Les ignifuges sont ajoutés à divers produits afin de les rendre conformes aux normes d’inflammabilité. Les plus communs sont les polybromodiphényléthers (PBDE) et les esters d’organophosphorés (OPE), qui sont détectés en forte proportion dans la population générale. Quelques industries, comme celle du recyclage électronique, peuvent exposer les travailleurs à des niveaux élevés de ces ignifuges, dont certains sont soupçonnés d’être des perturbateurs endocriniens. L’objectif de cette thèse était d’évaluer l’exposition à des ignifuges chez les travailleurs et d’étudier les effets endocriniens associés. Trois types de données ont été utilisés. D’abord, deux bases de données populationnelles ont permis de déterminer les valeurs biologiques de base des PBDE chez les travailleurs des populations générales canadienne et états-unienne, et d’identifier les secteurs industriels les plus exposés. Ensuite, une revue systématique de littérature a recensé les niveaux d’exposition professionnelle aux ignifuges dans diverses industries en portant un regard critique sur les méthodes de prélèvement. Finalement, des prélèvements d’air en poste personnel, d’urine et de sang ont été réalisés auprès de 100 travailleurs dans six entreprises de recyclage électronique et une de recyclage commercial. Des modèles Tobit et des régressions de Cox inversées ont identifié les tâches les plus exposantes. L’association entre les mesures biologiques d’exposition et les niveaux d’hormones thyroïdiennes et sexuelles a été explorée avec des modèles Tobit et des régressions sur composantes principales. L’analyse des données populationnelles a révélé que les travailleurs canadiens, tous secteurs confondus, avaient des concentrations sériques de PBDE 10 à 20% plus élevées que celles des non-travailleurs. La revue systématique a identifié les milieux du recyclage électronique, de la fabrication de câbles, du transport aérien et des casernes d’incendie comme étant parmi les plus exposants aux ignifuges, particulièrement au BDE209. Cependant, les méthodes de prélèvement utilisées dans ces études étaient généralement peu appropriées pour les ignifuges. L’analyse des données de l’étude terrain a mis en évidence des concentrations d’ignifuges dans l’air plus élevées dans le recyclage électronique que dans le recyclage commercial, avec une concentration en BDE209 plus élevée que toutes les valeurs publiées à ce jour (moyenne géométrique [MG] : 5100 ng/m³). Les tâches de démantèlement et de compactage étaient respectivement associées à des expositions en moyenne 2,2 et 1,4 fois plus élevées que celle de supervision. Finalement, les concentrations sanguines de BDE209 (MG : 18 ng/g lipides) chez les travailleurs du recyclage électronique étaient plus élevées que dans le recyclage commercial (MG : 1,7 ng/g lipides), mais moins élevées que celles rapportées dans la fabrication de câbles (moyenne : 54 ng/g lipides). On a estimé chez l’homme des diminutions de 18% de la testostérone libre et totale pour un doublement de la concentration de tb-TPhP (métabolite OPE), et une augmentation de 16% de l’estradiol pour un doublement de la concentration de o-iPr-DPhP (métabolite OPE). Cette thèse montre que l’exposition aux ignifuges est très répandue, particulièrement chez les travailleurs de quelques industries. Les concentrations plus élevées de certains ignifuges dans le recyclage électronique par rapport aux autres industries, et l’association entre l’exposition aux OPE et les niveaux d’hormones sexuelles chez l’homme ont été identifiées pour la première fois. Bien que devant être reproduits, ces résultats justifient des efforts préventifs de maîtrise de l’exposition aux ignifuges dans cette industrie. / Flame retardants are added to various products to comply to flammability standards. The most common are polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) and organophosphate esters (OPEs), which are detected in high proportion in the general population. A few industries, such as electronic recycling, can expose workers to high levels of flame retardants, some of which are suspected of being endocrine disruptors. The objective of this thesis was to evaluate the exposure to flame retardants in workers and to study the associated endocrine effects. Three types of data were used. First, two population databases were used to determine baseline PBDE levels for workers in the general population in Canada and the United States, and to identify the major industrial sectors that are exposed the most. Then, a systematic literature review identified levels of occupational exposure to flame retardants in various industries while critically examining sampling methods. Finally, personal air, urine and blood samples were collected from 100 workers in six electronic recycling and one commercial recycling companies. Tobit models and reverse Cox regressions identified the most exposing tasks. The association between biological concentrations of flame retardants and thyroid and sex hormone levels was explored with Tobit models and principal component regressions. The analysis of the population data revealed that Canadian workers, taking all sectors into consideration, had serum PBDE levels 10 to 20% higher than those of non-workers. The systematic review identified electronic recycling, cable manufacturing, air transport and fire stations as some of the workplaces where flame retardants were found in the highest concentrations, particularly BDE209. However, the sampling methods used in these studies were generally not optimal for flame retardants. Analysis of the field study data revealed higher air concentrations of flame retardants in electronic recycling than in commercial recycling, with a higher BDE209 concentration than all values published to date (geometric mean [MG]: 5100 ng/m³). Dismantling and bailing tasks were associated with exposures averaging 2.2 and 1.4 times higher than supervisory tasks, respectively. Finally, blood concentrations of BDE209 (MG: 18 ng/g lipid) in electronic recycling workers were higher than in commercial recycling (MG: 1.7 ng/g lipid), but lower than those reported in cable manufacturing (average: 54 ng/g lipid). Decreases of 18% in free and total testosterone were estimated in humans for a doubling of the concentration of tb-TPhP (OPE metabolite), and a 16% increase in estradiol for a doubling of the concentration of o-iPr-DPhP (OPE metabolite). This thesis shows that exposure to flame retardants is widespread, particularly among workers in a few industries. The higher concentrations of some flame retardants in electronic recycling compared with other industries, and the association between exposure to OPEs and sex hormone levels in humans were identified for the first time. Although these results must be reproduced, they justify preventive efforts to control exposure to flame retardants in this industry.

La prédiction des paramètres pharmacocinétiques/toxicocinétiques (PK/TK), tels que la clairance intrinsèque (CLint) et la clairance hépatique (CLh) des médicaments, demeure un défi majeur en modélisation quantitative. Selon « l’hypothèse du médicament libre », seul le médicament libre peut traverser la membrane plasmique et la CLh de ce médicament est calculée en fonction de sa fraction libre (fup). Néanmoins, la captation hépatique facilitée par l’albumine (ALB) représente clairement une violation de « l’hypothèse du médicament libre ». Cette captation hépatique se base sur la possibilité que le complexe ALB-médicament puisse assurer un apport supplémentaire en médicament aux hépatocytes. Ainsi, cela pourrait expliquer en grande partie les sous-prédictions observées de CLh. Par ailleurs, certains médicaments peuvent se lier fortement à plusieurs protéines plasmatiques telles que l’ALB et l’alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). Ainsi, la forte liaison d’un même médicament à l’ALB, à l’AGP, ou aux deux, pourrait avoir des répercussions bien distinctes sur la prédiction de ces paramètres PK/TK. Cependant, aucune étude n’a été faite pour simuler la différence entre leurs effets. L’objectif principal de cette thèse est donc d’évaluer (avec plus d’exactitude et de précision), pour une série de médicaments, en condition in vivo (ou in situ), ces répercussions en présence des deux protéines plasmatiques, conjointement ou séparément. En outre, il est indispensable de vérifier si une approche générique en modélisation peut être appliquée. Cette thèse est répartie en trois objectifs spécifiques. Le premier est de proposer un arbre décisionnel pour faciliter la sélection des approches prédictives appropriées de CLhin vivo pour des médicaments ayant des caractéristiques différentes. Le second est d’évaluer les répercussions de fortes liaisons aux deux protéines plasmatiques ALB et AGP sur la CLh de deux xénobiotiques choisis (perampanel (PER) et fluoxétine (FLU)) ; ces médicaments ont de fortes affinités pour les deux protéines et un métabolisme exclusif (ou prédominant) dans le foie. Et, le dernier est de développer et valider un nouveau modèle prédictif de CLh pour les xénobiotiques ayant le potentiel de se lier fortement dans le plasma, à l’ALB ainsi qu’à l’AGP. Dans un premier temps, des données in vitro rapportées chez l’humain ont été colligées pour 19 médicaments (substrats des transporteurs OAT2 et OATP1B1), et ont été ensuite utilisées dans six modèles d’extrapolation in vitro-in vivo (IVIVE) pour prédire lesdits paramètres. Après une comparaison statistique, les résultats ont montré que l’approche 2 (c’est-à-dire « fup-adjusted model ») qui se base sur la captation hépatique facilitée par l’ALB, avait la meilleure performance prédictive. Cependant, l’approche 5 (c’est-à-dire « Extended Clearance Model ») qui se base sur le transport facilité, en était une très pertinente à appliquer pour les substrats de transporteurs membranaires. Lesdits substrats seraient potentiellement moins affectés par l’ALB. Ainsi, un arbre décisionnel a été proposé pour choisir rapidement et judicieusement la meilleure approche IVIVE servant à prédire la CLhin vivo pour chaque xénobiotique en présence de l’ALB. Dans un deuxième temps, les médicaments PER et FLU ont été sélectionnés à partir d’une collecte de données (N= 1907 médicaments) en fonction de certains critères (avoir un métabolisme exclusif ou prédominant dans le foie, pas de transport facilité par les transporteurs membranaires, une haute affinité pour les deux protéines ALB et AGP, et un ratio de liaison à l’AGP sur celle à l’ALB proche de l’unité). Cette sélection a été réalisée pour faire des expériences sur des foies isolés et perfusés de rats (IPRL), en présence et en absence des protéines ALB et AGP (c’est-à-dire quatre scénarios IPRL). Les résultats IPRL ont démontré que PER est faiblement à moyennement métabolisé (extraction hépatique= 0,2-0,7), tandis que FLU est fortement métabolisé (extraction hépatique= 0,8-0,99). Le modèle Michaelis-Menten a été ajusté aux cinétiques métaboliques, et différents paramètres Vmax, Km et Km, u ont été obtenus de ce modèle. À de faibles concentrations libres pour les deux médicaments (c’est-à-dire à des concentrations thérapeutiques) et en présence des protéines plasmatiques, les valeurs de CLint non liée ont augmenté pour PER (avec l’ALB et le mélange des deux protéines (MIX)) et FLU (avec l’ALB, l’AGP et le MIX) par rapport à celles obtenues du scénario sans protéine (sauf pour PER avec AGP, lesdites valeurs ont diminué). Par ailleurs, les calculs des ratios CLint (SANS versus AVEC protéine) ont permis d’indiquer l’occurrence d’une facilitation de la captation hépatique de médicaments par l’ALB ou l’AGP. Ces ratios ont aussi permis de vérifier si la cinétique métabolique pour PER et FLU suivait soit « l’hypothèse du médicament libre » soit celle de « la captation hépatique facilitée par les protéines plasmatiques ». Dans un dernier temps, une nouvelle approche prédictive de CLh (approche WO-to-MIX) est développée en se basant sur une nouvelle notion de liaison fractionnelle et en intégrant dans le « fup-adjusted model » de nouveaux paramètres tels que la fraction liée à l’ALB (fB-ALB) et celle liée à l’AGP (fB-AGP) à partir du scénario MIX. Ce modèle est basé sur la captation facilitée par l’ALB. Contrairement à l’approche WO-to-MIX, le « well-stirred model » (ou modèle conventionnel) est basé sur l’hypothèse du médicament libre. Ensuite, les paramètres Vmax et Km obtenus in situ pour PER et FLU lors des expériences IPRL sans protéines, ont été utilisés en combinaison avec le paramètre intrant de la fraction libre ajustée (fup-adjusted) pour le « fup-adjusted model » ou avec la fraction libre (fup) pour le « well-stirred model ». Une comparaison des performances prédictives globales des deux modèles a été faite. Les performances prédictives du nouveau modèle étaient prometteuses, en particulier pour FLU qui montrait le plus haut degré de captation hépatique médiée par l’ALB, par rapport au modèle conventionnel. L’approche WO-to-MIX est une première validation d’un nouveau modèle d’extrapolation proposé pour les médicaments comme FLU qui se lient à l’ALB et à l’AGP. Néanmoins, le modèle conventionnel reste utile à utiliser pour les médicaments comme PER. L’exactitude de prédiction était inférieure pour ce dernier médicament probablement parce que la captation hépatique par l’ALB ne semble pas être maximale, et, par conséquent, l’utilisation de fup-adjusted a surestimé la CLhin vivo. Par conséquent, plus de travail est nécessaire en particulier pour PER. Cette thèse démontre qu’une seule approche générique pour prédire la CLh n’existe pas. Néanmoins, le choix d’une approche IVIVE ayant une performance prédictive satisfaisante est maintenant possible. Les résultats de cette thèse contribuent à : 1) mieux comprendre les répercussions sur les paramètres PK/TK de la forte liaison des médicaments à l’ALB et à l’AGP ; 2) choisir la meilleure approche prédictive de CLh sur la base de l’affinité du xénobiotique (médicament ou contaminant) pour chacune des protéines plasmatiques et des mécanismes impliqués dans le foie ; et 3) prédire la CLh avec précision et exactitude des xénobiotiques qui se lient aux deux protéines plasmatiques. Ces approches IVIVE pour la CLh pourront assurément être intégrées dans des modèles PK/TK à base physiologique pour les xénobiotiques afin d’améliorer la prédiction de leur pharmacocinétique et d’accélérer le processus de développement de médicaments. / The prediction of pharmacokinetic/toxicokinetic (PK/TK) parameters such as intrinsic clearance (CLint) and hepatic clearance (CLh) for highly bound drugs is a major challenge in quantitative modeling. According to the ‘free drug hypothesis’, only the free drug can pass through the plasma membrane and the CLh of this drug is calculated according to its free fraction (fup). Nevertheless, the hepatic uptake facilitated by albumin (ALB) is a violation of the ‘free drug hypothesis’. This facilitated hepatic uptake is based on the possibility that the ALB-drug complex may provide additional drug intake to the hepatocytes. Thus, this could largely explain the underpredictions of CLh. In addition, some drugs can bind extensively in plasma, and to several plasma proteins such as ALB and alpha-1-glycoprotein acid (AGP). Thus, the high binding of the same drug to either ALB or AGP, or to both, could have distinct impacts on the prediction of these PK/TK parameters. However, no study has yet explored how to simulate the difference between these impacts. The main objective of this thesis is therefore to evaluate (with accuracy and precision) for a series of drugs, in the in vivo (or in situ) condition, these impacts in the presence of the two plasma proteins, jointly or separately. Also, it is important to verify if a generic model can be applied. This thesis is divided into three specific objectives. The first is to propose a decision tree to facilitate the selection of appropriate predictive approaches of CLhin vivo for drugs with different characteristics. The second is to assess the impacts of extensive binding to the two plasma proteins ALB and AGP on the CLh of two selected xenobiotics (perampanel (PER) and fluoxetine (FLU)); these drugs have strong affinities to both proteins and an exclusive (or predominant) metabolism in the liver. And the last objective is to develop and validate a new predictive model of CLh for xenobiotics with the potential to bind extensively to ALB as well as to AGP. Firstly, in vitro data obtained in humans were collected for 19 drugs (i.e. substrates of OAT2 and OATP1B1 transporters) and were then used in six in vitro-to-in vivo (IVIVE) extrapolation models to predict these PK/TK parameters. After a statistical comparison, the results showed that the approach 2 (i.e. ‘fup-adjusted model’) that is based on the ALB-facilitated hepatic uptake, had the best predictive performance. However, the approach 5 (i.e. ‘Extended Clearance Model’) that is based on the membrane transporter-mediated uptake, was very relevant to apply for the substrates of membrane transporters. These substrates would potentially be less affected by ALB. Thus, a decision tree has been proposed to quickly and judiciously select the best IVIVE approach to predict CLhin vivo for each xenobiotic in the presence of ALB. Secondly, the PER and FLU drugs were selected from a data collection of 1907 drugs depending on certain criteria (exclusive or predominant metabolism in the liver, no transport facilitated by membrane transporters, high affinity for the two proteins ALB and AGP, and having a binding ratio between AGP and ALB close to the unity). This selection was made to conduct experiments using the isolated and perfused rat liver (IPRL) apparatus, in the presence, and in the absence of the ALB and AGP proteins (i.e. four IPRL scenarios). The IPRL results showed that PER is low to moderately metabolized (hepatic extraction= 0.2-0.7), while FLU is highly metabolized (hepatic extraction= 0.8-0.99). The Michaelis-Menten model was fitted to the obtained metabolic kinetics, and different parameters Vmax, Km and Km, u were obtained from the model. At low free concentrations for both drugs (i.e. therapeutic concentrations) and in the presence of plasma proteins, the values of unbound CLint increased for PER (with ALB and the mixture of the two proteins (MIX)) and FLU (with ALB, AGP and MIX); when compared to those obtained from the protein-free scenario (except for PER with AGP, the unbound CLint values decreased). In addition, the calculations of CLint ratios (WITHOUT versus WITH protein) indicated the occurrence of a hepatic uptake facilitated by ALB or AGP. These ratios also helped in verifying whether the metabolic kinetics for PER and FLU followed either ‘the free drug hypothesis’ or that of ‘plasma protein-facilitated hepatic uptake’. Finally, a new predictive approach of CLh (WO-to-MIX approach) was developed based on a new notion of fractional binding and incorporating new parameters such as the ALB bound fraction (fB-ALB) and the AGP bound fraction (fB-AGP) from the MIX scenario into the ‘fup-adjusted model’. This model is based on the ‘ALB-facilitated hepatic uptake’. Unlike the WO-to-MIX approach, the ‘well-stirred model’ is based on ‘the free drug hypothesis’. Then, the Vmax and Km parameters that were obtained in situ for PER and FLU from the protein-free IPRL experiments, were used in combination with the fup-adjusted input parameter for the ‘fup-adjusted model’ or with the free fraction (fup) for the ‘well-stirred model’. A comparison of the two models’ overall predictive performances was made. The predictive performances of the new model were promising for FLU, which showed the highest degree of ‘ALB-mediated hepatic uptake’, compared to the conventional model. This WO-to-MIX approach is a first validation of a novel extrapolation model suggested for drugs such as FLU that bind to both ALB and AGP. The well-stirred model remains however a useful tool to predict the clearance for drugs such as PER. The prediction accuracy was lower for the latter drug probably because the ALB-mediated hepatic uptake does not seem to be maximal, and, hence, the use of fup-adjusted has overestimated its CLhin vivo. Therefore, more work is needed particularly for PER. This thesis shows that a generic approach to predict the CLh in vivo does not exist. Nevertheless, the choice of an IVIVE approach with satisfactory predictive performances is now possible. The results of this thesis contribute to: 1) better understand the impacts on the PK/TK parameters of extensive drug binding to ALB and AGP; 2) choose the best predictive approach to CLh based on the affinity of xenobiotic (drug or contaminant) to each of the plasma proteins and the mechanisms involved in the liver; and 3) predict accurately and with precision the output CLh of xenobiotics that bind to the two plasma proteins. These IVIVE approaches for CLh can certainly be integrated into physiologically based PK/TK models for xenobiotics to improve the prediction of their pharmacokinetics and to accelerate the drug development process.

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Avec plus de 350 000 produits chimiques utilisés et de nouveaux arrivant sur le marché chaque année, des outils rapides et à coûts réduits sont nécessaires pour l'étude de ces produits. L’évaluation des risques pour ces produits est généralement faite à partir d’études animales, mais celles-ci présentent plusieurs limitations. Par exemple, évaluer le potentiel cancérogène d’une substance prendre jusqu'à trois ans et coûter six millions de dollars. En outre, il a été démontré que les modèles animaux n'ont qu'un faible pouvoir prédictif par rapport aux effets chez l’humain. Pour surmonter ces obstacles, on assiste actuellement à un mouvement mondial en faveur du développement et de l'acceptation de nouvelles approches méthodologiques (NAM) pour la priorisation des produits chimiques et l'évaluation des risques. Notre objectif était d’élaborer et d'évaluer une nouvelle approche d’extrapolation in vitro à in vivo (IVIVE) pour établir des niveaux d'exposition acceptables chez l'homme en combinant des des études in vitro et des outils de modélisation toxicologique. À cette fin, nous avons développé et évalué un outil informatique utilisé dans l'approche IVIVE et mené des études de cas sur deux produits chimiques pour lesquels étaient disponibles des données in vitro, des modèles d'exposition, et des études épidémiologiques associant l’exposition à des effets néfastes chez l’humain. Dans le premier article, nous avons développé et évalué un modèle de bilan de masse dynamique (IV-MBM DP v1.0) pour estimer les concentrations intracellulaires au cours d'expériences in vitro avec administration répétée, incluant une description du transport facilité. Pour évaluer la précision du modèle, nous avons paramétré et appliqué le modèle à des scénarios de dose unique et de doses répétées, et évalué les concentrations estimées aux données empiriques. En outre, nous avons simulé des scénarios de dosage répété pour des produits chimiques organiques représentant une diversité de caractéristiques physico-chimiques, et nous avons comparé leur dispersion dans le système au fil du temps. Dans l'ensemble, pour les scénarios de dosage unique et répété, la concordance entre les données simulées et expérimentales a illustré le pouvoir prédictif du modèle. i Dans les deuxième et troisième articles, nous nous sommes concentrés sur l'utilisation et l'évaluation de notre nouvelle approche IVIVE en faisant deux études de cas impliquant l'exposition placentaire et lactationnelle à des polluants organiques persistants. La première étape de notre méthodologie a été la sélection d'un point de départ à partir d'une étude in vitro utilisant des cellules humaines. Ensuite, nous avons appliqué la modélisation benchmark dose pour obtenir la concentration associée à un changement relatif de 5% de la réponse par rapport au contrôle. Nous avons ensuite appliqué la modélisation de de bilan de masse pour déterminer la concentration cellulaire pour un point de départ conduisant à un changement de réponse de 5%. Un modèle toxicocinétique pour le transfert placentaire et par l’allaitement a ensuite été utilisé pour calculer la dose équivalente administrée et la concentration plasmatique associée, et des facteurs d'incertitude (variabilité interindividuelle (10) et sous-chronique à chronique (10)) ont été appliqués pour calculer les apports quotidiens tolérables et les équivalents de biosurveillance. Les équivalents de biosurveillance ont été comparés aux concentrations dans le sang de la mère et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Nos études de cas portaient sur la neurotoxicité développementale du 2,2',4,4'-tétrabromodiphényléther (BDE-47) et sur l'obésogénicité du dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p'-DDE). Pour les deux études, les apports quotidiens tolérables calculés en tenant compte des facteurs d’incertitude étaient plus faibles que les valeurs toxicologiques de référence déterminées sur la base d’études animales. En outre, les deux études de cas ont produit des équivalents de biosurveillance se situant dans la gamme des concentrations maternelles et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Dans l'ensemble, l'évaluation de notre modèle de bilan de masse, ainsi que les valeurs conservatrices générées par l'approche IVIVE dans nos études de cas, renforcent la confiance dans les NAM, ce qui est essentiel pour leur adoption future par les organismes de réglementation. / With over 350,000 chemicals in use and more entering the market every year, cost-effective and time-efficient tools are necessary for the investigation of these products. Whole animal models are traditionally used and accepted by regulatory agencies; however, animal models carry multiple limitations. Specifically, animal models may take up to three years and six million dollars to investigate the carcinogenicity of a compound. Additionally, animal models have been shown to have poor predictive power for human safety. To overcome these obstacles, a global movement toward the development and acceptance of new alternative methods (NAMs) for chemical prioritization and risk assessment is taking place. Our objective was to develop and evaluate a novel in vitro to in vivo (IVIVE) approach to establish acceptable exposure levels in humans by combining novel in vitro and biological/computational modeling technologies for chemical safety assessment. To this end, we tested and evaluated a computational tool utilized in the IVIVE approach, and conducted proof-of-concept studies on two case chemicals with publicly available in vitro data, exposure models, and epidemiological studies demonstrating adverse health effects. In the first paper, we aimed to develop and evaluate a dynamic partitioning mass-balance model (IV-MBM DP v1.0) to estimate intracellular concentrations during in vitro experiments of repeat dosing, and incorporate facilitated transport into the model. To evaluate the model accuracy, we parametrized and applied the model to single dose and repeat dosing scenarios and assessed the output against empirical data. In addition, we simulated repeat dosing scenarios for organic chemicals with different properties and compared their dispersion within the system over time. Overall, for single and repeat dosing scenarios, concordance between simulated and experimental data illustrated the predictive power of the model. In the second and third papers, we focused on the use and evaluation of our novel IVIVE approach through case studies involving placental and lactational exposure to persistent organic pollutants. The first step of our methodology was the selection of a point of departure from an in vitro study utilizing human cells. Next, we applied benchmark dose modeling to obtain the nominal iv concentration at a 5% relative change in response from control. We subsequently applied mass- balance modeling to determine the cellular concentration for the POD leading to a 5% change in response. A toxicokinetic model for placental transfer and lactation was then used to calculate the administered equivalent dose and associated maternal and cord plasma concentration, and uncertainty factors (interindividual variability (10) and subchronic to chronic (10)) were applied to calculate tolerable daily intakes and biomonitoring equivalents. Biomonitoring equivalents were compared to concentrations in maternal and cord blood measured in epidemiological studies. Our case studies were on 2,2',4,4'-tetrabromodiphenyl ether (BDE-47) developmental neurotoxicity and dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) obesogenicity. For both studies, calculated tolerable daily intakes accounting for uncertainty factors were more conservative than the reference doses determined through the use of whole animal models. Moreover, both case studies produced biomonitoring equivalents within the range of maternal and cord levels measured in epidemiological studies. Overall, assessment of our IV-MBM DP v1.0 mass-balance model, as well as the demonstrated protective quality of the IVIVE approach in our case studies, enhances confidence in NAMs, which is essential for their future adoption by regulatory agencies.

BACKGROUND: Many women of reproductive age are employed in industries involving exposure to organic solvents. Animal toxicological studies and human case reports demonstrate that exposure to organic solvents can cause neuropsychological deficits in exposed offspring; however, there is limited data from prospective controlled human studies. OBJECTIVE: To compare neuropsychological functioning between children whose mothers were occupationally exposed to organic solvents during pregnancy with a non-exposed matched comparison group. METHODS: Participants were 48 women who had previously contacted the Motherisk Program in Toronto, Canada during pregnancy regarding occupational exposure to organic solvents and a matched comparison group of women with no known exposure to teratogens during pregnancy. Children (18 months to 8 years 11 months at time of study) were compared in areas of cognitive, language, motor, and behavioral functioning. RESULTS: Children whose mothers were exposed to organic solvents during pregnancy displayed a lower level of functioning when compared with their matched peers in areas of cognitive, language, motor, and behavioral domains. Although the scores on measures of behavioral functioning were not in the clinical range, the mothers of exposed children reported more challenging behavioral problems. In order to determine whether exposure predicted neuropsychological outcomes above and beyond maternal intellectual functioning, hierarchical regressions were run with maternal IQ and maternal education at Step 1and exposure status added at Step 2. In utero exposure to organic solvents predicted lower sores on global measures of Verbal IQ, receptive and expressive language scales above and beyond maternal intellectual functioning. Factors associated with higher levels of exposure (detecting odor, longer duration and total number of toxicity symptoms) was associated with poorer outcome on behavioral and motor functioning tests. CONCLUSION: Despite the fact that the exposed mothers experienced minimal symptoms of toxicity, detrimental effects were still evident in their offspring. Current safety standards for exposure were designed for adults and need to be reevaluated. Further studies addressing exposure to specific organic solvents, dose, and gestational timing of exposure are warranted.

BACKGROUND: Many women of reproductive age are employed in industries involving exposure to organic solvents. Animal toxicological studies and human case reports demonstrate that exposure to organic solvents can cause neuropsychological deficits in exposed offspring; however, there is limited data from prospective controlled human studies. OBJECTIVE: To compare neuropsychological functioning between children whose mothers were occupationally exposed to organic solvents during pregnancy with a non-exposed matched comparison group. METHODS: Participants were 48 women who had previously contacted the Motherisk Program in Toronto, Canada during pregnancy regarding occupational exposure to organic solvents and a matched comparison group of women with no known exposure to teratogens during pregnancy. Children (18 months to 8 years 11 months at time of study) were compared in areas of cognitive, language, motor, and behavioral functioning. RESULTS: Children whose mothers were exposed to organic solvents during pregnancy displayed a lower level of functioning when compared with their matched peers in areas of cognitive, language, motor, and behavioral domains. Although the scores on measures of behavioral functioning were not in the clinical range, the mothers of exposed children reported more challenging behavioral problems. In order to determine whether exposure predicted neuropsychological outcomes above and beyond maternal intellectual functioning, hierarchical regressions were run with maternal IQ and maternal education at Step 1and exposure status added at Step 2. In utero exposure to organic solvents predicted lower sores on global measures of Verbal IQ, receptive and expressive language scales above and beyond maternal intellectual functioning. Factors associated with higher levels of exposure (detecting odor, longer duration and total number of toxicity symptoms) was associated with poorer outcome on behavioral and motor functioning tests. CONCLUSION: Despite the fact that the exposed mothers experienced minimal symptoms of toxicity, detrimental effects were still evident in their offspring. Current safety standards for exposure were designed for adults and need to be reevaluated. Further studies addressing exposure to specific organic solvents, dose, and gestational timing of exposure are warranted.