Résumé Un programme PTME a été implanté à lHôpital Général de Référence de la Zone de Santé Rurale dOïcha au Nord-Est de la République Démocratique du Congo à partir de décembre 2002. Après la formation de léquipe, le dépistage de linfection par le VIH a été organisé parmi les femmes enceintes à loccasion de la consultation prénatale. Toute femme enceinte dâge gestationnel égal ou supérieur à 36 semaines a été invitée à participer au programme. Les femmes identifiées séropositives ont été informées de rejoindre la maternité aussitôt le travail commencé. Le protocole HIVNET 012 de prophylaxie antirétrovirale en vue dempêcher la transmission du virus à VIH de la mère à lenfant a été appliqué. Un suivi à domicile de 18 mois à partir de la naissance de lenfant a été effectué. Ces travaux poursuivaient les objectifs ci-dessous: établir un programme de prévention de transmission mère-enfant du VIH et Sida, au Nord- Est de la RDC et aider la mère et l'enfant à faire face à l'infection par le VIH sida dans leur milieu de vie. En ce qui concerne le dépistage de linfection par le VIH chez la femme enceinte lors de la consultation prénatale, nous avons observé: - 5016 femmes enceintes ont subi le dépistage de linfection par le VIH à la consultation prénatale de lhôpital dOïcha du 10 décembre 2002 au 28 décembre 2004. - En moyenne, 221,5 femmes enceintes ont fréquenté mensuellement le programme PTME Oïcha. Lacceptabilité du test de dépistage a été de 98,2 %. - Une prévalence de linfection par le VIH de 1,9% (I.C. à 95% de 1,5 2,3) a été observée dans laire de santé de lhôpital général de référence dOïcha. En se conformant aux normes de lOMS, lépidémie de linfection à VIH a été identifiée comme étant en phase généralisée dans cette région. - Habiter la campagne (OR 1,67; IC95%: 1,06 - 2,62; p: 0,0258), le veuvage et le divorce (OR 4,47; IC95%: 1,47 13,60), la mobilité liée à la profession du mari (OR: 4,00; IC95%: 2,36 6,75), le statut de déplacés (O.R. 5,77; IC95%: 3,59 9,29) sont les quatre facteurs discriminant linfection par le VIH dans laire de santé dOïcha. Quant à la pratique de la prophylaxie antirétrovirale, nous avons retenu les résultats ci-après: - Une administration non conforme au respect de la norme (du début des contractions utérines) dadministration de la Névirapine chez la femme a été observée parmi 24 femmes enceintes sur 59, soit 40,68%. La mère en milieu rural africain a reçu la Névirapine plus tard que lheure théorique recommandée, avec un retard moyen observé de 4 heures. - Par ailleurs, chez lenfant, ladministration non conforme au respect de la norme na concerné que 1 sur 101, soit 1% des enfants. - Un délai moyen de 20h a été observé pour ladministration de la Névirapine chez lenfant après sa naissance. - 52 enfants sur 101, soit 51,5% ont reçu la névirapine à 2,86 heures de laccouchement. Ils représentent la proportion des enfants dont les mères se sont présentées à la maternité prêtes à laccouchement. Summary A PTME program was established at the Général Hospital of Reference of the Health Rural Zone of Oïcha in the North-East of the Democratic Republic of Congo as from December 2002. After the training of the team, the tracking of the infection by the HIV was organized among the pregnant women at antenatal consultation. Any pregnant woman of gestational age equal or higher than 36 weeks was invited to take part in the program. The HIV positive identified women were informed to join maternity at once started work. Protocol HIVNET 012 of antiretroviral prevention in order to prevent the transmission of the virus HIV from the mother to the child was applied. A follow-up in 18 month old residence starting from the birth of the child was carried out. This work pursued the goals below: To establish a programme of prevention of transmission mother-child of the HIV and AIDS, in the North-East of the DRC and to help the mother and the child to face the infection by the HIV AIDS in their home With regard to the tracking of the infection by the HIV at the pregnant woman during the antenatal consultation we observed:  5016 pregnant women underwent the tracking of the infection by the HIV at the antenatal consultation of the Oïcha hospital from December 10, 2002 to December 28, 2004.  On average, 221,5 pregnant women attended Oïcha PTME program monthly.  The acceptability of the test of tracking was 98,2%.  A prevalence of the infection by the HIV of 1,9% (C.I. with 95% of 1,5 - 2,3) was observed in the surface of health of the Oïcha Général hospital of reference. While conforming to the standards of WHO, the epidemic of the infection with HIV was identified as being in Généralized phase.  To live the countryside (OR: 1,67; IC95%: 1,06 - 2,62; p: 0,0258, widowhood and divorces (OR 4,47; IC95%: 1,47 13,60), the mobility related to the profession of the husband (OR: 4,00; IC95%: 2,36 6,75), the statute of displacement (OR 5,77; IC95%: 3,59 9,29) are the four factors discriminating the infection by the HIV in Oïcha area of health. As for the practice of antiretroviral prevention disease, we observed the results hereafter:  An administration non in conformity with the respect of the standard (from the beginning of the uterine contractions) of administration of Névirapine at the woman was observed among 24 pregnant women out of 59, that is to say 40,68%. The mother in African rural area received Névirapine later that the recommended theoretical hour, with an average delay observed of 4 hours.  In addition, in the child, the no conformity administration with the respect of the standard related to only 1% of the children. An average time of 20h was observed for the administration of Névirapine in the child after his birth.

L’objectif de cette thèse est de décrire la prise en charge en France des femmes enceintes infectées par le VIH à l’ère des multithérapies, de mesurer les écarts par rapport aux recommandations, d’identifier des facteurs liés à des prises en charge non optimales du point de vue du risque de transmission et d’améliorer les recommandations pour certaines situations minoritaires encore mal étudiées. Ce travail est issu des données de l’Enquête Périnatale Française (ANRS-EPF), la seule cohorte nationale et l’une des plus larges sur le plan international, avec 17 491 couples mères-enfants inclus depuis 1986.Actuellement, presque toutes les femmes sont traitées par multithérapie (96,5% en 2009) et le taux de transmission est inférieur à 1% (0,6% ; IC95% : 0,2-1,4). Les prises en charge non optimales du point de vue de la prévention de la transmission mère-enfant du VIH (PTME)(dépistage du VIH tardif, absence ou retard à l’initiation des traitements antirétroviraux pendant la grossesse, en perpartum ou en prophylaxie post-natale, échec virologique en fin de grossesse, accouchement par voie basse malgré une charge virale non contrôlée, allaitement maternel) sont de plus en plus rares en France (0,2% à 5,5% en 2009). Le taux de césarienne reste cependant nettement plus élevé qu’en population générale, du fait notamment d’un taux élevé de césariennes programmées malgré une charge virale contrôlée, ce qui n’est pas conforme aux recommandations. On n’observe pas pour autant un taux de transmission plus bas pour les césariennes programmées lorsque la charge virale est contrôlée.L’immigration en provenance d’un pays d’Afrique sub-saharienne est associée à un diagnostic du VIH plus tardif pendant la grossesse, mais l’accès à la PTME et l’observance semblent similaires à ceux des Françaises de métropole, une fois le diagnostic établi. La non divulgation du statut VIH maternel au père de l’enfant, plus fréquente chez les africaines, est associée à une PTME moins optimale, mais sans augmentation de la transmission mère–enfant du VIH.Nous avons également évalué les recommandations pour certaines situations minoritaires.Pour les femmes infectées par le VIH-2 (2,6% des femmes de la cohorte EPF), dont le risque de transmission mère-enfant est spontanément faible, nos résultats contribuent à justifier une prise en charge moins intensive que celles des femmes infectées par le VIH-1. Pour les femmes nécessitant une amniocentèse, associée à un risque accru de transmission mère-enfant avant l’ère des multithérapies, nos résultats ne montrent pas d’augmentation de risque chez les femmes traitées par multithérapie.Nos résultats sont globalement encourageants pour un système offrant un accès universel et gratuit aux soins pour le VIH, facilitant ainsi l’accès aux soins aux populations en situation de précarité, qui restent néanmoins les plus à risque de prises en charge non optimales. / The objective of this Ph.D thesis is to describe the care received by HIV-infected pregnant women in France in the era of multitherapy, to assess how actual practices differ from recommendations, to identify factors related to non optimal care for prevention of mother-to child HIV transmission (PMTCT) and to improve recommendations for some minority situations that have not been well evaluated.Work for this thesis was done using data from the French perinatal cohort ANRS-EPF, the only national multicenter cohort and one of the largest, having included 17 491 mother-child couples since 1986.Currently, almost all women are treated with multitherapy (96.5% in 2009) and the transmission rate is below 1% (0.6%; 95%CI: 0.2-1.4). Non optimal care for PMTCT (late HIV diagnosis, lack or late initiation of antiretroviral treatment during pregnancy, intrapartum and postnatal prophylaxis, virological failure at delivery, vaginal delivery despite uncontrolled viral load, maternal breastfeeding) has become increasingly rare in France (between 0.2% and 5.5% in 2009). The cesarean section rate is however clearly higher than in the general population, most notably due to a higher rate of elective cesarean section among women with a controlled viral load, which does not comply with the recommendations. And yet elective cesarean section performed on women with a controlled viral load does not result in a lower transmission rate.Migration from a sub-Saharan African country is associated with a later HIV diagnosis during pregnancy, but access to PMTCT and adherence seem similar once HIV infection is diagnosed. Failure for a mother to disclose her HIV status to the child’s father, which occurs more frequently with African women, is associated with less optimal PMTCT strategies but without any increase in MTCT rate.We have also evaluated the recommendations for some minority situations. For HIV-2infected women (2% of EPF cohort), who had a spontaneously lower MTC rate, our results contribute to justifying a less intensive PMTCT than for HIV-1 infected women. For women needing an amniocentesis, which, before the multitherapy era, was associated with an increased transmission rate, our results suggest that the transmission risk is no longer greater for women being treated by multitherapy.Our findings are encouraging as they demonstrate the effectiveness of a health care system which promoting free universal access to HIV care has succeeded in reaching out the most under privileged populations, thereby making it easier for them to receive optimal care although they remain at risk for non optimal PMTCT practices.

Preliminary NMR data indicate that a new platinum compound, assigned (TpyO)PtMe (TpyO = 2,6-bis-(2’pyridyl)-4-pyridonate), can be synthesized by the addition of impure trans-(DMSO)2PtMeCl to impure 2,6-bis(2’-pyridyl)-4-hydroxypyridine (TpyOH) in the presence of NEt3 in about 10% yield. It is likely that the yield could be increased by using purified TpyOH and (DMSO)2PtMeCl. The metalation step of the synthesis was also attempted using (COD)PtMeCl but was unsuccessful with either Na2CO3 or NEt3 as bases, most likely due to the chelate effect of the bidentate COD. Future work with (TpyO)PtMe will include the addition of H+/D+ to generate the platinum (IV) complex, [(TpyO)Pt(Me)(H)]+, and/or the σ-complex [(TpyO)Pt(Me-H)]+ in order to examine the kinetic, isotope, and thermodynamic effects of the resulting reductive elimination reaction.

En 2015, l’Organisation Mondiale de la Santé a mis en oeuvre des nouvelles lignes directrices sur la prévention de la transmission de la mère à l'enfant (PTME) du VIH recommandant à toutes les femmes enceintes et allaitantes séropositives, d'initier la trithérapie antirétrovirale à titre de traitement à vie (option B+). Cependant, il existe de plus en plus d'inquiétudes quant à l'efficacité de cette stratégie pour réduire réellement la transmission verticale du VIH à la lumière des défis programmatiques de sa mise en oeuvre ; on observe en particulier des niveaux sous-optimaux de suivi dans les soins chez le couple mère/enfant en Afrique sub-Saharienne. Notre thèse vise à évaluer, d’un point de vue de santé publique, l’engagement dans les soins du couple mère/enfant en prenant l’exemple du Mozambique, pays connu pour avoir l'une des prévalences du VIH les plus élevées au monde. Nous analysons, plus particulièrement trois aspects importants de l’engagement dans les soins : la cascade de soins prénatale, la rétention des femmes enceintes séropositives initiant la trithérapie antirétrovirale et la couverture dudépistage du VIH chez l’enfant exposé.Nous observons dans ce contexte mozambicain une couverture élevée du dépistage du VIH, une amélioration significative de la couverture du traitement antirétroviral au cours du temps et une meilleure acceptation du traitement chez les femmes enceintes séropositives. Cependant,la rétention dans les soins à la fin de la première année du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes VIH+ et la couverture du dépistage du VIH chez les nourrissons exposés restent sous-optimales. Nous concluons que les interventions visant à améliorer l’engagementdans les soins du couple mère-enfant doivent être systématiquement encouragées. Enfin, nous soulignons la grande hétérogénéité des définitions des indicateurs utilisées dans les différents programmes de PTME.Ce travail met en évidence les lacunes dans l'engagement du couple mère-enfant dans les soins pour la PTME et ses conséquences sur l'élimination virtuelle de la transmission vertical du VIH. Nous soulignons également l’importance d’une approche consensuelle pour mesurer les indicateurs clés afin de permettre des comparaisons à l’échelle nationale et internationale. Les efforts visant à suivre les femmes sous traitement tout au long de leur vie, en veillant à ce que leurs nourrissons exposés au VIH reçoivent les soins attendus jusqu'à ce que leur statut VIH définitif soit déterminé, constituent la pierre angulaire de l’obtention d'une génération sans Sida pédiatrique d'ici 2030. / In 2015, the World Health Organization published new guidelines for the prevention of motherto- child transmission (PMTCT) of HIV and recommended that all seropositive pregnant and breastfeeding women be provided with lifelong anti-retroviral therapy (ART) (option B+).However, there are rising concerns about the effectiveness of the strategy in truly reducing the number of vertical HIV transmissions; there are indeed programmatic challenges related to its implementation; in particular, the sub-optimal levels of engagement in care of mother/infantpairs observed mainly in sub-Saharan Africa. The aim of the present thesis was to discuss, from a public health perspective, the programmatic challenges of engagement in care under option B+ strategy, with the example of Mozambique, a country known to have one of the highest HIVprevalence figures in the world. More specifically, we focused on three important aspects of engagement in care: the antenatal cascade of care, the maternal ART retention and the HIV exposed infant (HEI) testing coverage.We observed a high uptake of HIV testing, significant improvement in ART coverage over time and a better acceptance of ART at initiation in HIV+ pregnant women. Retention in care by the end of the first year of ART in HIV+ pregnant women and HIV testing coverage in HEI remainsub-optimal. Therefore, interventions to improve the mother-infant pair’s engagement in care should be systematically promoted. Finally, we underscore the considerable heterogeneity of definitions of outcomes used across various PMTCT programs.This work has highlighted the gaps in optimal engagement care of the mother-infant pair and its consequences on achieving virtual elimination of MTCT of HIV. We also highlighted the importance of having a consensus approach to measure PMTCT programme outcomes to allow national and international comparisons. Efforts to retain women under lifelong ART, ensuring their HIV-exposed infants receive the expected PMTCT services at the right moments along the continuum until final HIV status is determined, is the cornerstone of achieving an AIDS free generation by 2030.

L’objectif de cette thèse était d’étudier les associations potentielles entre les traitements antirétroviraux reçus par les femmes enceintes infectées par le VIH et les complications pouvant survenir au cours de la grossesse ou être diagnostiquées dans la période néonatale. Ce travail est issu en majeure partie des données de l’Enquête Périnatale Française (ANRS-EPF), cohorte nationale multicentrique ayant inclus plus de 20 000 couples mères-enfants depuis 1986. Actuellement, presque toutes les femmes sont traitées par combinaisons antirétrovirales puissantes (cART ; 98% en 2013) et le taux de transmission est inférieur à 1% : 0.6% (IC95% : 0.4%-0.8% pour la période 2005-2013). La première partie portait sur le risque d’accouchement prématuré dont le taux a augmenté significativement entre la période 1990-1993 et 2005-2009, passant de 9.2% à 14.3%. Le risque d’accouchement prématuré était significativement associé au traitement par cART, par rapport aux monothérapies et bithérapies d’INTI, et au traitement débuté avant la conception par rapport aux traitements débutés en cours de grossesse. La survenue d’une cytolyse hépatique était fréquente (17%), et était liée à la fois à la prématurité, et au type de traitement, plus fréquentes avec les IP qu’avec les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La perturbation du bilan hépatique pourrait être un facteur intermédiaire dans la relation entre traitements et accouchement prématuré. La seconde partie portait sur les malformations congénitales. D’une part, elle a permis de mettre en évidence une association entre exposition à l’efavirenz au premier trimestre de grossesse et les malformations neurologiques, bien que concernant peu de cas (n=4) et n’atteignant la significativité que dans une analyse de sensibilité. Cette association incite à maintenir une vigilance chez les enfants exposés in utero à cette molécule classée tératogène par la FDA mais prescrite de plus en plus largement. D’autre part, l’exposition au premier trimestre à la zidovudine était associée à la survenue de malformations cardiaques. La troisième partie a complété cette étude par une analyse de la fonction cardiaque, des modifications infracliniques de la contractilité et de l’épaisseur des parois du ventricule gauche ont été mises en évidence chez les enfants exposés in utero à une combinaison de traitement contenant la zidovudine et la lamivudine. Ces résultats ne remettent pas en question l’efficacité majeure des traitements antirétroviraux pour la prévention de la transmission de la mère à l’enfant du VIH, mais incitent à la poursuite d’une surveillance épidémiologique des effets indésirables potentiels, de manière à optimiser les prescriptions pour un meilleur rapport bénéfice/risque. / Our objective was to study potential associations between antiretroviral treatment and obstetrical or neonatal complications in a population of HIV-positive pregnant women. Most of the analyses were conducted with data from the French Perinatal Cohort (ANRS-EPF), an ongoing multicenter national cohort with more than 20 000 mother-infant pairs included since 1986. In the recent years, most women receive combination antiretroviral therapies (cART ; 98% en 2013) and the trasnsmission rate is consistently under 1% : 0.6% (IC95% : 0.4%-0.8% for 2005-2013). Risk of preterm birth was significantly associated with cART, when compared to NRTI monotherapy or dual therapy, and with timing of treatment, higher for women treated at conception than for those initiating treatment during pregnancy. The occurrence of liver enzyme elevation was frequent (17%), and was associated both with preterm birth and with PI-based treatment, when compared to NNRTIs. LEE could be an intermediate factor between cART and preterm birth. The second part of this work was a study of congenital birth defect in the cohort, and showed an association between first trimester-exposure to efavirenz and neurological defects, but this concerned small numbers (n=4), and reached significance only in a sensitivity analysis. This association encourages us to maintain awareness concerning this molecule, considered teratogenic by the FDA but more and more largely prescribed. We also reported an association between first-trimester exposure to zidovudine and congenital heart defects. In a third part, we studied heart function, differences in contractility and septum thickness of the left ventricle was found, among girls exposed to a combination containing zidovudine and lamivudineThese results do not question the great progress of antiretroviral treatment in the prevention of mother-to-child transmission, but they encourage us to continue epidemiologic surveillance of potential side effects, in order to optimize prescriptions for an improved benefit/risk ratio.

L'objectif de cette thèse est de décrire la prise en charge en France des femmes enceintesinfectées par le VIH à l'ère des multithérapies, de mesurer les écarts par rapport auxrecommandations, d'identifier des facteurs liés à des prises en charge non optimales du pointde vue du risque de transmission et d'améliorer les recommandations pour certaines situationsminoritaires encore mal étudiées. Ce travail est issu des données de l'Enquête PérinataleFrançaise (ANRS-EPF), la seule cohorte nationale et l'une des plus larges sur le planinternational, avec 17 491 couples mères-enfants inclus depuis 1986.Actuellement, presque toutes les femmes sont traitées par multithérapie (96,5% en 2009) et letaux de transmission est inférieur à 1% (0,6% ; IC95% : 0,2-1,4). Les prises en charge nonoptimales du point de vue de la prévention de la transmission mère-enfant du VIH (PTME)(dépistage du VIH tardif, absence ou retard à l'initiation des traitements antirétrovirauxpendant la grossesse, en perpartum ou en prophylaxie post-natale, échec virologique en fin degrossesse, accouchement par voie basse malgré une charge virale non contrôlée, allaitementmaternel) sont de plus en plus rares en France (0,2% à 5,5% en 2009). Le taux de césariennereste cependant nettement plus élevé qu'en population générale, du fait notamment d'un tauxélevé de césariennes programmées malgré une charge virale contrôlée, ce qui n'est pasconforme aux recommandations. On n'observe pas pour autant un taux de transmission plusbas pour les césariennes programmées lorsque la charge virale est contrôlée.L'immigration en provenance d'un pays d'Afrique sub-saharienne est associée à undiagnostic du VIH plus tardif pendant la grossesse, mais l'accès à la PTME et l'observancesemblent similaires à ceux des Françaises de métropole, une fois le diagnostic établi. La nondivulgation du statut VIH maternel au père de l'enfant, plus fréquente chez les africaines, estassociée à une PTME moins optimale, mais sans augmentation de la transmission mère-enfant du VIH.Nous avons également évalué les recommandations pour certaines situations minoritaires.Pour les femmes infectées par le VIH-2 (2,6% des femmes de la cohorte EPF), dont le risquede transmission mère-enfant est spontanément faible, nos résultats contribuent à justifier uneprise en charge moins intensive que celles des femmes infectées par le VIH-1. Pour lesfemmes nécessitant une amniocentèse, associée à un risque accru de transmission mère-enfantavant l'ère des multithérapies, nos résultats ne montrent pas d'augmentation de risque chez lesfemmes traitées par multithérapie.Nos résultats sont globalement encourageants pour un système offrant un accès universel etgratuit aux soins pour le VIH, facilitant ainsi l'accès aux soins aux populations en situation deprécarité, qui restent néanmoins les plus à risque de prises en charge non optimales.

En 2004, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) recommandait dans les pays à ressources limitées, l’utilisation de la multithérapie antirétrovirale (MARV) chez les femmes enceintes éligibles au traitement antirétroviral pour leur propre santé. Le but visé était de réduire de manière plus significative encore le taux de transmission de la mère à l’enfant du VIH (TME) parmi les femmes à haut risque. Cependant, très peu de données étaient alors disponibles en Afrique sub-saharienne sur les bénéfices de la MARV en termes de réduction du TME, y compris pendant l’allaitement, et les risques de survenue d’effets indésirables graves (EIG) chez les femmes enceintes ainsi que sur d’éventuelles issues défavorables des grossesses (fausse couche, prématurité, mort-né et petit poids de naissance). De plus, en Afrique sub-saharienne, le régime de première ligne chez les femmes enceintes infectées par le VIH comprend presque toujours la lamivudine (3TC) et la névirapine (NVP), deux molécules antirétrovirales utilisées jusqu’à présent en régimes courts dans la PTME. La survenue de mutations de résistance à ces molécules après une telle utilisation pourrait donc compromettre le succès au traitement de première ligne dans le cadre d’une MARV. Nous avons étudié ces différentes questions à Abidjan (Côte d’Ivoire) pour notre thèse avec les données du programme MTCT-Plus de prise en charge familiale avec comme porte d’entrée la femme enceinte infectée par le VIH, programme mis en place en juillet 2003. Cinq études ont ainsi été réalisées pour notre thèse. La première étude a porté sur la réponse virologique et/ou immunologique à 12 mois puis à 36 mois après l'initiation d’un régime antirétroviral de première ligne chez les femmes préalablement exposées à la névirapine monodose (NVPmd) et/ou au 3TC pour la PTME. Les délais médians entre l’exposition au 3TC ou à la NVP et l’initiation du traitement étaient respectivement de 22 mois et de 15 mois. Après 12 mois de MARV, 19,2% des femmes étaient en échec virologique et 11,1% des femmes étaient en échec immunologique. La survenue de mutations de résistance au 3TC après une exposition à ces ARV administrés dans le cadre d’un régime court de PTME était associée à une mauvaise réponse virologique à 12 mois de MARV, mais pas à une mauvaise immunologique à 12 et 36 mois. La survenue de résistance à la NVP après une exposition à la NVPmd n’était pas plus associée à une mauvaise réponse virologique à 12 mois qu’à une mauvaise réponse immunologique à 12 et 36 mois. La deuxième étude a porté sur l’estimation du taux de TME en fonction du type de recommandations de l’OMS qui était en vigueur. Le taux de TME à 12 mois était de 3,3% chez les femmes éligibles qui ont reçu une MARV (1,9% pour la transmission postnatale) et de 7,5% chez les femmes non éligibles ayant reçu un régime court d’antirétroviraux pour la PTME (3,5% pour la transmission postnatale). La troisième étude a porté sur l’estimation de l’incidence des effets indésirables graves (grade ¾), spécialement de l’hépatotoxicité et/ou du rash cutané, en fonction des CD4 et de l’initiation ou non d’une MARV contenant la NVP au cours de la grossesse. Durant un suivi médian de 25 mois, l’incidence des EIG était de 19,5 pour 100 femme-années. La probabilité de survenue d’hépatotoxicité et/ou de rash cutané à 24 mois n’était pas différente entre les femmes ayant des CD4 > 250 cellules/mm3 et celles ayant des CD4 = 250 cellules/mm3 (8,3% vs 9,9%, p = 0,75). De même, la probabilité de survenue d’hépatotoxicité et/ou de rash cutané à trois mois (durée médiane de grossesse) n’était pas différente entre les femmes initiant la MARV durant la grossesse et celles l’initiant en dehors de la grossesse (5,3% vs 7,5%, p = 0,35). / In 2004, the World Health Organization (WHO) began recommending Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) for pregnant women who were eligible for antiretroviral treatment in resource-limited settings. The aim of this recommendation was to significantly reduce the rate of mother-to-child transmission (MTCT), which remained high despite the use of short-course regimens for the prevention of MTCT (PMTCT). However, very little sub-Saharan Africa data were available on the benefits in reducing MTCT, including while breastfeeding, and the risks of occurrence of severe adverse events (SAEs) and adverse pregnancy outcomes associated with HAART. Moreover, the first regimen recommended for HIV-infected pregnant women in sub-Saharan Africa almost always included lamivudine (3TC) and nevirapine (NVP), two drugs used also for short-course PMTCT regimens. Thus, the relevant clinical question is whether the occurrence of viral resistance mutations, which could arise after using these drugs for PMTCT, might have an impact on the success of a future first-line regimen. We conducted five studies on pregnancy and HAART use in Abidjan, Côte d'Ivoire, using data from the MTCT-Plus program, which was established in July 2003 as a multi-country family-centered program provides HIV care and treatment to pregnant and postpartum women and their families. The first study evaluated the 12 and 36-month virologic and/or immunologic response of NVP and 3TC-based HAART in women previously exposed to these drugs for PMTCT. The median intervals between exposure to 3TC or NVP and HAART initiation were 22 months and 15 months, respectively. After 12 months of HAART, 19.2% of women experienced virologic failure and 11.1% experienced immunologic failure. Resistance to 3TC tested at week 4 after delivery was associated with virologic failure at 12 months; but not immunologic failure at 12 and 36-month. Resistance to NVP tested at week 4 after delivery was not associated with virologic failure at 12 months or immunologic failure at 12 and 36-months. The second study assessed the efficacy of the WHO-recommended two-tiered PMTCT strategy. The MTCT rate 12 months was 3.3% among eligible women who received HAART (postnatal transmission, 1.9%) and 7.5% among non-eligible women who received short-course regimen for PMTCT (postnatal transmission, 3.5%). The third study estimated the incidence of SAEs (grade ¾), especially hepatotoxicity and/or skin rash, according to CD4 and initiation of NVP–based HAART during pregnancy. The incidence of SAEs was 19.5 per 100 woman-years after a median follow-up of 25 months. The probability of hepatotoxicity or rash 24 months after HAART initiation was similar in women with CD4 cell counts >250 cells/mm3 and =250 cells/mm3 (8.3% vs. 9.9%; log-rank test: p=0.75). Similarly, the probability of hepatotoxicity or rash 3 months after HAART initiation (median duration of pregnancy) was similar in women who initiated HAART during pregnancy and those who did not (5.3% vs. 7.5%; log-rank test, p=0.35).

Chaque année 330 000 (dont 300 000 en Afrique) nouvelles infections à VIH surviennent chez les moins de quinze ans – majoritairement par un mécanisme de transmission verticale d’une mère infectée à son enfant. Pourtant, des interventions efficaces pour réduire la transmission mère-enfant (TME) existent mais ne sont pas toujours disponibles en pratique de routine pour les femmes qui en ont besoin. L’agenda international en cours vise une élimination de l’infection pédiatrique de VIH – et le maintien des mères en vie – à l’horizon 2015. A la lumière de la crise économique mondiale, il apparait opportun de pouvoir juger du montant de ressources nécessaires à la réalisation de cet objectif. Ce travail de thèse dresse le panorama du mode de délivrance des interventions pour la prévention de la TME (PTME) et de la prise en charge des enfants infectés par le VIH dans cinq pays à ressources limitées que sont la Chine, la Côte d’Ivoire, la Namibie, le Rwanda et l’Ukraine. Il apporte une estimation de leur coût et renseigne sur leur efficacité et leur caractère abordable. En outre, une estimation du coût de l’implémentation de potentiels scénarios de passage à échelle des interventions est apportée ; la mesure du nombre de cas (et de décès) non évités sur la période de projection permet de se rendre compte du coût de l’inaction. Enfin, sont discutés deux obstacles majeurs à la diffusion des services de PTME que sont le contexte politique ambiant et l’organisation de l’offre de soins (contrainte en ressources humaines qualifiées notamment). / A decade into the implementation of prevention of mother-to-child HIV transmission (PMTCT) programs, countries are making impressive progress towards fulfilling global commitments and achieving global goals. However, achieving a generation free from HIV will entail sustained effort and commitment in the coming years and estimating the cost of this work is fundamental. In light of the global economic downturn, reliable and up-to-date information on the costs of the dedicated services is needed to estimate the amount of additional resources required to scale up those services within the context of the Millennium Development Goals, and to assist resource-limited countries, external funders and multilateral agencies in planning, identify cost drivers and areas of potential savings. This work pursued the aims (1) to produce a reliable estimation of the costs associated with PMTCT services in five low- and middle-income countries, and (2) to ascertain the range and median unit costs needed for scaling up these services across a prevention, treatment and care continuum. Countries were selected given three key criteria related to their economic level and health spending, the national HIV epidemic status and typology, and the coverage of their maternal, neonatal and child health (MNCH) and PMTCT programs. Data were collected in Cote d’Ivoire, China, Namibia, Rwanda, and Ukraine using a health-care provider perspective from October 2009 to April 2010. In-country samples were designed to reflect publicly funded MNCH facilities that were delivering a define range of PMTCT and pediatric HIV services. The package includes HIV testing and counseling, male partner testing, CD4 testing, antiretroviral prophylaxis provision, community-based activities, HIV-exposed infant prophylaxis, and 2-year post-partum family planning. Additional information on prices and volume of services was collected from national government bodies, international donor partners, and non-governmental organizations. Cost data were then analyzed using a bottom-up approach of "micro-costing" where costs are calculated by identifying the actual resources used for each patient. Primary outcomes are costs per specific end-users and nation-wide total program costs, subdivided by major cost categories. After that, we simulated the expected costs over time according to a scale-up analysis estimating the costs needed to increase service coverage under various scenarios of coverage and antiretroviral protocols. These scenarios are incremental in their content: each subsequent scenario adds components and costs to the previous one. Future costs are discounted at a 3% rate. The affordability of each scenario (compared to the previous one) was concomitantly examined through the generation of incremental cost effectiveness ratios. The cost of inaction, measured in both terms of cases non-averted and deaths non-avoided throughout the scaling-up period, was ultimately assessed.

Alors que les politiques de santé sont passées au cours des dix dernières années d'un traitement de la procréation en contexte VIH comme une « exception » à un discours de « normalisation », la thèse vise à comprendre les conditions et les effets de cette évolution. L'enquête ethnographique a été conduite sur une période de dix ans auprès de personnes vivant avec le VIH sous thérapie antirétrovirale, de femmes vivant avec le VIH ayant eu une expérience de procréation, et de professionnels de santé intervenant en PTME dans deux structures de santé de la reproduction au Sénégal. Cette étude met en lumière un « système moral » de la prévention du VIH, contradictoire à certains égards, qui offre aux femmes peu de moyens socialement acceptables pour se protéger du risque VIH. La procréation peut être perçue comme une stratégie pour réaffirmer une identité féminine, tester la capacité d'un corps « normalisé » par les ARV à enfanter sans transmettre le VIH, raffermir les liens conjugaux en souffrance et réduire les risques de stigmatisation sociale. Ces logiques ne sont pas toujours comprises par des professionnels de santé « spécialistes du VIH » souvent débordés dans la prise en charge médicale et psychosociale des PvVIH, qui soutiennent peu ces processus. Les hommes vivant avec le VIH apparaissent isolés, fragiles, voire « oubliés » . Ce travail montre les multiples usages sociaux de la procréation : objet d'émulation, de résistance, de souffrance et de rivalité pour les femmes VIH et leurs conjoints. Parallèlement à la normalisation « décrétée » par les instances de santé publique, les femmes vivant avec le VIH se sont réapproprié la possibilité de procréer. / Since the last decade has seen a transition from treating childbearing in the context of HIV as an “exception” to a discourse of “normalization,” this dissertation aims to understand the conditions and effects of this change. This ethnographic survey was conducted over a period of ten years among people living with HIV receiving antiretroviral therapy, women living with HIV who experienced childbearing and healthcare professionals working in PMTCT in two reproductive health facilities in Senegal. This study sheds lights on a “moral system” for HIV prevention, contradictory in some respects, that provides women few socially acceptable means to protect themselves from the risk of HIV. Childbearing may be perceived as a strategy to reaffirm female identity, test the capacity of a body made “normal” by ARVs to give birth without transmitting HIV, strengthening strained marital bonds, and reducing the risk of social stigmatization. Men living with HIV appear isolated, fragile, unsupported, and even “forgotten” relative to childbearing while they themselves are suffering or are affected by the situations of their wives or families. Health professionals now integrate HIV counseling and testing in their practices but continue to project attitudes of “exception” about treating PLHIV and pregnant HIV-Positive women. This study shows the various social uses of childbearing : a subject leading to emulation, resistance, suffering, and rivalry for women living with HIV and their spouses. Alongside the normalization “decreed” by public health officials, women living with HIV have reclaimed the possibility to procreate.

La perte au suivi diminue grandement l’efficacité des interventions de prévention de la transmission mère-enfant du VIH en Afrique subsaharienne. Devrait-on donc choisir des traitements courts ou longs de pTME? Nous avons mené une revue systématique des études sur l’efficacité de traitements avec et sans composante anténatale et évalué l’impact de la perte au suivi sur leur efficacité. Nous avons trouvé qu’après ajustement pour la perte au suivi, les traitements avec composante anténatale ont encore une efficacité plus élevée à prévenir la TME. Les intervenants ne devraient pas craindre l’utilisation de traitements plus longs auprès de populations à risque de perte au suivi. Plus d’études sont nécessaires pour déterminer comment les interventions peuvent être adaptées au virage dans la pTME. / Loss to follow-up greatly decreases efficiency of MTCT interventions in sub-Saharan Africa. Should we therefore choose shorter pMTCT treatments over longer ones? We conducted a systematic review of studies on the efficiency of pMTCT treatments with or without an antenatal component. We found that after adjustment, treatments with an antenatal component still had a higher efficiency at decreasing MTCT despite loss to follow-up. Healthcare providers shouldn’t fear using longer treatments amongst populations at high risk of loss to follow-up. More studies are needed to determine how current interventions can be better adapted to the turnaround in pMTCT interventions.