Les tests moléculaires sont fréquemment demandés pour le diagnostic et le suivi des maladies infectieuses dans les pays développés. Cependant, sa disponibilité reste limitée dans les pays à ressources limitées dû à des contraintes de coûts, des technologies et des ressources humaines. Dans les régions éloignées, un accès limité aux installations de laboratoire constitue également un problème majeur. Le développement de méthodes de PCR sur plateformes ouvertes dans des laboratoires de référence tels que le Centre MURAZ au Burkina-Faso et l'utilisation d’échantillons de sang total capillaires sur DBS peuvent faciliter l'accès aux tests moléculaires.Selon la directive de l'OMS, la quantification de l'ARN du VIH à l'aide de DBS peut être une alternative dans les contextes d’accès difficile au laboratoire. Une préoccupation majeure est la spécificité sous-optimale de l’utilisation des DBS en raison de l'interférence de l'ADN du VIH archivé dans des cellules infectées sur la charge virale ARN du VIH. Dans une première étude, nous avons déterminé le niveau d'ADN du VIH-1 qui entravait la fiabilité de la quantification de l'ARN du VIH-1 sur des DBS. Une détection d'ARN du VIH-1 faussement positif (22/62, 35%) a été associée à des niveaux élevés d'ADN de VIH-1. Nos résultats indiquent que la spécificité des tests d'ARN du VIH-1 sur les DBS devrait être évaluée suivant les protocoles du fabricant sur les échantillons avec des niveaux d'ADN de VIH-1 de ≥1 000 copies / 106 cellules mononuclées du sang périphérique.Outre les infections fréquemment diagnostiquées, il est urgent d'intensifier la recherche d’infections négligées comme la leptospirose. Dans une seconde étude, nous avons exploré la leptospirose par des tests sérologiques et moléculaires comme cause négligée de maladie chez les patients atteints d’ictère fébrile au Burkina Faso. Les résultats ont montré pour la première fois que la leptospirose est une cause insoupçonnée de maladie fébrile aiguë dans ce pays semi-aride.Dans la dernière partie du doctorat, nous avons développé un test de PCR multiplex pour le diagnostic de la méningite à herpès simplex virus (HSV) et à Mycobacterium tuberculosis (MTB) chez des patients suspects de méningite aseptique. Cette qPCR qui a permis de tester dans un seul essai HSV 1/2 et MTB était très spécifique, sensible et reproductible. La concentration d'ADN la plus faible donnant 100% de signal de détection a été estimée à 2,12 copies / μl pour HSV1, 1,76 pour HSV2 et 2,15 copies / μl pour MTB. Parmi les 202 échantillons de LCR inclus dans cette étude, 5 (2,46%) étaient positifs: 2 (0,99%) pour HSV et 3 (1,47%) pour MTB. Ce test peut être particulièrement utile dans les cas de méningite / encéphalite avec un faible nombre de globules blancs dans le CSF.Notre projet a montré l'importance de la mise en œuvre de nouvelles méthodes moléculaires pour fournir des données préliminaires sur le fardeau des maladies infectieuses, y compris la leptospirose, la tuberculose et la méningite à HSV au Burkina Faso. Le DBS est un spécimen alternatif qui facilite l'accès aux tests moléculaires mais nécessite des études de validation. Les approches syndromiques doivent être testées et mises en œuvre dans les pays à ressources limitées en se basant sur l'expertise locale et la mise en œuvre de méthodes moléculaires dans les laboratoires de référence. / Molecular assays are frequently requested for the diagnosis and monitoring of infectious diseases. While nucleic acid testing is the standard of care in developed countries, its availability remains limited and constrained by cost, technologies, and human resources in many settings, including West Africa. In remote areas, limited access to laboratory facilities is also a main issue. The development of PCR methods on open polyvalent platform in reference laboratories such as the Centre Muraz in Burkina-Faso and the use of capillary whole blood collected on DBS specimens can facilitate access to nucleic acid testing.According to WHO guideline HIV-RNA quantification using DBS can be considered in settings where there is a lack of access to sites or nearby laboratory facilities for nucleic acid test. A major concern is the suboptimal lower specificity of DBS due to the interference of HIV-DNA copies archived in infected cells with HIV-RNA copies. In the first study we determined the HIV-1 DNA level that interfered with the reliability of HIV-1 RNA quantification on DBS specimens used for therapeutic monitoring (1). False-positive HIV RNA detection (22/62, 35%) was associated with high HIV-1 DNA levels. Our results indicate that the specificity of HIV-1 RNA assays on DBS should be evaluated following manufacturer protocols on samples with HIV-1 DNA levels of ≥1,000 copies/106 peripheral blood mononuclear cells.Beside infections frequently tested by nucleic acid tests there is an urgent need to scale up assay for neglected infection such leptospirosis. In the second study we explored leptospirosis by serological and molecular testing as a neglected cause of disease among patients with febrile icteric illness in Burkina Faso. The results showed for the first time that leptospirosis is an unsuspected cause of acute febrile illness in this semi-arid country.In the last part of the PhD, we developed a multiplex PCR assay for the diagnosis of tuberculosis and Herpes Simplex (HSV) meningitis among patients with suspected aseptic meningitis. This qPCR which allowed to test in a single run HSV 1/2 and M. tuberculosis was highly specific, sensitive and reproducible. The lowest DNA concentration giving 100% detection signal was estimated at 2.12 copies/µl for HSV1, 1.76 for HSV2 and 2.15 copies/µl for M. tuberculosis. Of the 202 CSF specimens included in this study, 5 (2.46%) were tested positive: 2 (0.99%) for HSV and 3 (1.47%) for M. tuberculosis. This assay may be especially useful in cases of meningitis/encephalitis with a low number of white blood cells count in the CSF.Our project stresses the importance of the implementation of news molecular methods to provide preliminary data about the burden of infectious diseases including leptospirosis, tuberculosis and HSV meningitis in Burkina Faso. DBS is an alternative specimen that facilitates access to nucleic acid tests but requires validation studies. Syndromic approach need to be tested and implemented in West Africa and should be based on local expertise and implementation of molecular methods in reference laboratories.

La tuberculose est une cause majeure de mortalité chez les enfants infectés par le VIH, représentant plus d'un tiers de la mortalité chez ceux-ci. Il n'existe actuellement pas d’estimation précise de la prévalence du VIH dans le million de cas de tuberculose pédiatrique annuel. Cependant, les décès liés au VIH pourraient représenter jusqu'à 1/5 de tous les décès dus à la tuberculose chez les enfants. Le diagnostic de la tuberculose est difficile chez les enfants du fait de sa nature paucibacillaire et des difficultés de recueil d’échantillons respiratoires. Il constitue un obstacle majeur à l'accès au traitement. Plus de 96% des décès pourraient survenir chez des enfants non traités. Les enfants infectés par le VIH présentent des difficultés diagnostiques accrues et une mortalité plus élevée. Notre objectif principal était de contribuer à l'amélioration du diagnostic de la tuberculose chez les enfants infectés par le VIH par le développement d'un algorithme diagnostic. Ce travail est basé sur l'étude ANRS 12229 PAANTHER 01 qui a recruté 438 enfants séropositifs âgés de 0 à 13 ans suspects de tuberculose dans 8 hôpitaux du Burkina Faso, du Cambodge, du Cameroun et du Vietnam d'avril 2011 à mai 2014. La mortalité était élevée (19,6%) chez les enfants naïfs de traitement antirétroviral (TARV), malgré l'accès au traitement. Elle était plus élevée les cas confirmés par l’Xpert MTB/RIF (Xpert) ou la bacilloscopie. Le traitement antituberculeux était associé à une diminution de la mortalité chez les tuberculoses confirmées et non confirmées et à un retard problématique au début du TARV, celui-ci étant associé à une réduction massive de la mortalité quand débuté durant le premier mois de suivi. L'évaluation de la performance diagnostique de l’Xpert sur des échantillons alternatifs, y compris des aspirations naso-pharyngées (ANP), des échantillons de selles et le string test a montré que la combinaison d’un ANP et d’un échantillon de selles avait une faisabilité (100%) et une sensibilité (75,9%) élevées par rapport aux méthodes standards (crachats ou aspirations gastriques). L’algorithme diagnostique a inclus 11 prédicteurs dont des symptômes et des signes, le contage, les résultats de radiographie pulmonaire (RP) et d'échographie abdominale, ainsi que les résultats du Quantiferon Gold In-Tube (QFT). L’aire sous la courbe de ROC était de 0,866 lorsque Xpert était inclus. Le score développé à partir du modèle avait une bonne performance diagnostique globale. L'interprétation de la RP avait un accord inter-relecteurs médiocre à passable pour la détection de lésions compatibles avec la tuberculose chez les 403 enfants avec toutes les revues disponibles, et une précision diagnostique limitée (sensibilité 71,4%, spécificité 50,0%) pour le diagnostic de la tuberculose chez 51 cas et 151 contrôles vivants sans traitement à 6 mois. Enfin, nous présentons des travaux sur l'utilisation chez les enfants infectés par le VIH du standard de référence recommandé pour les études diagnostiques sur la tuberculose, décrivant les changements dans la classification résultant d'une mise à jour récente et soulignant les limites de ces standards. Ce travail souligne la nécessité d'un diagnostic rapide de la tuberculose chez les enfants infectés par le VIH afin de réduire la mortalité. Il propose d'améliorer le diagnostic par une approche alternative à la confirmation microbiologique et le développement d'un algorithme rapide de décision de traitement chez les enfants à haut risque de mortalité. Il met en évidence les défis pratiques et méthodologiques liés à l'utilisation de la RP et du standard de référence diagnostique dans cette population. Le projet TB Speed permettra la validation externe de l'algorithme chez les enfants infectés par le VIH et contribuera à l'amélioration du diagnostic de la tuberculose et à la réduction de la mortalité chez les enfants en décentralisant la confirmation microbiologique et le diagnostic dans des pays à faible revenu. / Tuberculosis remains a major cause of death in HIV-infected children, accounting for more than 1/3 of mortality in this group. There are currently no estimates of HIV prevalence in the one million childhood tuberculosis cases every year. However, it is estimated that HIV-related deaths account for up to 1/5 of all tuberculosis deaths in children. Due its paucibacillary nature and difficulties in collecting respiratory specimen, tuberculosis diagnostic is challenging in children and is a major barrier hampering access to treatment. It is estimated that more than 96% of tuberculosis death could occur in children not receiving treatment. HIV-infected children present greater diagnostic challenges in a context of higher mortality. The main objective of this thesis was to contribute to the improvement of tuberculosis diagnosis in HIV-infected children by the development of a diagnostic algorithm. This work is based on the ANRS 12229 PAANTHER 01 study which enrolled 438 HIV infected children aged 0 to 13 years presenting with a suspicion of tuberculosis in 8 hospitals from Burkina Faso, Cambodia, Cameroon, and Vietnam from April 2011 to Mai 2014. The mortality was high [50 deaths (19.6%)] in 266 art-naïve children from this study, despite access to antiretroviral and tuberculosis treatment. It was significantly higher in those with bacteriological confirmation by Xpert MTB/RIF (Xpert) or smear microscopy. Introduction of tuberculosis treatment led to decreased mortality in both confirmed and unconfirmed tuberculosis and to delayed ART introduction, which is a problem, as ART was associated with a more than 10-fold reduction in mortality when started during the first month of follow-up. The assessment of the diagnostic performance of Xpert on alternative specimens including nasopharyngeal aspirates (NPA), stool samples, and string tests showed that a combination of NPA and stool samples had high feasibility (100%) and sensitivity (75.9%) and a yield similar to standard specimen collection methods consisting in sputum samples or gastric aspirates. We developed a tuberculosis diagnostic algorithm for HIV-infected children. The model identified 11 predictors including some symptoms and signs, history of contact, chest radiograph (CXR) and abdominal ultrasonography findings, and Quantiferon TB Gold In-Tube (QFT) results. Its area under the receiver operating characteristic curves was 0.839, and 0.866 when Xpert was included. The score developed from the model had a good diagnostic performance overall. CXR interpretation showed poor to fair inter-reader agreement for the detection of lesions consistent with tuberculosis in 403 children with all reviews available, and limited diagnostic accuracy (sensitivity 71.4%; specificity 50.0%) for the diagnosis of tuberculosis in 51 culture confirmed cases and 151 controls alive without treatment at 6 months. At last, we present work on the use of the recommended tuberculosis reference standard for diagnostic studies in HIV-infected children, describing changes in classification occurring from a recent update and highlighting limitations of these reference standards. Overall, this work contributes to highlight the need for an accurate and timely tuberculosis diagnosis in HIV-infected children to reduce mortality. It proposes two major ways to improve diagnosis by an alternative approach to microbiological confirmation and the development of an algorithm for prompt treatment decision in children with a high risk of mortality. It also highlights practical and methodological challenges related to the use of CXR and diagnostic reference standards in this population. The newly funded TB Speed project will enable external validation of the algorithm in HIV-infected children. By decentralizing Xpert performed on NPA and stool in district health systems in low-income countries, it will further contribute to the overall goal of improving tuberculosis diagnosis and reducing mortality in children.

Sur le plan mondial, le nombre de patients infectés par le VIH (PVVIH) sous traitement antirétroviral (TARV) est en constante augmentation. Les pays aux ressources limitées (PRL) sont les plus touchés par l’épidémie et de fortes inégalités existent ce malgré des objectifs ambitieux fixés par les Nations Unies en 2015 (90-90-90). Le suivi biologique nécessaire des patients sous TARV est connu et les avantages de la mesure de la charge virale (CV) sont bien établis en termes de détection précoce de l'échec thérapeutique, de détection de la non-observance au TARV et de prévention de l’accumulation de résistances. Cependant, dans les PRL et notamment en zone décentralisée, l’accès à la mesure de la CV reste très restreint. Les obstacles sont divers : difficulté d’accès pour les patients à un laboratoire en capacité d’effectuer cette mesure, manque en ressources humaines et matérielles. L’utilisation des Dried Blood Spot (DBS) comme support de prélèvement permet de surmonter ces barrières notamment du fait de sa simplicité, de l’absence de nécessité de chaine de froid et de l’utilisation des machines existantes.L’objectif de ce travail de thèse est de proposer et d’évaluer une stratégie afin d’améliorer le suivi virologique des PVVIH sous TARV issus de zones décentralisées de PRL en montrant la faisabilité et la validité d’un système de collecte de DBS afin de donner accès à la mesure de la CV aux patients suivis dans des centres non dotés des machines couteuses et de la logistique nécessaire à la réalisation de celle-ci. Une méta-analyse sur le contrôle virologique en Afrique Sub-saharienne a mis en évidence un taux de succès virologique en « intention de traiter » de 65.4% [61.8_69.1] et de 56.8% [51.3-62.4] à respectivement 12 et 24 mois de TARV ainsi qu’une proportion de succès significativement plus élevée rapportées dans les essais cliniques comparativement à ceux issus des cohortes. Ensuite, plusieurs projets ont été menés afin d’obtenir des résultats dans des conditions de vie réelle dans deux zones géographiques différentes: le Cameroun et le Vietnam. Au Cameroun, une étude menée dans 12 sites décentralisés a permis d’évaluer 2215 patients dont 937 ont été évalués virologiquement. Cette étude a montré un faible taux de rétention avec 63.3%, 53.5% et 39.9% à respectivement 12, 24 et 36 mois de l’initiation du TARV. Le taux de suppression virologique était très bas avec 66.6%, 62.7% et 59.8% à respectivement 12, 24 et 36 mois de TARV. Le profil des résistances virales analysé chez les patients ayant une CV>5000 cp/mL a montré une accumulation importante des résistances virales, s’aggravant au cours du temps et hypothéquant les options. Au Vietnam, deux études incluant 198 et 203 patients, ont été menées afin d’évaluer les performances de la mesure de la CV sur DBS comparativement au plasma. Trois techniques de mesure de la CV issues de deux industriels ont été évaluées. Une sensibilité de 93.3% [81.7–98.6], 90.1% [80.7-95.9] et 54.9% [40.3–68.9] a été trouvé avec respectivement l’ancien et le nouveau protocole fournis par Abbott et le nouveau protocole fourni par Roche (FVE). La spécificité retrouvé a été respectivement de 94.8% [90.0–97.7], 96.2% [91.4-98.8] et 100% [97.5–100]. Ainsi, à travers ces travaux nous avons montré que l’utilisation des DBS est faisable, immédiatement disponible et d’un niveau de performance acceptable. Elle permet d’apporter des données précieuses tant au niveau individuel, collectif que programmatique. L’utilisation des DBS devrait être intégrée à la stratégie d’expansion de l’accès à la CV. Le suivi virologique des patients est un enjeu de Santé Publique majeur dans un contexte d’utilisation en 1ère ligne de TARV de molécules à barrière génétique faible à la résistance, d’augmentation des résistances transmises et acquises et d’un taux d’incidence encore élevé de l’infection. / Worldwide, the number of HIV-infected patients (PLWHA) on antiretroviral therapy (ART) is growing steadily. Low- and Middle-Incomes Countries (LMICs) are the most affected and strong inequalities still exist despite ambitious goals set by the United Nations in 2015 (90-90-90). The required biological monitoring of patients on ART is well known and the benefits of viral load (VL) measurement are well established, in terms of early detection of treatment failure, detection of non-adherence to ART and prevention of resistance accumulation. However, in LMICs and especially in decentralized areas, access to VL measurement remains scarce or unavailable. Barriers are various: difficulty for patients to reach a laboratory able to perform this measurement, lack of human and material resources. The use of Dried Blood Spot (DBS) as a sampling carrier allows to overcome these barriers, in particular because of its simplicity, the lack of the necessity of a cold chain and the use of existing machines. This PhD work aims at proposing and improving virological monitoring of PLWHA on ART living in decentralized areas of LMICs by demonstrating the feasibility and validity of a DBS collection system to provide access to VL measurement for patients followed in centres not equipped with costly machines and the logistics for its realization.A meta-analysis on virological success in Sub-Saharan Africa was conducted. This work showed a virological success rate in "intention to treat" analysis of 65.4%[61.8-69.1] and 56.8%[51.3-62.4] at 12 and 24 months of ART respectively, and a significantly higher proportion of success reported in clinical trials compared to cohorts. Then, several projects were conducted to obtain results in real life conditions in two different settings: Cameroon and Vietnam. In Cameroon, a study conducted in 12 decentralized sites evaluated 2215 PLWHA on ART, 937 of whom were virologically evaluated. This study showed a low retention rate with 63.3%, 53.5% and 39.9% at 12, 24 and 36 months after ART initiation, respectively. Virological suppression rate was also low with 66.6%, 62.7% and 59.8% at 12, 24 and 36 months of ART, respectively. Profiles of HIV Drug Resistance (HIVDR) in patients with VL>5000 cp/mL showed a significant accumulation of viral resistance, worsening over time and hypothecating therapeutic options. In Vietnam, two studies, involving 198 and 203 patients, were conducted to evaluate performance of VL measurement on DBS compared to plasma. Three VL techniques from two manufacturers were evaluated. Sensitivities of 93.3% [81.7-98.6], 90.1% [80.7-95.9] and 54.9% [40.3-68.9] were found with the old and optimized protocol provided by Abbott company and the new protocol provided by Roche company (FVE), respectively. Specificities were 94.8% [90.0-97.7], 96.2% [91.4-98.8] and 100% [97.5-100], respectively. Through this work, we showed that the use of DBS is feasible, immediately available and with an acceptable level of performance. It provides valuable data at the individual, collective and programmatic levels. The use of DBS should be integrated into the strategy of expanding access to VL. Virological monitoring of patients is a major public health challenge in a context of use in first line ART of molecules with a low genetic barrier to HIVDR, an increase of transmitted and acquired HIVDR and a persistently high incidence of infection.

Cette thèse se situe dans le domaine des modèles de l’argumentation en intelligence artificielle. Ces modèles constituent des outils très populaires pour l’étude de raisonnements en présence d’incohérences dans les bases de connaissances et lors de la négociation entre agents et la prise de décision. Un modèle argumentatif est un processus interactionnel principalement basé sur la construction d’arguments et de contre-arguments, l’étude des relations entre ces différents arguments et la mise en place de critères permettant de déterminer le statut de chaque argument afin de sélectionner les arguments (les plus) acceptables.Dans ce cadre, ce travail a porté sur l’étude d’un système particulier : le système d’argumentation déductif. Un argument est alors entendu comme un couple prémisses-conclusion tel que la conclusion soit une formule qui puisse être déduite des prémisses. Nous y avons traité plusieurs questions. Tout d’abord, partant du constat que le raisonnement par l’absurde est valide en logique propositionnelle classique, nous proposons une méthode de génération d’arguments en faveur d’une proposition donnée. Cette approche s’étend au calcul des undercuts canoniques, arguments identifiés comme représentant tous les contre-arguments. Contrairement aux autres approches proposées dans la littérature, notre technique est complète au sens où elle permet de générer, modulo une possible explosion combinatoire, tous les arguments relatifs à une formule logique quelconque. Ensuite, nous avons proposé un cadre d’argumentation en logique conditionnelle. Les logiques conditionnelles sont souvent considérées comme étant tout particulièrement adaptées à la formalisation de raisonnements de nature hypothétique. Leur connecteur conditionnel est en effet souvent plus proche de l’intuition que l’on peut avoir de l’implication que ne l’est l’implication matérielle de la logique propositionnelle classique. Ceci nous permet de proposer un concept de contrariété conditionnelle qui couvre à la fois les situations de conflits logiques fondés sur l’incohérence et une forme particulière de conflit qui ne se traduit pas naturellement par un conflit basé sur l’incohérence : quand un agent affirme une règle de type Si alors, une seconde règle qui peut en être déduite et qui impose la satisfaction de prémisses supplémentaires peut apparaître conflictuelle. Nous étudions alors sur cette base les principaux éléments d’une théorie de l’argumentation dans une logique conditionnelle. Enfin, le dernier point étudié dans ce travail concerne le raisonnement au sujet de ressources consommables, dans un cadre où les formules logiques sont elles mêmes consommées dans le processus déductif. Nous proposons une logique, simple et proche du langage et des principes de la logique propositionnelle classique, permettant le raisonnement à partir de ressources consommables et de quantité bornée. Nous y revisitons également les principaux éléments d’une théorie logique de l’argumentation. / This thesis focus on the field of argumentation models in artificial intelligence. These models form very popular tools to study reasoning under inconsistency in knowledge bases, negotiation between agents, and also in decision making. An argumentative model is an interactional process mainly based on the construction of arguments and counter-arguments, then studying the relations between these arguments, and finally the introduction of some criteria to identifying the status of each argument in order to select the (most) acceptable of them.In this context, this work was dealt with the study of a particular system: the deductive argumentation framework. An argument is then understood as a pair premises-conclusion such that conclusion is a logical formula entailed by premises, a non-ordered collection of logical formulas. We have addressed several issues. First of all, on the basis that reductio ad absurdum is valid in classical propositional logic, we propose a method to compute arguments for a given statement. This approach is extended to generate canonical undercuts, arguments identified as the representative of all counter-arguments. Contrary to the other approaches proposed in the literature, our technique is complete in the sense that all arguments relative to the statement at hand are generated and so are all relevant counter-arguments. Secondly, we proposed a logic based argumentation in conditional logic. Conditional logic is often regarded as an appealing setting for the formalization of hypothetical reasoning. Their conditional connective is often regarded as a very suitable connective to encode many implicative reasoning patterns real-life and attempts to avoid some pitfalls of material implication of propositional logic. This allows us to put in light and encompass a concept of conditional contrariety thats covers both usual inconsistency-based conflict and a specific form of conflict that often occurs in real-life argumentation: i.e., when an agent asserts an If then rule, it can be argued that the satisfaction of additional conditions are required for the conclusion of a rule to hold. Then, in that case we study the main foundational concepts of an argumentation theory in conditional logic. Finally, the last point investigated in this work concerns the reasoning about bounded resources, within a framework in which logical formulas are themselves consumed in the deductive process. First, a simple variant of Boolean logic is introduced, allowing us to reason about consuming resources. Then, the main concepts of logic-based argumentation are revisited in this framework.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les ressources dans le secteur de la santé sont de plus en plus limitées. Il y a un besoin de développer un outil qui permettrait de choisir entre différentes alternatives et d'impliquer la population dans le processus décisionnel. La méthode de la propension à payer (PAP) se présente comme une alternative fort attrayante pour atteindre cet objectif. Les maladies cardiovasculaires et l'ostéoporose sont des problèmes de santé importants. La prévention de ces problèmes de santé avec l'hormothérapie est difficile à cause, notamment de la crainte des femmes de développer un cancer du sein. Les objectifs de cette étude de PAP étaient d'évaluer les valeurs de PAP et les préférences des personnes pour deux thérapies préventives médicamenteuses associées avec différents risques de cancer du sein ainsi que de tester certains aspects de la méthode de PAP incluant la validité de la méthode, le choix de l'échantillon, le format des questions et la modalité de paiement à utiliser. Finalement, on voulait évaluer le potentiel de la méthode de PAP pour identifier les préférences individuelles et communautaires. Les hypothèses étaient que l'âge, le sexe et le revenu des répondants influenceront la PAP. 641 femmes de 30 ans et plus et 200 hommes de 40 ans et plus furent interrogés par entrevue téléphonique. Les répondants ont été répartis selon un mode de distribution aléatoire entre deux modalités de paiement (paiement au point de service et augmentation de la prime d'assurance) et deux montants de départ par modalité de paiement. Les valeurs de P AP furent identifiées par la méthode des enchères. Les variables associées à la PAP et aux préférences ont été analysées à l'aide de régressions linéaires multiples et de régressions linéaires logistiques. L'analyse des moyennes révèle qu'en général, les PAP moyennes pour la thérapie associée avec un risque plus faible de cancer du sein sont significativement supérieures et que les PAP moyennes entre les deux montants de départ pour chaque modalité de paiement sont statistiquement différentes pour les deux thérapies. Les P AP moyennes des personnes qui benéficieraient directement des thérapies à l'étude sont inférieures à celles des autres répondants contrairement aux hypothèses émises dans la littérature. Les valeurs de PAP moyennes des hommes sont statistiquement supérieures à celles des femmes. En général, la PAP augmente avec le revenu et l'éducation et, diminue avec l'âge. La majorité des variables retenues dans les modèles finaux lors des analyses de régressions affectent la PAP dans la direction espérée, démontrant ainsi un effet significatif du revenu, de l'âge, de l'éducation et du sexe sur les valeurs de PAP. En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent que la méthode de PAP est utile pour identifier les préférences individuelles et communautaires (altruisme) ainsi que les valeurs de PAP des personnes pour deux thérapies médicamenteuses associées avec différents risques de cancer du sein. La méthode a pu être validée en comparant la valeur de la PAP hypothétique avec la valeur réelle du marché et en démontrant l'augmentation de la PAP avec le revenu et l'ampleur des bénéfices. En plus de suggérer que la PAP et les préférences sont influencées par la capacité à payer, nos résultats démontrent que les valeurs de la PAP sont significativement influencées par le montant de départ.

Chaque année 330 000 (dont 300 000 en Afrique) nouvelles infections à VIH surviennent chez les moins de quinze ans – majoritairement par un mécanisme de transmission verticale d’une mère infectée à son enfant. Pourtant, des interventions efficaces pour réduire la transmission mère-enfant (TME) existent mais ne sont pas toujours disponibles en pratique de routine pour les femmes qui en ont besoin. L’agenda international en cours vise une élimination de l’infection pédiatrique de VIH – et le maintien des mères en vie – à l’horizon 2015. A la lumière de la crise économique mondiale, il apparait opportun de pouvoir juger du montant de ressources nécessaires à la réalisation de cet objectif. Ce travail de thèse dresse le panorama du mode de délivrance des interventions pour la prévention de la TME (PTME) et de la prise en charge des enfants infectés par le VIH dans cinq pays à ressources limitées que sont la Chine, la Côte d’Ivoire, la Namibie, le Rwanda et l’Ukraine. Il apporte une estimation de leur coût et renseigne sur leur efficacité et leur caractère abordable. En outre, une estimation du coût de l’implémentation de potentiels scénarios de passage à échelle des interventions est apportée ; la mesure du nombre de cas (et de décès) non évités sur la période de projection permet de se rendre compte du coût de l’inaction. Enfin, sont discutés deux obstacles majeurs à la diffusion des services de PTME que sont le contexte politique ambiant et l’organisation de l’offre de soins (contrainte en ressources humaines qualifiées notamment). / A decade into the implementation of prevention of mother-to-child HIV transmission (PMTCT) programs, countries are making impressive progress towards fulfilling global commitments and achieving global goals. However, achieving a generation free from HIV will entail sustained effort and commitment in the coming years and estimating the cost of this work is fundamental. In light of the global economic downturn, reliable and up-to-date information on the costs of the dedicated services is needed to estimate the amount of additional resources required to scale up those services within the context of the Millennium Development Goals, and to assist resource-limited countries, external funders and multilateral agencies in planning, identify cost drivers and areas of potential savings. This work pursued the aims (1) to produce a reliable estimation of the costs associated with PMTCT services in five low- and middle-income countries, and (2) to ascertain the range and median unit costs needed for scaling up these services across a prevention, treatment and care continuum. Countries were selected given three key criteria related to their economic level and health spending, the national HIV epidemic status and typology, and the coverage of their maternal, neonatal and child health (MNCH) and PMTCT programs. Data were collected in Cote d’Ivoire, China, Namibia, Rwanda, and Ukraine using a health-care provider perspective from October 2009 to April 2010. In-country samples were designed to reflect publicly funded MNCH facilities that were delivering a define range of PMTCT and pediatric HIV services. The package includes HIV testing and counseling, male partner testing, CD4 testing, antiretroviral prophylaxis provision, community-based activities, HIV-exposed infant prophylaxis, and 2-year post-partum family planning. Additional information on prices and volume of services was collected from national government bodies, international donor partners, and non-governmental organizations. Cost data were then analyzed using a bottom-up approach of "micro-costing" where costs are calculated by identifying the actual resources used for each patient. Primary outcomes are costs per specific end-users and nation-wide total program costs, subdivided by major cost categories. After that, we simulated the expected costs over time according to a scale-up analysis estimating the costs needed to increase service coverage under various scenarios of coverage and antiretroviral protocols. These scenarios are incremental in their content: each subsequent scenario adds components and costs to the previous one. Future costs are discounted at a 3% rate. The affordability of each scenario (compared to the previous one) was concomitantly examined through the generation of incremental cost effectiveness ratios. The cost of inaction, measured in both terms of cases non-averted and deaths non-avoided throughout the scaling-up period, was ultimately assessed.

Cette thèse se situe dans le cadre de la décision pour un agent<br />rationnel et autonome. Le travail consiste à élaborer un système de<br />contrôle intelligent pour un agent évoluant dans un environnement<br />incertain. L'agent doit pouvoir contrôler sa consommation de ressources<br />au cours d'une mission prédéfinie. La première partie de cette thèse<br />introduit le concept de planification sous incertitude. Une présentation<br />des processus décisionnels de Markov (MDP) précède un état de l'art sur<br />les techniques de résolution de MDP de grande taille.<br />Ce système de contrôle de ressources s'appuie sur le raisonnement<br />progressif. Le raisonnement progressif permet de modéliser un ensemble<br />de tâches sous forme d'unités de raisonnement progressif (ou PRUs).<br />Chaque PRU définit des niveaux de réalisation pour une tâche donnée,<br />donnant lieu à des qualités croissantes de réalisation. Chaque niveau<br />est lui-même composé de modules dont un seul sera retenu pour sa<br />réalisation. Choisir un module plutôt qu'un autre permet à l'agent de<br />faire un compromis entre la qualité de la tâche accomplie et les<br />ressources consommées.<br /><br />Cette thèse présente deux extensions du raisonnement progressif : la<br />prise en compte de ressources multiples et l'adaptation à un changement<br />de mission. Premièrement, des algorithmes sont présentés pour faire face<br />à l'explosion combinatoire due à l'introduction de nouvelles ressources.<br />Deuxièmement, l'élaboration d'un algorithme d'approximation de fonction<br />de valeur permet d'obtenir rapidement un système de contrôle pour<br />s'adapter à un éventuel changement de mission. Une expérience est<br />finalement menée sur un robot réel qui contre ses ressources grâce au<br />raisonnement progressif.

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A l’avenir, l'agriculture et l'environnement vont pouvoir bénéficier de plus en plus de données hétérogènes collectées par des réseaux de capteurs sans fil (RCSF). Ces données alimentent généralement des outils d’aide à la décision (OAD). Dans cette thèse, nous nous intéressons spécifiquement aux systèmes sensibles et adaptatifs au contexte basés sur un RCSF et un OAD, dédiés au suivi de phénomènes naturels. Nous proposons ainsi une formalisation pour la conception et la mise en œuvre de ces systèmes. Le contexte considéré se compose de données issues du phénomène étudié mais également des capteurs sans fil (leur niveau d’énergie par exemple). Par l’utilisation des ontologies et de techniques de raisonnement, nous visons à maintenir le niveau de qualité de service (QdS) des données collectées (en accord avec le phénomène étudié) tant en préservant le fonctionnement du RCSF. Pour illustrer notre proposition, un cas d'utilisation complexe, l'étude des inondations dans un bassin hydrographique, est considéré. Cette thèse a produit un logiciel de simulation de ces systèmes qui intègre un système de simulation multi-agents (JADE) avec un moteur d’inférence à base de règles (Jess). / In the future, agriculture and environment will rely on more and more heterogeneous data collected by wireless sensor networks (WSN). These data are generally used in decision support systems (DSS). In this dissertation, we focus on adaptive context-aware systems based on WSN and DSS, dedicated to the monitoring of natural phenomena. Thus, a formalization for the design and the deployment of these kinds of systems is proposed. The considered context is established using the data from the studied phenomenon but also from the wireless sensors (e.g., their energy level). By the use of ontologies and reasoning techniques, we aim to maintain the required quality of service (QoS) level of the collected data (according to the studied phenomenon) while preserving the resources of the WSN. To illustrate our proposal, a complex use case, the study of floods in a watershed, is described. During this PhD thesis, a simulator for context-aware systems which integrates a multi-agent system (JADE) and a rule engine (Jess) has been developed.Keywords: ontologies, rule-based inferences, formalization, heterogeneous data, sensors data streams integration, WSN, limited resources, DSS, adaptive context-aware systems, QoS, agriculture, environment.

Dans beaucoup de pays, surtout dans des pays avec des ressources limitées, des efforts importants sont investis dans la mise en œuvre des initiatives innovantes à petite échelle, qui connaissent beaucoup de succès au niveau local mais qui subséquemment n’arrivent pas à être soutenues et étendues, et déclinent avec le temps. L’objectif de cette thèse est de comprendre et d’approfondir les enjeux liés aux processus de mise en œuvre, de mise à l’échelle et de pérennisation des initiatives innovantes dans des pays avec des ressources limitées. Ce sujet est important vu les défis majeurs auxquels sont actuellement confrontés les systèmes de santé dans ces pays. Cette thèse analyse la mise en œuvre, la mise à l’échelle et la pérennisation des initiatives innovantes selon la théorie de l’action sociale de Talcott Parsons. Cette théorie stipule que toute action sociale est composée de petites sous-unités de systèmes d’action interreliées et imbriquées les unes avec les autres, interagissant entre elles et avec leur propre environnement. La théorie de l’action sociale permet d’effectuer des analyses portant sur différents phénomènes liés et imbriqués, et situés à différents niveaux systémiques et temporels comme les processus de mise en œuvre, de mise à l’échelle et de pérennisation. Dans le cadre de cette thèse, nous concevons le système d’action sociale du processus de mise à l’échelle comme un système d’action sociale du processus de mise en œuvre à un niveau supérieur dans l’espace, et le système d’action du processus de pérennisation comme un système d’action du processus de mise en œuvre continue dans le temps au même niveau ou à un niveau supérieur. Dans le cadre de la recherche, nous avons étudié ces trois processus dans un contexte de pays avec des ressources limitées, à l’aide d’une étude de cas multiples basée sur une recherche qualitative avec des niveaux d’analyse imbriqués. Quatre initiatives innovantes introduites dans le secteur de la santé tunisien entre 1964 et 2010 ont fait l’objet de l’étude. Il s’agit de : la stratégie mobile pour les services de planification familiale (1964), le projet de réforme de la gestion des hôpitaux universitaires (1991), le programme national de développement des circonscriptions sanitaires (1994), et le projet d’optimisation de la chaîne d'approvisionnement des vaccins (2010). Les données ont été collectées par le biais d’entrevues semi-dirigées, suivies d'une période d'observation de dix jours (et de discussions informelles), et d'un examen des documents officiels pour chaque initiative étudiée. Les données ont été analysées à l'aide d'une analyse de contenu dans le logiciel QDA-Miner (version 4.1.27). Cette recherche empirique nous a permis de mettre en évidence la nature et le niveau d’influence de plusieurs déterminants contextuels qui permettent d’expliquer les différents niveaux de mesure (structurel, processuel et effectif) de mise en œuvre, de mise à l’échelle et de pérennisation proposés par le cadre théorique de l’étude. Les résultats de cette recherche soutiennent la proposition qu’il est possible que les systèmes d’action sociale des processus de mise en œuvre et de mise à l’échelle (quel que soit le niveau) soient principalement influencés par des déterminants structurels (engagement politique, contexte historique et juridique, etc.) et organisationnels (leadership, expertise technique, disponibilité des ressources, collaborations, etc.), tandis que des déterminants individuels (niveau des compétences, engagement, confiance et motivation) et des caractéristiques liées aux initiatives innovantes (pertinence, compatibilité pratique et technique avec le contexte local, simplicité, etc.) soient davantage impliqués dans le système d’action sociale du processus de pérennisation. Ces résultats envoient un signal aux bailleurs de fonds et décideurs qui voudraient réussir la mise en œuvre, la mise à l’échelle et la pérennisation des initiatives innovantes dans le domaine de la santé dans un contexte de ressources limitées. Au regard de ces résultats, nous avons proposé une nouvelle approche intégratrice permettant de mieux appréhender l’analyse des processus de mise en œuvre, de mise à l’échelle et de pérennisation des initiatives innovantes dans les systèmes de santé. Cette approche considère les processus de mise en œuvre, de mise à l’échelle et de pérennisation comme étant des systèmes d’action sociale imbriqués et interreliés, qui sont en constante évolution et en interaction avec un environnement commun englobant plusieurs déterminants de succès ou d’échec agissant à différents niveaux (structurel, organisationnel, individuel et intervention). / In many countries, especially in countries with limited resources, significant efforts are invested in the implementation of small-scale innovative initiatives, which are very successful at the local level, but subsequently fail to be expanded and decline over time. The objective of this thesis is to understand and explain the issues related to the implementation, scaling up and sustainability processes of innovative initiatives in countries with limited resources. This topic is important given the major challenges currently facing health systems in these countries. This thesis analyzes the implementation, scaling up and sustainability of innovative initiatives according to Talcott Parsons’ social action theory. This theory states that all social action is composed of small subunits of interrelated and interlocking systems of action interacting with each other and with their own environment. The social action theory allows for analysis of different related and embedded phenomena at different systemic and temporal levels such as implementation, scaling up and sustainability processes. As part of this thesis, we design the social action system of the scaling up process as a social action system of the implementation process at a higher level in space, and the social action system of the sustainability process as a social action system of the continuous implementation process over time at the same level or at a higher level. As part of the research, we investigated these three processes in a country context with limited resources, using a multiple case study based on qualitative research with nested levels of analysis. Four innovative initiatives introduced in the Tunisian health sector between 1964 and 2010 were the subject of the study. These include the Mobile Strategy for Family Planning Services (1964), the Hospital Management Reform Project (1991), the National Health District Development Program (1994), and the Vaccine Supply Chain Optimization Project (2010). Data was collected through semi-structured interviews, followed by a ten-day observation period (and informal discussions) and review of official documents for each initiative. The data was analyzed using a content analysis in the QDA-Miner software (version 4.1.27). This empirical research has allowed us to highlight the nature and the level of influence of the contextual determinants that make it possible to explain the different levels of implementation, scale up and sustainability measures (structural, procedural and effective) proposed by the theoretical framework of the study. The results of this research support the proposition that social action systems of implementation and scaling up processes (at any level) may be primarily influenced by structural determinants (political commitment, historical and legal context, etc.) and organizational (leadership, technical expertise, availability of resources, collaborations, etc.), while individual determinants (level of skills, commitment, trust and motivation) and characteristics related to innovative initiatives ( relevance, practical and technical compatibility with the local context, simplicity, etc.) are more involved in the social action system of the sustainability process. These results send a signal to donors and policymakers who would like to successfully implement, scale up and sustain innovative health initiatives in the context with limited resources. In light of these results, we have proposed a new integrative approach to better understand the analysis of implementation, scaling up and sustainability processes of innovative initiatives in health systems. This approach considers the processes of implementation, scaling up and sustainability as interconnected and interlocking social action systems, in constant evolution and interaction with a common environment encompassing several contextual determinants of success and challenges operating at different levels (structural, organizational, individual and intervention).