuivant notre investigation sur la notion de seconde personne, nous montrons chez une patiente et chez les sujets sains que le corps des femmes est également plus difficile à désigner que celui des hommes. Les femmes seraient plus facilement considérées comme des sujets que les hommes. Enfin, nous avons recherché comment l'humain percevait la désignation réalisée par autrui comme témoignant d'une intention de communication à propos d'un objet. L'engagement dans une relation avec la seconde personne " tu " est nécessaire à cette compréhension. Au total, cette thèse apporte les premiers éléments expérimentaux sur les mécanismes de la relation de communication avec la seconde personne " tu ".

La manipulation des membranes des cellules en suspension ou dans des tissus au moyen d'impulsions électriques constitue un sujet de recherche majeur au cœur du bio-électromagnétisme. A ce jour les impulsions de quelques microsecondes voire millisecondes ont été principalement étudiées. Elles n'affectent que la membrane plasmique des cellules. Les impulsions nanosecondes de fort niveau de champ (de l'ordre de quelques MV/m) ouvrent la voie vers la manipulation des organelles intra-cellulaires. En outre, elles constituent un nouvel outil pour l'étude des mécanismes de la perméabilisation. Les travaux de cette thèse ont été principalement consacrés aux effets des impulsions de 10 ns sur la membrane plasmique. Des protocoles expérimentaux permettant d'appliquer de façon reproductible et contrôlée les impulsions sur des objets vivants ont été définis. Des moyens de mesure (D-dot et B-dot) adaptés aux hautes tensions et hautes fréquences ont été développés et mis en œuvre, permettant un contrôle en temps réel des impulsions délivrées.Différentes approches ont permis de mettre en évidence la perméabilisation des cellules par des impulsions de 10 ns. Ces techniques regroupent notamment le suivi de bio-impédance dans les tissus et l'internalisation de molécules cytotoxiques non perméantes dans des cellules en suspension et in vivo sur des tumeurs. Les expériences conduites ont permis de mettre en évidence la plus grande efficacité des basses fréquences de répétition dans la perméabilisation d'un tissu végétal (la pomme de terre). De plus l'influence de la conductivité du milieu extracellulaire sur le niveau de perméabilisation a été investiguée. Ces expériences ont permis de mettre en évidence l'importance de la dynamique d'établissement et de relaxation de la différence de potentiel transmembranaire dans l'efficacité de la perméabilisation.Enfin un microscope CARS (Coherent Anti-stokes Raman Scattering) plein-champ a été développé. Sa conception a été pensée en vue de l'étude des effets des impulsions ultra-courtes sur le vivant à l'échelle moléculaire. A ce jour il permet d'obtenir des images de cellules en CARS en 3 ns.

L'objectif de cette thèse est de décrire la prise en charge en France des femmes enceintesinfectées par le VIH à l'ère des multithérapies, de mesurer les écarts par rapport auxrecommandations, d'identifier des facteurs liés à des prises en charge non optimales du pointde vue du risque de transmission et d'améliorer les recommandations pour certaines situationsminoritaires encore mal étudiées. Ce travail est issu des données de l'Enquête PérinataleFrançaise (ANRS-EPF), la seule cohorte nationale et l'une des plus larges sur le planinternational, avec 17 491 couples mères-enfants inclus depuis 1986.Actuellement, presque toutes les femmes sont traitées par multithérapie (96,5% en 2009) et letaux de transmission est inférieur à 1% (0,6% ; IC95% : 0,2-1,4). Les prises en charge nonoptimales du point de vue de la prévention de la transmission mère-enfant du VIH (PTME)(dépistage du VIH tardif, absence ou retard à l'initiation des traitements antirétrovirauxpendant la grossesse, en perpartum ou en prophylaxie post-natale, échec virologique en fin degrossesse, accouchement par voie basse malgré une charge virale non contrôlée, allaitementmaternel) sont de plus en plus rares en France (0,2% à 5,5% en 2009). Le taux de césariennereste cependant nettement plus élevé qu'en population générale, du fait notamment d'un tauxélevé de césariennes programmées malgré une charge virale contrôlée, ce qui n'est pasconforme aux recommandations. On n'observe pas pour autant un taux de transmission plusbas pour les césariennes programmées lorsque la charge virale est contrôlée.L'immigration en provenance d'un pays d'Afrique sub-saharienne est associée à undiagnostic du VIH plus tardif pendant la grossesse, mais l'accès à la PTME et l'observancesemblent similaires à ceux des Françaises de métropole, une fois le diagnostic établi. La nondivulgation du statut VIH maternel au père de l'enfant, plus fréquente chez les africaines, estassociée à une PTME moins optimale, mais sans augmentation de la transmission mère-enfant du VIH.Nous avons également évalué les recommandations pour certaines situations minoritaires.Pour les femmes infectées par le VIH-2 (2,6% des femmes de la cohorte EPF), dont le risquede transmission mère-enfant est spontanément faible, nos résultats contribuent à justifier uneprise en charge moins intensive que celles des femmes infectées par le VIH-1. Pour lesfemmes nécessitant une amniocentèse, associée à un risque accru de transmission mère-enfantavant l'ère des multithérapies, nos résultats ne montrent pas d'augmentation de risque chez lesfemmes traitées par multithérapie.Nos résultats sont globalement encourageants pour un système offrant un accès universel etgratuit aux soins pour le VIH, facilitant ainsi l'accès aux soins aux populations en situation deprécarité, qui restent néanmoins les plus à risque de prises en charge non optimales.

La mammographie est une technique d'imagerie par rayons x, considérée comme la technique actuelle la plus efficace pour dépister le cancer du sein à un stade précoce. A cause des risques de carcinogenèse induite par les rayonnements associés à l'examen par rayons x, il est donc essentiel de réaliser un étalonnage précis du faisceau de rayonnements afin de réduire au maximum la dose de rayonnement délivrée au sein du patient et d'obtenir la meilleure qualité d'image possible. L'étalonnage du faisceau de rayons x est effectué avec des chambres d'ionisation, instruments du commerce qui doivent être préalablement étalonnées dans des laboratoires d'étalonnage de référence, de préférence dans le même type de faisceaux de rayonnements que celui utilisé pour le diagnostic.Dans un pays donné, les laboratoires d'étalonnage de référence en dosimétrie des rayonnements sont généralement rattachés au laboratoire national de métrologie ; ce sont des laboratoires de référence primaires ou secondaires de dosimétrie. Les laboratoires primaires vérifient l'exactitude de leurs mesures conduites avec des étalons primaires en participant à des comparaisons internationales alors que les laboratoires secondaires, détenteurs d'étalons secondaires, doivent procéder à la caractérisation de leurs instruments de référence.Afin de répondre aux besoins des laboratoires nationaux de métrologie le Bureau international des poids et mesures (BIPM) maintient des étalons de référence stables pour la dosimétrie des rayonnements ionisants et met à disposition de ses États Membres des équipements internationaux pour la comparaison des étalons primaires et la caractérisation des étalons nationaux secondaires afin d'assurer l'unification mondiale des mesures et leur traçabilité au Système international d'unités (SI).Le Département des rayonnements ionisants du BIPM a effectué les premières comparaisons internationales dans des faisceaux de rayons x aux basses énergies en 1966 et, en 2001, les Instituts nationaux de métrologie (INM) ont pour la première fois proposé que le BIPM étende ses activités à la mammographie.Une description du travail que j'ai entrepris au BIPM pour répondre aux besoins des laboratoires nationaux de métrologie en matière de comparaisons et d'étalonnages dans ce domaine est présentée dans cette thèse et distribuée en quatre parties : l'établissement de sept faisceaux de rayonnement en utilisant un tube à rayons x à anode en tungstène et filtre en molybdène (faisceau W/Mo); l'installation d'un tube à rayons x à anode en molybdène avec filtre en molybdène et l'établissement de quatre faisceaux de rayonnement (faisceau Mo/Mo); conception et fabrication d'un nouvel étalon primaire pour la dosimétrie dans les faisceaux mammographiques. la création d'une nouvelle série de comparaisons en continu du BIPM, identifiées dans la base de données du BIPM sur les comparaisons clés KCDB sous la référence BIPM.RI(I)-K7 et un programme pour l'étalonnage des étalons nationaux secondaires qui inclut le nouveau dispositif expérimental dans le système managérial de la qualité du département des rayonnements ionisants (RI) du BIPM.L'expertise acquise lors de ce travail est maintenant transféré aux INM pour les aider dans le développement de leurs propres étalons primaires et à améliorer leurs dispositifs expérimentaux existants. Jusqu'à aujourd'hui 6 comparaisons ont été menées à bien dans le nouveau dispositif expérimental établi au BIPM ; la participation à la nouvelle comparaison-clé continue permet aux INM de soutenir leurs capacités d'étalonnages et de mesures (CMC). La caractérisation et l'étalonnage des étalons nationaux secondaires ont été réalisés pour l'heure pour 5 INM.

L'objectif du travail présenté dans cette thèse était de développer des nanoparticulesfonctionnelles ayant la capacité d'induire l'adhésion et la migration de kératinocyteshumains normaux. L'utilisation de systèmes particulaires pour favoriser l'adhésion etla migration cellulaire dans les processus de cicatrisation constitue une nouvelleapproche de l'ingéniérie tissulaire. Dans cette optique, un dérivé hydrosoluble du chitosan rendu fonctionnel par l'ajoutde peptides RGD a été développé. Les nanoparticules furent développées parcoacervation complexe entre le dérivé cationique du chitosan et le sulfate dechondroïtine anionique. La capacité du système particulaire à induire unchangement cellulaire phénotypique a été évaluée in vitro.Lors de l'évaluation de ce nouveau polymère, le succès de la synthèse a été montrépar l'absence de cytotoxicité et par la préservation de son activité biologique médiéepar les séquences RGD. Aussi bien les polymères que les nanoparticules ont induitl'adhésion et la mobilité de fibroblastes dermiques humains, confirmant le conceptde nanoparticules bio-actives. Cependant, concernant l'étude des interactions entreles nanoparticules et les kératinocytes, aucune conclusion n'a pu être tirée etd'autres travaux sont nécessaires. Pour résumer, un système particulaire bio-actif a été développé. Le choix despeptides RGD pour induire la migration des kératinocytes doit être réévalué, etl'utilisation de concentrations plus importantes, de mélange de peptides d'adhésionou l'utilisation de peptides d'adhésion différents doit être envisagée pour laréalisation d'études ultérieures.

L'éventuel effet photo-protecteur sur la peau des lipides a été jusqu'à présent peu examiné. L'objectif de cette thèse était d'étudier le lien entre l'apport alimentaire en acides gras mono-insaturés (AGMI) et en acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3 et le photo-vieillissement cutané du visage chez une large population d'hommes et de femmes âgés entre 45 et 60 ans. Ces travaux ont mis en évidence un lien inverse entre les apports en en huile d'olive et la sévérité du photo-vieillissement. Lors de l'étude des AGPI n-3, un lien inverse a été mis en évidence entre la sévérité du photo-vieillissement et les apports en acide α-linolénique (ALA) des huiles végétales et des fruits et légumes chez les hommes. Chez les femmes un lien inverse a été trouvé avec les apports en acide eicosapentaénoïque (EPA) et une tendance avec les ALA des huiles végétales. Ces travaux soutiennent les recommandations en faveur d'un régime riche en huile d'olive et en AGPI n-3 comme celui du régime méditerranéen.

Cette thèse s'intéresse à la relation sujet-objet - l'expérience d'apprentissage vécu par des étudiants universitaires dans le cadre du jeu sérieux Laboratorium of Epidemiology (LOE). Elle porte essentiellement sur la modélisation de phénomènes d'apprentissage - Appropriation et Authenticité - et se veut multidisciplinaire en rassemblant Psychologie de l'Education, Didactique des Mathématiques et Environnements Informatiques pour l'Apprentissage Humain. Le terrain d'expérimentation de cette thèse se place dans le cadre d'un module de Biostatistique dans lequel le jeu sérieux LOE a été implémenté de manière écologique et pérenne. La problématique de recherche porte sur les phénomènes d'appropriation et d'authenticité qui sont formalisés et illustrés, en s'appuyant sur la Théorie des Situations Didactiques (TSD) de Brousseau. Des traces d'activité, des interactions verbales et des entretiens directs ont été analysés au cours de trois années d'utilisation du jeu LOE. Ce travail a permis la construction de concepts tels que " l'appropriation de rôle " par des étudiants dans le contexte d'un jeu sérieux, " l'appropriation de problèmes " par les étudiants que ce soit à travers leurs interactions individuelles avec l'objet (le jeu) ou dans la recherche collaborative de solution aux problèmes, et enfin " la perception de l'authenticité " du jeu. Ainsi, cette thèse montre comment appropriation et authenticité découlent de l'interaction individu-objet. L'appropriation est un élément de l'expérience d'apprentissage à partir duquel l'individu fait sien un objet d'apprentissage dans un processus actif de développement transformationnel dans lequel l'individu reconstruit l'objet qu'il s'approprie à sa manière. Dans le modèle proposé, le processus s'établit par des catégories non nécessairement consécutives : accepter, tester, faire des choix, anticiper et maîtriser. La perception de l'authenticité d'un jeu sérieux par un individu est favorisée par des attributs de l'environnement informatique en raison de l'impact qu'ils produisent chez l'individu. L'authenticité d'un environnement informatique est définie comme un compromis entre trois dimensions élémentaires : réalisme, cohérence interne et pertinence didactique. Une meilleure compréhension de ces phénomènes à la base du processus d'apprentissage contribuera aux études futures sur la qualité de l'enseignement et sur la conception de nouveaux outils, en particulier ceux basés sur le jeu de rôle et l'immersion.

Caractérisation des propriétés mécaniques de la plaque d'athérome à partir de données échographiques endovasculaires : La technique de palpographie revisitée. Ce travail de thèse a pour ambitions de créer des outils issus de la théorie de la mécanique des milieux continus dans le but de détecter et de caractériser les propriétés mécaniques des plaques d'athéromes vulnérables. Une première partie du travail a consisté à reformuler et à corriger une approche de palpographie permettant de détecter rapidement la présence de corps lipidiques au sein de la paroi vasculaire pathologique. Cette nouvelle technique, qui estime la compliance vasculaire, a été validée avec succès sur des données simulées ainsi que sur des images IVUS de modèles d'artère réalisés en PVA-c. Notons que cette technique a été brevetée. Le développement des nouvelles modalités d'imagerie telles que l'OCT, l'IVUS-HD ne permettent pas de mesurer les déformations sur la totalité d'une section d'artère. En effet, pour de telles techniques d'imagerie, le signal ne pénètre pas toute la paroi artérielle, mais simplement la couche endoluminale (appelée aussi domaine de palpographie). C'est pourquoi, dans la deuxième partie de mon travail, j'ai proposé une nouvelle approche - s'inspirant de travaux déjà effectués au laboratoire - permettant de reconstruire la cartographie du module d'Young du domaine de palpographie. De nombreux algorithmes tentent de déterminer les géométries ainsi que les propriétés mécaniques des plaques d'athéromes. Cependant, il reste difficile de valider les codes de calculs car il est rare de disposer à la fois: des images IVUS, des coupes anatomiques et des mesures de rigidité des différents constituants de la plaque. Afin d'obtenir ces jeux complets de données, j'ai créé un banc expérimental permettant la réalisation de mesures IVUS, AFM et histologiques ex-vivo. Les deux dernières parties de ce travail mettent en avant le nombre important de résultats expérimentaux obtenus sur des artères réalisées en PVA-c ainsi que sur des aortes pathologiques et saines de lapins Watanabe. La validation de mes deux techniques précédentes de caractérisation ont été effectuées à l'aide de ce banc expérimental mis en place en collaboration avec l'université de Montréal.

Cette thèse décrit la conception et l'évaluation de systèmes robotiques de ponctions percutanées d'aiguilles guidés par imagerie médicale. Les ponctions percutanées d'aiguilles sont devenues de plus en plus communs dans la diagnostique et le traitement d'un assortiment de maladies humaines. Des exemples d'interventions fréquentes sont les biopsies, les ablations de tumeurs par radiofréquence, la cryothérapie, le drainage et la curiethérapie, entre autres. Le couplage de l'imagerie médicale avec l'insertion d'une aiguille donne suite à un nombre de difficultés pour le clinicien, tels que l'alignement précis de l'aiguille à la trajectoire planifiée dans l'image, la réalisation de trajectoires complexes et hors-plans difficiles à visualiser, et la compensation du mouvement et déformation des tissus mous. La robotique peut être utilisé pour assister à ces procédures pour simplifier les défis et potentiellement améliorer leur précision, leur bénéfices cliniques et leurs taux d'inclusion. Cette thèse expose les défis techniques et cliniques auxquels il faut faire typiquement face pendant la conception et l'évaluation de tels robots de ponction, tout en restant sur les aspects qui les différentient d'autres robots médicaux. Une revue de l'état de l'art est utilisé pour décrire ces défis et pour présenter les divers solutions déjà proposés pour leur faire face. Sur cette base, deux tels systèmes robotiques, développés pendant cette thèse, sont décrits en détail, donnant ainsi des exemples concrètes des nombreuses contraintes imposés dans le cadre de ponctions d'aiguilles guidés par imagerie médicale. Le premier système, s'appelant PROSPER, est dédié aux interventions prostatiques transpérinéales guidés par imagerie ultrasonique, en particulier la curiethérapie. Le robot est fixé à la table chirurgicale et une sonde échographique 3D transrectale lui est rigidement relié, permettant ainsi un calibrage préopératoire entre l'espace du robot et l'espace image. Le protocole développé pour ce système inclue un recalage écho-écho peropératoire pour compenser le mouvement et la déformation de la prostate pendant l'insertion des aiguilles. Ce chapitre expose les défis d'un système qui n'est pas physiquement présent dans l'espace de l'image et qui tient en compte le divers contraintes intrinsèques à l'environnement des tissus mous. Le deuxième système s'appelle LPR et est destiné à la radiologie interventionnelle des régions thoraciques et abdominopelviennes, sous guidage TDM et IRM. Il est fixé sur le corps du patient et positionne et insère une aiguille selon une trajectoire et visant une cible choisis par le radiologue dans l'image. Le robot est calibré à l'image en peropératoire par moyens de mires multimodales incorporés dans la structure du robot. Il est entièrement compatible avec les deux modalités d'imagerie en terme de qualité d'image et contraintes de taille. Par rapport au robot PROSPER, ce chapitre montre comment la présence du robot dans l'espace de l'image donne suite à un nombre d'autres défis qui doivent être considérés pour permettre son acceptabilité clinique. Dans les descriptions des deux systèmes, l'accent est mis sur les solutions innovantes mises en place dans le but de fournir des vrais bénéfices cliniques aux patients ainsi qu'aux cliniciens. Des prototypes de chaque système ont été développés et évalués sur des fantômes synthétiques en termes de leur précision et compatibilité préclinique.

Interface cerveau-machine pour compenser les déficits moteurs chez des patients ayant des troubles moteurs, avec des implantations chroniques d'électrodes corticales. Etude expérimentale sur animaux. Une interface cerveau-machine (ICM) est définie comme un système de communication qui permet à l'activité cérébrale seule de contrôler des effecteurs externes. L'objectif immédiat des ICM est de fournir des capacités de communication aux personnes gravement handicapées qui sont totalement paralysées par des troubles neuromusculaires, tels que la sclérose latérale amyotrophique, l'accident vasculaire cérébral ou une lésion de la moelle épinière. Des résultats prometteurs (des patients pilotent un joystick grâce à la modulation de leur activité corticale) permettre d'accroître l'espoir dans de futures applications d'ICM avec une matrice de microélectrodes implantées chroniquement à la surface du cortex. Des expériences récentes ont démontré la capacité d'un tétraplégique à contrôler un bras robotisé. Ce travail de thèse contribue aux études précliniques, réalisées en parallèle du développement technique afin de fournir la validation du protocole expérimental chez l'homme par étapes successives. Il permet de développer un dispositif d'enregistrement ElectroCorticoGramme (ECoG) chez des rats, pour l'implanter chez ces animaux et enregistrer leur activité ECoG lors d'expériences comportementales pour contrôler un effecteur externe. Deux types d'études en ligne ont été effectués: le contrôle du distributeur directement par l'activité corticale ou par la combinaison de la tâche motrice (appuyer sur la pédale) et la détection de la signature. Dans les études de contrôle direct par la détection, la Performance Générale (PG) de notre ICM a été de 21,01% ± 4,33 (10 animaux 69 expériences), mais le nombre d'appuis par minute est tombé à 0,57±0,47 rendant plus difficile l'interprétation de ces résultats. C'est pourquoi les expériences, plus complexes, nécessitant l'activation du levier et la détection de signature ont été réalisés. La PG, dans ce cas, est de 37,76% ± 9,64 avec un nombre d'appuis qui a augmenté à 3,24 ± 0,7. La comparaison avec une détection aléatoire nous a permis d'être sûr que ces résultats ne sont pas aléatoires (environ 25-30 fois plus que l'analyse aléatoire). L'une des caractéristiques la plus intéressante de ces expériences est que la zone qui semble en évidence concernée par l'exécution de la tâche motrice est la région du cervelet et non la zone motrice et sensori-motrice, zones qui étaient attendues, comme pour les humains. Un aspect de notre étude sur la neuroplasticité a été de démontrer que la signature, une fois identifiée sur le cervelet, peut être détectée en temps réel dans d'autres régions du cerveau. Nos résultats ont montré une PG de 15,16% ± 3,75 dans 97 expériences faites sur 8 rats. Ces résultats ont montré que l'activité cérébrale en corrélation avec la tâche comportementale, identifiée en premier lieu dans le cervelet, peut être détectée dans une zone différente du cerveau. La caractéristique principale de ce travail de thèse est la démonstration que l'activité neuronale enregistrée en continu au niveau d'une électrode corticale unique peut être efficacement utilisée pour piloter un effecteur avec un degré de liberté, au cours d'expériences longue durant jusqu'à une heure, avec un animal libre de ses mouvements capable de prendre des décisions de manière aléatoire sans indication. Ce travail est une étape déterminante, un premier pas, vers un programme plus vaste visant à fournir un certain niveau de mobilité pour des jeunes patients tétraplégiques.