En la presente investigacion se presenta un "taller" de análisis avanzado de datos en el contexto de los modelos mixtos, con matrices estructuradas de varianzas-covarianzas de los efectos aleatorios y/o de los residuos. El ajuste de dichos modelos ha permitiedo poner de manifiesto ciertas preocupaciones por la sensibilidad de las inferencias respecto de las suposiciones del modelo, especialmente cuando no cumplen las hipótesis habituales sobre normalidad de residuos y de factores aleatorios. El propósito principal del trabajo ha sido el estudio de la validez del empleo de modelos mixtos no lineales para analizar datos de medidas repetidas y discutir la robustez del enfoque inferencial paramétrico basado en la aproximación propuesta por Lindstrom y Bates (1990), y proponer y evaluar posibles alternativas al mismo, basadas en la metodología bootstrap. Se discute además el mejor procedimiento para generar las muestras bootstrap a partir de datos longitudinales bajo modelos mixtos, y se realiza una adaptación de la metodología bootstrap a métodos de ajuste en dos etapas, como STS (Standard two-stage) y GTS (Global two-stage). Los resultados de simulación confirman que la aproximación paramétrica basada en la hipótesis de normalidad no es fiable cuando la distribución de la variable estudiada se aparta seriamente de la normal. En concreto, los intervalos de confianza aproximados basados en una aproximación lineal, y en general en los resultados asintóticos de la máxima verosimilitud, no son robustos frente a la desviación de la hipótesis de normalidad de los datos, incluso para tamaños muéstrales relativamente grandes. El método "bootstrap" proporciona un estimador de los parámetros, en términos de amplitud del intervalo y de su cobertura relativamente más adecuado que el método clásico, basado en la hipótesis de normalidad de la variable estudiada.

La tesis contiene 6 capítulos y esta dividida en 4 partes correspondientes a objetivos diferentes. La primera parte está dedicada a una revisión exhaustiva del estado de los ensayos clínicos de fármacos y los avances producidos en la simulación de los mismos desde 1996 cuando se presentaron las "guidelines" de simulación de ensayos clínicos sobre estas técnicas, escasamente utilizadas en España. Se ha incidido especialmente en los aspectos más relacionados con los modelos de acción farmacológica (farmacocinética y farmacodinamia). Gracias a los avances en las técnicas computacionales y estadísticas como son el uso de los modelos estadísticos lineales y no lineales mixtos de medidas repetidas, así como las herramientas de simulación discreta. Actualmente ya es posible la realización de simulaciones realistas, basadas en los modelos de acción de los fármacos, así como modelos de enfermedades que tienen presente la variabilidad biológica inter e intra-individual. En la segunda parte se ilustra el proceso de construcción real de modelos de simulación de ensayos clínicos utilizando la simulación de eventos discretos mediante el entorno LeanSim y el paquete estadístico SAS. LeanSim es una herramienta flexible de simulación de propósito general desarrollada en C/C++ y con orientación a objetos. Estas características hacen que LeanSim sea el entorno escogido para su adaptación a la simulación de ensayos clínicos. Se realiza una breve introducción a su uso en la simulación clínica y a la adaptación realizada a partir de un ensayo clínico de SIDA, presentando diferentes modelizaciones y adaptaciones computacionales novedosas como es el uso de "scrips" para la transferencia al simulador de los modelos lineales mixtos. En esta parte también se sistematiza la metodología de simulación estadística de ensayos clínicos, a tenor de la disparidad de metodologías encontradas en los diferentes artículos revisados y se especifica mediante la modelización de un ensayo clínico sobre artritis reumatoide, una metodología sobre la modelización con modelos mixtos, la construcción de modelos computacionales, la validación y verificación de los modelos. Después de una revisión bibliográfica, se incide especialmente en las técnicas de validación y verificación estadísticas de los modelos conceptuales y computacionales, presentando aportaciones novedosas basadas en intervalos de confianza asintóticos normales y boostrap, uso de réplicas de simulación durante la validación y uso del criterio de la variación porcentual de la función de verosimilitud para comparar el modelo conceptual con las diferentes réplicas obtenidas durante las simulaciones. En la tercera parte se presenta un nuevo sistema informático "Hipócrates" construido para mejorar la calidad de los datos de los ensayos clínicos y lograr buenos modelos conceptuales y de simulación, con toda su problemática asociada.En la cuarta parte se presentan diferentes experimentos de simulación de ensayos clínicos prospectivos y retrospectivos de Fases I a III, que ilustran la metodología presentada en los apartados precedentes, especialmente la modelización de ensayos con objetivos PK/PD u otros objetivos complejos, mediante el uso de modelos lineales y no lineales mixtos, así como la optimización de los objetivos de los mismos, su validación y verificación con las técnicas estadísticas presentadas anteriormente, realizando réplicas de simulación, su cálculo, el uso de intervalos de confianza y los criterios de validación/verificación basados en la función de verosimilitud. / OPTIMIZATION OF THE CLINICAL TRIALS OF MEDICAMENTS BY MEANS OF SIMULATION OF DISCREET EVENTS, MODELING, VALIDATION, MONITORING AND THE IMPROVEMENT OF THE QUALITY OF ITS INFORMATION. The possibility of performing complete simulations of clinical trials, based on pharmacological action models (PK, PD), has been considered since the advent of the computer era, as a tool to optimise their practical realisation. Thanks to the advances in computation technology and in discrete event simulation tools, today it is possible to perform realistic, large-scale clinical trial simulations in a regular basis using suitable tools of simulation.In this doctoral research, we illustrate the process of constructing realistic simulation models (repeated measures mixed models) using SAS and the LeanSim framework. LeanSim is an object-oriented general purpose simulation tool, developed in C/C++, with a process-interaction modelling approach. These characteristics of LeanSim make it very flexible, facilitating its adaptation to simulate clinical trials. Some clinical trials were simulated (Phase I to Phase III) retrospectively and prospectively, and a methodology to construct models of clinical trials and to simulate, validate and verify statistically them was established. A second part of this project was centred on the statistical and data analysis facets of model validation and verification, based on the percentual variation of likelihood criteria comparing the conceptual model and the simulation replications. Also new data management software, "Hipocrates", was developed to assure the quality of data in clinical trials.

Extreme temperature events are of particular importance due to their severe impact on the environment, economy and the society. Focused on the uppermost percentiles of summer daily maximum (Tx) and minimum (Tn) temperatures,in this thesis a modelling and analysis of summer very hot days (VHD) and nights (VHN) over mainland Spain has been carried out applying the methodology of Point Process Approach based on Extreme Value Theory. It has been investigated whether large-scale variables of Sea Level Pressure, Sea Surface Temperature and soil moisture are associated to the occurrence and intensity of these exceptional events. Furthermore, the observed changes and trends in Tx and Tn extreme distribution have been analysed and different returns levels have been estimated. The link between the occurrence and the intensity of VHD and VHN with the large-scale anomalies has been demonstrated. Changes in extreme temperatures are generalized, but not homogeneous in space and time. / Els esdeveniments extrems de temperatura tenen una gran importància a causa del seu fort impacte al medi ambient, l'economia i la societat. Centrada en percentils elevats de temperatures màximes (Tx)i mínimes (Tn) diàries d'estiu, en aquesta tesi s’han modelitzat i analitzat els dies molt càlids(VHD) i les nits molt càlides (VHN)estivals a l'Espanya peninsular aplicant la metodologia de Point Process Approach basada en la Teoria dels Valors Extrems. S'ha investigat si les variables de gran escala de la pressió al nivell del mar,la temperatura superficial del mar i humitat del sòl estan associades amb l'ocurrència i la intensitat d'aquests esdeveniments excepcionals. A més, s'han analitzat els canvis i les tendències observades en la distribució d’extrems de Tx i Tni s’han estimat diferents nivells de reton. El vincle entre l'ocurrència i la intensitat dels VHDiVHN amb les anomalies de gran escala ha estat demostrat. Els canvis en les temperatures extremes són generalitzats, però no homogenis en l'espai i el temps.

A través de una revisión sistemática, en la que se incluyen tres metaanálisis que integran 101 estudio observacionales, esta tesis aborda la adherencia al tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) con los objetivos de estimar el porcentaje medio de personas que afirma adherirse ≥90% del TARGA prescrito, así como determinar las variables asociados a dicha adherencia Los resultados obtenidos son: 1/ La adherencia al TARGA se evalúa mayoritariamente con una única estrategia, el autoinforme es la estrategia más empleada. 2/ El porcentaje medio de personas que en el mundo afirma tomar ≥90% del TARGA prescrito es del 62%, en España ese porcentaje medio es del 55%. En mujeres este porcentaje medio es menor (62%) que en los hombres (67%), aunque no se obtienen diferencias significativas. 3/ Las variables que modulan la adherencia varían de unas regiones a otras y en función del sexo. / Through a systematic review, which includes three meta-analyses formed by 101 observational studies, this thesis addresses adherence to highly active antiretroviral therapy (HAART). Its aims are to estimate the overage percentage of people claiming to adhere to ≥ 90% prescribed HAART, and to identify the variables associated with such adherence. The results obtained are: 1 / Adherence to HAART is assessed mainly with a single method, being the self-report the most commonly method used. 2 / The average percentage of people in the world that claims to take ≥ 90% of prescribed HAART is 62%, in Spain that average percentage is 55%. In women this percentage is lower (62%) than in men (67%), although no significant differences are obtained. 3 / The variables that modulate adherence vary from region to region, and according to gender.

La presente tesis doctoral se centra en el diseño, implementación y aplicación de técnicas probalbilísticas y estadísticas para el análisis espacial y la evaluación de la incertidumbre, en el contexto de un problema de palaeoecología humana. La razón técnica de tal estrategia de investigación se debe a que los patrones de datos arqueológicos han sido afectados por procesos tafonómicos y por restricciones a la captura de datos, los cuales pueden identificarse pero no reconstruirse con total certidumbre. En la definición de problemáticas específicas a partir de tales cuestiones fijamos tres objetivos principales para esta tesis.

The aim of the current research project is to design a methodological proposal for measuring and examining the sustainability of Venezuela's Guiana river basins. For this, it is proposed a hypothesis that establishes that sustainability can be represented with disciplines related to this object of study. A construct named conceptual network has been designed in order to represent the sustainability. The representation that is proposed for the sustainability is constituted by a network of concepts that derive from the disciplines related to the system which has been observed, from more than one hypothesis about the system's state and from a group of observables that allows us to determine quantities and qualities of the phenomenon observed. The representation is conformed by a relational network that would integrate the disciplines, the concepts, the hypothesis and the observables in a construct which would include the elements to model the sustainability. The Caroni's and the Caura's river basins were chosen for this study. These two rivers are the biggest tributary of the Orinoco River. It was through analytic and qualitative methods done in both river basins that sustainability was studied. To contribute to the hypothesis that is proposed in this investigation, four study cases were developed. Three of them show an affectation of the river basin¿s sustainability that was studied. One of the most outstanding factors of the unsustainability in the river basins observed is related to the artisanal mining of gold. The need of designing a consultation to experts arises from this complex problem. This consult wants to establish the motivations of these activities in order to prospect sustainability. The quantitative case and the Delphi consult have offered many proves to assert that the sustainability of the river basins studied is being very threatened. / Esta investigación tiene como propósito diseñar una propuesta metodológica para la medición y prospección de la sostenibilidad en las cuencas hidrográficas de la Guayana Venezolana. Para ello se propone una hipótesis que establece que la sostenibilidad se puede representar a partir de las disciplinas relacionadas con el objeto de estudio. Para la representación de la sostenibilidad se ha diseñado un constructo denominado Red Conceptual. La representación que se propone para la sostenibilidad está constituida por una red de conceptos que se derivan de las disciplinas relacionadas con el sistema observado, de una o más hipótesis sobre el estado de los sistemas en cuestión y de un conjunto de observables que permiten determinar cantidades y/o cualidades sobre los fenómenos observados. La representación está conformada por una red de relaciones que integra las disciplinas, los conceptos e hipótesis y los observables en un constructo que incluya los elementos para modelar la sostenibilidad. Para este estudio se escogieron la cuenca del Río Caroní y la cuenca del Río Caura. Estos ríos son los afluentes más caudalosos de la Orinoquia Guayanesa. En ambas cuencas se hicieron estudios de la sostenibilidad mediante métodos analíticos y métodos cualitativos. Para darle credibilidad a la hipótesis de método que se propone en este trabajo se desarrollaron cuatro casos de estudio, tres de los cuales muestran una afectación en la sostenibilidad de las cuencas estudiadas. Uno de los factores más importantes de la insostenibilidad en las cuencas observadas está relacionado con la minería artesanal del oro. De esta compleja problemática surgió la necesidad de diseñar una consulta a expertos con el fin de determinar las motivaciones de estas actividades de cara a una prospección de la sostenibilidad. Tanto en el caso cuantitativo como en la consulta Delphi se determina que existen evidencias para afirmar que la sostenibilidad de las cuencas estudiadas está severamente amenazada.

This thesis is focused on the study of stochastic and nonlinear dynamics in optical systems. First, we study experimentally the dynamics of a Brownian nanometer particle in an optical trap subjected to an external forcing. Specifically, we consider the effects of parametric noise added to a monostable or bistable optical trap and discovered a new effect which we named stochastic resonant damping (SRD). SRD concerns the minimization of the output variance position of a particle held in a harmonic trap, when an external parametric noise was added to the position trap. We compared the classical stochastic resonance (SR) with SRD and found that they are two phenomena which coexist in the same system but in different regimes. The experimentally studied monostable system showed a maximum in the signal to noise ratio, a clear signature of a resonance. We also developed a new technique to increase 10-fold the detection range of the quadrant photodiode that we used in this study, which exploits the channel crosstalk. Second, we study the stochastic dynamics of a type of semiconductor laser (SCL), known as vertical-cavity surface-emitting laser (VCSEL), that exhibits polarization bistability and hysteresis, either when the injection current or when the optically injected power are varied. We have shown how these properties can be exploited for logic operations due to the effect of the spontaneous emission noise. Two logical input signals have been encoded in three levels of optically injected power from a master laser, and the logical output response was decoded from the emitted polarization of the injected VCSEL. Correct and robust operation was obtained when the three levels of injected power were adjusted to favor one polarization at two levels and to favor the orthogonal polarization at the third level. We numerically demonstrated that the VCSEL-based logic operator allows to reproduce the truth table for the OR and NOR logic operators, while the extension to AND and NAND is straightforward. With this all-optical configuration we have been able to reduce the minimum bit time required for correct operation from 30 ns, obtained in a previous work with an optoelectronic configuration, to 5 ns. The third focus of this thesis is the study of the chaotic nonlinear dynamics of a SCL optically injected, in the regime where it can display sporadic huge intensities pulses, referred to as Rogue Waves (RWs). We found that, when adding optical noise, the region where RWs appear becomes wider. This behavior is observed for high enough noise; however, on the contrary, for very weak noise we found that noise diminishes the number of RW events in certain regions. In order to suppress or induce extreme pulses, we investigated the effects of an external periodic modulation of the laser current. We found that the modulation at specific frequencies modifies the dynamics from chaotic to periodic. Depending on the parameter region, current modulation can contribute to an increased threshold for RWs. Therefore, we concluded that the modulation can be effective for suppressing the RWs dynamics.

El clima se entiende, en general, como la descripción estadística de las condiciones medias y la variabilidad del mismo durante un determinado periodo de tiempo. En general, se denomina “clima marítimo” a la descripción estadística del oleaje en el océano en diversas escalas espaciales y temporales, principalmente a partir del análisis de ciertos estadísticos agregados. Esta tesis analiza la variabilidad global del clima marítimo en distintas escalas temporales. Las variaciones temporales de las condiciones tienen repercusiones de distinta índole en las costas del planeta, hasta ahora no contempladas en la práctica en muchas ocasiones. En esta tesis se ha desarrollado una nueva base de datos de oleaje global que permite abarcar el estudio de esta variabilidad. Apoyándose en un marco teórico de evaluación del riesgo, la variabilidad del clima marítimo se aplica a los riesgos de operación y supervivencia de la tecnología undimotriz dada la esperable modificación del recurso medio a largo-plazo y de las condiciones más extremas de oleaje en el planeta. Además, también se abordan los riesgos asociados a la erosión e inundación en las costas de América Latina y el Caribe, como caso particular.

Actualment les organitzacions i institucions han adoptat noves formes de capacitació i desenvolupament. Les tecnologies mòbils, xarxes de comunicació i les aplicacions basades en web 2.0 estableix un nou desenvolupament de negocis i la formació. Gestió del coneixement en tota institució i organització, promou el desenvolupament de l'aprenentatge, la innovació i la millora contínua dels seus processos. En aquesta tesi es presenta un nou concepte d'aprenentatge electrònic va ser construït, basat en un context global definit per les diferents estratègies d'aprenentatge (bLearning / mLearning). En aquesta tesi també s'exposen els principals models d'acceptació de tecnologia. L'objectiu d'aquest tema és explicar l'acceptació de les tecnologies mòbils en l'educació, com a pas previ abans de prendre la decisió d'invertir-hi. També té com a objectiu presentar una visió general de l'aprenentatge electrònic com un negoci. Arribem a la conclusió que l'acceptació d'una tecnologia dependrà significativament d'acord a l'activitat que realitza. / Actualmente las organizaciones e instituciones han adoptado nuevas formas de capacitación y desarrollo. Las tecnologías móviles, las redes de comunicación y las aplicaciones basadas en la WEB 2.0 establecen una nueva era para el desarrollo de negocios y de la formación. La gestión del conocimiento en cualquier institución u organización, impulsa el desarrollo del aprendizaje, la innovación y a la mejora continua de sus procesos. En esta Tesis se construye un nuevo concepto de eLearning que abarque un contexto global delimitado por las diversas estrategias de aprendizaje (blearning/mLearning). Además se exponen los principales modelos de aceptación de tecnología los cuales permitirán explicar la aceptación de tecnologías móviles en la educación como un escalón previo antes de tomar la decisión de invertir en ellas. Además pretende exponer una visión general del eLearning como negocio. Se concluye que la aceptación de las tecnologías dependerá significativamente de acuerdo a la actividad a realizar. / Currently organizations and institutions have adopted new forms of training and development. Mobile technologies, communication networks and software (applications) based on Web 2.0 establishes a new business development and training. Knowledge management in any institution and organization, promotes the development of learning, innovation and continuous improvement of its processes. In this thesis a new concept of eLearning was built, based in a global context defined by the various learning strategies (bLearning / mLearning). In this thesis also the main technology acceptance models are exposed. The aim in this topic is to explain the acceptance of mobile technologies in education as a preliminary step before making the decision to invest in them. It also aims to present an overview of eLearning as a business. We conclude that the acceptance of a technology will depend significantly according to the activity performed.

Les avaluacions museogràfiques, i en concret els estudis de públic, tenen una llarga tradició, però aquests tipus d'estudis basats en anàlisis quantitatius van deixar de generar impacte, sobretot pel cost de temps que suposava la realització dels estudis. En aquesta tesi el que s'ha volgut ha estat recuperar aquesta primera idea d'anàlisi quantitatiu, ampliar-la i finalment crear un mètode d'avaluació aplicable a qualsevol centre expositiu. Per poder realitzar l'avaluació de manera efectiva s'ha dissenyat una aplicació en sistema operatiu android, la qual sistematitza la recol·lecció de dades, minimitzant els possibles errors i reduint considerablement el temps emprat pel treball de camp i posteriors anàlisis de dades. Per al present estudi s'ha aplicat el mètode per avaluar el Museo de la Evolución Humana de Burgos, i en base a diferents anàlisis estadístiques s'ha pogut determinar el grau socialitzador del museu a diversos nivells, sempre tenint en compte la relació dels visitants vers els recursos museogràfics. Com que l'avaluació permet trobar els "punts problemàtics" dins l'exposició, permet també plantejar-ne solucions, que al cap i a la fi és el propòsit de qualsevol avaluació. / Las evaluaciones museográficas, y en concreto los estudios de público, tienen una larga tradición, pero estos tipos de estudios basados en análisis cuantitativos dejaron de generar impacto, sobre todo por el coste de tiempo que suponía la realización de los estudios. En esta tesis lo que se ha querido ha sido recuperar esta primera idea de análisis cuantitativo, ampliarla y finalmente crear un método de evaluación aplicable a cualquier centro expositivo. Para poder realizar la evaluación de manera efectiva se ha diseñado además, una aplicación en sistema operativo android, lo que sistematiza la recolección de datos, minimiza los posibles errores y reduce considerablemente el tiempo empleado para el trabajo de campo y posteriores análisis de datos. Para el presente estudio se ha aplicado el método para evaluar el Museo de la Evolución Humana de Burgos, y en base a diferentes análisis estadísticos se ha podido determinar el grado de socialización del museo a varios niveles, siempre teniendo en cuenta la relación de los visitantes hacia los recursos museográficos. Como la evaluación permite encontrar los "puntos problemáticos" dentro de la exposición, permite también plantear soluciones, que al fin y al cabo es el propósito de cualquier evaluación. / Museum evaluations, specifically public studies, have a long tradition, but these types of studies based on quantitative analysis ceased to generate impact, especially for the cost of time assumed to perform the studies. In this thesis, what is wanted is to recuperate this first idea of quantitative analysis, amplifying it and then creating an evaluation method applicable to any exhibition center. To perform the evaluation effectively, an application in android operating system it’s designed, which systematized data collection, minimizing errors and reducing significantly the time spent for the fieldwork and the subsequent data analysis. For the present study the method was applied to evaluate the Museo de la Evolución Humana de Burgos, and based on different statistical analysis it has been determined the socialization degree of the museum on several levels, taking into account the relationship between visitors and the museum resources. As the evaluation allows us to find "trouble areas" in the exhibition, it allows us also to propose solutions, which finally is the aim of any evaluation.