京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20985号 / 医博第4331号 / 新制||医||1027(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 妹尾 浩, 教授 湊谷 謙司, 教授 野田 亮 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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As obligatory intracellular parasites, viruses are in a constant battle with their host to establish infection. They can facilitate their propagation by modulating host immune or metabolic pathways. This modulation involves targeting various molecular factors such as microRNAs (miRNA), enzymes, or small molecules. Understanding how viruses alter the chemical makeup of a cell is crucial to identifying what pathways are being targeted, furthering our understanding of the virus life cycle, and may aid in identifying biomarkers of disease. Here, we examine host-virus interactions in the context of two viruses, hepatitis c virus (HCV) and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). First, the modulation of serine hydrolases by a pro-viral microRNA, miRNA-122, is investigated using activity-based protein profiling (ABPP). This study identifies a downstream target of miRNA-122 that is differentially activated during HCV infection which can be targeted pharmacologically to reduce HCV infectivity. Second, we apply similar techniques to identify serine hydrolase changes associated with SARS-CoV-2 infection. Results point towards enrichment of endocannabinoid metabolism which may offer an alternative therapeutic avenue for combating SARS-CoV-2 infection. Together, the work presented in this thesis provides avenues for further investigation into miRNA-122 interactions during HCV infection and endocannabinoid metabolism in SARS-CoV-2 infection.

Depuis les travaux de Pinel à la fin du XVIIIème, l'orientation du malade mental criminel s'est faite dans la recherche d'un juste équilibre entre soin et peine, plaçant l'expertise psychiatrique pénale au centre du dispositif judiciaire. Ces dernières années, de nombreuses critiques ont émergé à l'encontre de l'expert psychiatre et de l'institution psychiatrique, tandis que de nouvelles préoccupations sécuritaires envahissaient nos sociétés. Dès lors, la tentation de criminaliser le malade mental, marqué du sceau de la dangerosité, grandit, tandis que l'article 122-1 révèle davantage l'ambiguïté de son second alinéa. Afin de mieux appréhender cette population de malades mentaux criminels, cette thèse s'articule sur deux démarches complémentaires. L'une détermine le cadre socio-historique de la recherche, l'autre est une étude descriptive rétrospective sur l'application de l'article 122-1 second alinéa. L'analyse des résultats à l'aune de cette double lecture permet de tracer plusieurs pistes de réflexions pour une réactualisation intégrative dynamique et cohérente de l'articulation santé-justice. / Since the works of Pinel, The orientation of the criminal mentally ill person was made in the search for a just balance between care and punishment, placing the penal psychiatric expertise in the center of the judicial device. These last years, numerous criticisms appeared against the expert psychiatrist and from the psychiatric institution, whereas new security concerns invaded our societies. From then on, the temptation to criminalize the mentally ill person, marked with the seal of the dangerosité, grows , whereas the article 122-1 reveals more the ambiguity of its second paragraph. To dread better this population of criminal mental patients, this thesis articulates on two additional steps. The one determines the socio-historic frame of the research, the other one is a retrospective descriptive study on the application of the article 122-1 second paragraph. The analysis of the results in the alder of this double reading allows to emit several tracks of reflections for an updating dynamic and coherent intégrative of the articulation health-justice.

<p>Försvarsmakten har under de senaste åren gått igenom radikala förändringar, som fortfarande inte är klara. Samtidigt som fokus ligger på personalförsörjning samt annat så går den teknologiska utvecklingen framåt. Jag vill med denna uppsats belysa vad ett gemensamt geografiskt informationssystem skulle kunna innebära för chefer på en lägre nivå inom mekaniserade bataljoner. Med denna uppsatts vill jag skapa förståelse utav gemensamma geografiska informationssystem och vilka möjligheter de skulle kunna bidra med. I uppsatsen tar jag reda på om systemen skulle kunna underlätta för chefer i sitt ledarskap på slagfälten, likväl vilka effekter det stridstekniskt skulle kunna bidra med. Jag tar också reda på om Försvarsmakten med dagens materiell och teknologi kan uppbringa ett sådant system. Slutsatsen som dras är att Försvarsmakten inte med dagens materiell kan uppbringa ett sådant system, materielen är föråldrad och den främsta begränsningen är dataöverförningskapacitet. Andra slutsatser är att system som dessa underlättar för chefer ur flertalet perspektiv. Främst så skulle systemen kunna bidraga till högre stridseffektivitet och underlätta för så kallade mixade förband.</p> / <p>The Swedish Armed forces have under the past years gone through some radical changes and some of them are still going on. As focus is set on manpower, the technologic development moves forward. I want to highlight what a common graphical information system could mean to commanders on lower command level at mechanized units. With this essay I want to create an understanding of common geographical information systems and what opportunities it could help with. In the essay I will find out if the systems could favor commanders in their leadership on the battlefield, as well which effects it could have on battle tactics. I also find out if the Swedish Armed forces with today’s equipment could procure such a system. Conclusions of the essay is that the Swedish Armed forces cant with today’s equipment procure such an system, because of the equipments obsolete status and the prominent restriction is data transfer rate. Other conclusions are that systems like these favor commanders in several perspectives. Most prominent, could system like these contribute to higher battle efficiency and favor for mechanized- mixed unit types.</p>

Försvarsmakten har under de senaste åren gått igenom radikala förändringar, som fortfarande inte är klara. Samtidigt som fokus ligger på personalförsörjning samt annat så går den teknologiska utvecklingen framåt. Jag vill med denna uppsats belysa vad ett gemensamt geografiskt informationssystem skulle kunna innebära för chefer på en lägre nivå inom mekaniserade bataljoner. Med denna uppsatts vill jag skapa förståelse utav gemensamma geografiska informationssystem och vilka möjligheter de skulle kunna bidra med. I uppsatsen tar jag reda på om systemen skulle kunna underlätta för chefer i sitt ledarskap på slagfälten, likväl vilka effekter det stridstekniskt skulle kunna bidra med. Jag tar också reda på om Försvarsmakten med dagens materiell och teknologi kan uppbringa ett sådant system. Slutsatsen som dras är att Försvarsmakten inte med dagens materiell kan uppbringa ett sådant system, materielen är föråldrad och den främsta begränsningen är dataöverförningskapacitet. Andra slutsatser är att system som dessa underlättar för chefer ur flertalet perspektiv. Främst så skulle systemen kunna bidraga till högre stridseffektivitet och underlätta för så kallade mixade förband. / The Swedish Armed forces have under the past years gone through some radical changes and some of them are still going on. As focus is set on manpower, the technologic development moves forward. I want to highlight what a common graphical information system could mean to commanders on lower command level at mechanized units. With this essay I want to create an understanding of common geographical information systems and what opportunities it could help with. In the essay I will find out if the systems could favor commanders in their leadership on the battlefield, as well which effects it could have on battle tactics. I also find out if the Swedish Armed forces with today’s equipment could procure such a system. Conclusions of the essay is that the Swedish Armed forces cant with today’s equipment procure such an system, because of the equipments obsolete status and the prominent restriction is data transfer rate. Other conclusions are that systems like these favor commanders in several perspectives. Most prominent, could system like these contribute to higher battle efficiency and favor for mechanized- mixed unit types.

This thesis addresses the question of Timeshare. Solves the system as such, but also deals with the strengths and weaknesses. Timeshare represents as a global operational system, its management and support organizations. Explains how timeshare works from the perspective of the timeshare owners the right views from the business.

Plus de vingt ans après la découverte de la supraconductivité à haute température critique, le mécanisme physique sous-jacente n'est pas encore bien cerné. En 2008, la découverte d'une nouvelle famille de supraconducteurs à haute température critique, les supraconducteurs à base de fer, a donné l'espoir de trouver une compréhension plus profonde des mécanismes de ce type de supraconductivité. Synthétiser des l'échantillons de grande qualité, la caractérisation des propriétés supraconductrices, l'étude des symétrices du gap et du paramètre d'ordre sont des étapes essentielles pour révéler le mécanisme. La connaissance précise du mécanisme permettra de profiter pleinement des propriétés remarquables de ces matériaux dans leurs applications industrielles si prometteuses. La thèse décrit d'abord la croissance de monocristaux de Ba$_{1-x}$K$_x$Fe$_2$As$_2$ et l'étude de leurs propriétés supraconductrices, menant vers la proposition d'une structure de gap du supraconducteur et d'un paramètre d'ordre pour les supraconducteurs à base de fer Ba-122 à partir de mesures de résistivité, de sondes à effect Hall, de spectroscopie d'Andreev en mode point-contact et de l'imagerie magnétique par la microscopie à nano-squid.Dans le chapitre 1, les événements historiques les plus marquants de la supraconductivité sont rappelés, les propriétés essentielles des supraconducteurs et le dévelopment des théories de la supraconductivité sont esquissés avant de présenter brièvement la découverte des supraconducteurs à base de fer et de donner un aperçu des questions actuelles de recherche dans ce domaine.Dans le chapitre 2, la procédure de croissance de monocristaux de Ba$_{1-x}$K$_x$Fe$_2$As$_2$ par la méthode de "self-flux", leur caractérisation par diffraction et par l'analyse de dispersion d'énergie des rayons X et la sensibilité des mesures de résistivité et de susceptibilité AC sont décrites. Puis nous présentons quelques résultats des mesures de la résistivité dépendante de la température de monocristaux du composé Ba$_{1-x}$K$_x$Fe$_2$As$_2$ (0,23 $\leq x \leq$ 0,4) sous champs magnétiques allant jusqu'à 9 T et dépendante de l'angle.Dans le chapitre 3, nous exposons quelques points essentiels du système de mesure à base de sonde de Hall que nous avons construit. Ensuite, nous présentons des mesures d'aimantation locale et globale sur des polycristaux de SmFeAsO$_{0.9}$F$_{0.1}$ synthétisés à haute pression, et de monocristaux de Ba$_{0.6}$K$_{0.4}$Fe$_2$As$_2$ effectuées par sonde de Hall et VSM.Dans le chapitre 4, nous donnons une brève introduction à la spectroscopie d'Andreev en mode point-contact, puis nous appliquons cette technique à des monocristaux de Ba$_{0.6}$K$_{0.4}$Fe$_2$As$_2$ et à une série de monocristaux de BaFe$_{2-x}$Ni$_x$As$_2$ couvrant une large gamme de dopage.Dans le chapitre 5, le développement d'un microscope de force à nano-SQUID et les mesures effectuées sur un film Rhénium d'épaisseur de 80 nm sont présentés. Le microscope peut acquérir des images topographiques et magnétiques simultanément. La plage de balayage maximale à 0.8 K est de \unit{70} {\micro\meter} $\times$ \unit{85}{\micro\meter} et sa résolution magnétique est d'environ $1,5 \times10^{-4}\Phi_0/\sqrt{\textrm{Hz}}$. Dans le chapitre 6, nous présentons quelques résultats des mesures de $\lambda$ par imagerie par microscopie de force à nano-squid sur des monocristaux de Ba(Fe$_{1-x}$Ni$_x$)$_2$As$_2$, couvrant tout le diagramme de phase. Sur les m\^{e}mes cristaux ont été effectuées des mesures du premier champ critique, de la variation de fréquence d'un oscillateur à diode tunnel et de la capacité calorifique.Enfin, au chapitre 7, un résumé détaillé et critique est présenté. / More than twenty years after the discovery of high temperature superconductors, the underlying physical mechanism is still not well understood. In 2008, the discovery of a new family of high temperature superconductors, the iron-based superconductors, provided us a new chance to understand the high temperature superconductivity. Synthesizing high quality sample, detecting the basic superconducting properties, the gap structure and order parameter symmetry are essential steps in revealing the mechanism and application of new superconductors. This dissertation describes the growth of Ba$_{1-x}$K$_x$Fe$_2$As$_2$ single crystals and the study of superconducting properties, gap structure and order parameter on Ba-122 iron-based superconductors with resistivity, Hall probe, point contact Andreev reflection spectroscopy and scanning nano-squid microscopy measurements. Some historical events concerning superconductivity are recalled, and some key properties and theories of superconductivity are presented in Chapter 1. Then we will briefly introduce the discovery and current research situation of the iron-based superconductors. In Chapter 2, the growth procedure of Ba$_{1-x}$K$_x$Fe$_2$As$_2$ single crystals with self-flux method, and the characterization of the crystals with diffraction and energy dispersive analysis of x-ray, AC susceptibility and resistivity measurements are described. Then we report some results from temperature dependent resistivity measurements on Ba$_{1-x}$K$_x$Fe$_2$As$_2$ (0.23 $\leq x \leq$ 0.4) single crystals in magnetic fields up to 9 T and angle dependent resistivity measurements on Ba$_{0.6}$K$_{0.4}$Fe$_2$As$_2$ single crystals. In Chapter 3, we introduce some details about a Hall probe measurement system we built. Then we present local and global magnetization measurements on high pressure SmFeAsO$_{0.9}$F$_{0.1}$ polycrystals and Ba$_{0.6}$K$_{0.4}$Fe$_2$As$_2$ single crystals with Hall probe and VSM.In Chapter 4, we give a brief introduction about point contact Andreev reflection spectroscopy, then we report the measurements on Ba$_{0.6}$K$_{0.4}$Fe$_2$As$_2$ single crystal and a series of electron-doped BaFe$_{2-x}$Ni$_x$As$_2$ single crystals over a wide doping range.In Chapter 5, the development of a scanning nano-SQUID force microscope and measurements performed on a 80 nm Rhenium film are presented. The microscope can take topographic and magnetic images simultaneously. The maximal scanning range is \unit{70}{\micro\meter} $\times$ \unit{85}{\micro\meter} and the magnetic resolution is about $1.5 \times10^{-4}\Phi_0/\sqrt{\textrm{Hz}}$. In Chapter 6, we present some results from lower critical field, tunnel diode oscillator, heat capacity and scanning nano-squid microscopy measurements on systematic doped Ba(Fe$_{1-x}$Ni$_x$)$_2$As$_2$ single crystals..Finally, in Chapter 7, a detailed summary is presented.