Zusammenfassung Viele Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Surfaktantprotein A (SP-A) sowohl an der Regulation des Surfaktanthaushalts als auch als unspezifisches Opsonin an der Abwehr von Pathogenen in der Lunge beteiligt ist. Zahlreiche Polymorphismen kennzeichnen die Gene der Proteinuntereinheiten SP-A1 und 2. Die häufigste Aminosäuresubstitution Val50Leu befindet sich in der kollagenartigen Domäne, die an den Kollektinrezeptor der Phagozyten bindet. Weitere existieren in der an der Bindung an Lipopolysaccharide, Surfaktantbestandteile und Rezeptoren auf Pneumozyten beteiligten Kohlehydraterkennungsregion (CRD) der globulären Domäne. Träger des schwach exprimierten Wildtypallels 1a0 des SP-A2-Gens haben ein erhöhtes Risiko, am Atemnotsyndrom des Neugeborenen (RDS) zu erkranken. Bei der Alveolarproteinose akkumulieren die hydrophilen Surfaktantproteine A und D in den Alveolen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine nested PCR zur isolierten Amplifikation beider SP-A-Gene etabliert. 31 Patienten mit Verdacht auf einen Surfaktantproteindefekt wurden auf neue Restriktionsfragmentlängenpolymorphismen (RFLP) im SP-A1-Gen untersucht. Der in einer Familie konstante NcoI-Polymorphismus 1162C>T in Codon 39 und der NdeI-Polymorphismus 3138T>C in Codon 184 wurden mit einer Allelfrequenz von etwa 11 % detektiert. Die Sequenzen der entsprechenden Allele wurden kloniert. Bei 14 Patienten mit idiopathischer Alveolarproteinose, therapierefraktärem Surfaktantmangel oder rezidivierender Pneumonie wurden die SP-A-Gene sequenziert. Der bisher nur SP-A1 zugeschriebene Aminosäureaustausch Val50Leu wurde als Substitution 1220G>C bei zwei Patienten im SP-A2-Gen nachgewiesen. Drei Patienten mit Alveolarproteinose waren homozygot für die Substitution Gln223Lys in der CRD des SP-A2. Bei einem Patienten handelte es sich möglicherweise um eine somatische Mutation der Leukozyten-DNA im Rahmen einer Leukämie mit sekundärer Alveolarproteinose. Ein anderer war heterozygoter Träger des seltenen Allels 6a4 mit der Aminosäuresubstitution Arg219Trp in der CRD des SP-A1 und hatte die Alveolarproteinose erst im Erwachsenenalter entwickelt. Der dritte war homozygoter Träger des sehr seltenen Allels 1a3 des SP-A2 und verstarb im Alter von 6 Wochen an konnataler Alveolarproteinose (CAP), ohne dass ein bekannter Defekt des SP-B- oder des GM-CSF-Rezeptorgens vorlag. Die SSCP-Analyse konnte allelische Varianten als Einzelstrangkonformationspolymorphismen unterscheiden, war jedoch als Suchtest in heterozygoten Proben zu unspezifisch. Der hohe Gehalt an Polymorphismusinformation (PIC) macht den SP-A-Genort sftp1 zu einem nützlichen Marker bei der Untersuchung der Surfaktantproteine und anderer auf Chromosom 10 lokalisierter Gene. / Abstract Many studies give evidence of the role of surfactant protein A (SP-A) in the regulation of surfactant homeostasis and the defence from pathogens in the lung by opsonisation. The genes for the two protein subunits SP-A1 and SP-A2 are characterised by numerous polymorphisms. The most frequently substituted amino acid Val50Leu is located within the collagen-like region, which is recognised by the collectin-receptor on phagocytes. Further amino acids are substituted in the globular region, which is involved into the binding to lipopolysaccharides, surfactant particles, and receptors on pneumocytes by its carbohydrate recognition domain (CRD). Individuals carrying the weakly expressed wild-type allele 1a0 of SP-A2 have an increased risk of developing the respiratory distress syndrome (RDS) of the new-born. Alveolar proteinosis is a disease with accumulation of the hydrophilic surfactant proteins SP-A and SP-D in the alveoli. In this study a nested PCR for separate amplification of the two SP-A genes has been established. 31 patients with suspected deficiency of a surfactant protein has been investigated for new restriction fragment length polymorphisms (RFLP) in the SP-A1 gene. The NcoI-polymorphism 1162C>T in codon 39, which was constantly inherited in one family, and the NdeI-polymorphism 3138T>C in codon 184 have been detected with an allele frequency of around 11 %. The DNA sequences of these alleles have been cloned. In 14 patients suffering from idiopathic alveolar proteinosis, therapy-refractory surfactant deficiency, or recurrent pneumonia the SP-A genes have been sequenced. The substituted amino acid Val50Leu, which was previously considered exclusively in SP-A1, has been detected in SP-A2 in two patients. Three patients with alveolar proteinosis proved to be homozygous for the substitution Gln223Lys within the CRD of SP-A2. One of these patients might have a somatic mutation in the DNA of his leucocytes, with alveolar proteinosis developing secondary to his leukaemia. Another one developed alveolar proteinosis as an adult and was heterozygous for the rare allele 6a4 which includes the substituted amino acid Arg219Trp in the CRD of SP-A1. The third one proved to be homozygous for the very rare allele 1a3 of SP-A2 and died at 6 weeks of age from congenital alveolar proteinosis (CAP) without having one of the known mutations responsible for this condition within the genes for surfactant protein B (SP-B) or the GM-CSF receptor protein. The allelic variants could be differentiated by single strand conformation polymorphism but the SSCP-analysis was not enough specific for the screening of heterozygous DNA. Due to its high polymorphism information content (PIC), the SP-A gene locus sftp1 is a useful genetic marker for the analysis of the surfactant proteins and other genes located on chromosome 10.

Die Quantifizierung koronararterieller Verkalkungen mit der Elektronenstrahltomographie hat sich als ein genaues nichtinvasives Instrument der Risikostratefizierung bei koronarer Herzerkrankung erwiesen. Obwohl die Herztransplantation heute als etablierte Therapie der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz akzeptiert ist, wird der langfristige Behandlungserfolg durch das Auftreten einer koronararteriellen Intimaproliferation, der sog. Graftsklerose, limitiert. Um die Eignung der Elektronenstrahltomographie für die Diagnostik der Graftsklerose zu prüfen, wurden 112 Patienten zwischen einem und 153 (Median: 46) Monate nach Herztransplantation untersucht. Die koronararterielle Kalklast wurde mit der Agatston-Methode quantifiziert und mit den Ergebnissen der Koronarangiographie und der intrakoronaren Ultraschalluntersuchung verglichen. Koronararterielle Verkalkungen fanden sich bei 84 Patienten (75%). In der Koronarangiographie wiesen 16 Patienten eine >50% Stenose auf, deren Agatston-Score nur in einem Fall unter 55 lag (p9 das Vorliegen verkalkter Plaques. Die Elektronenstrahltomographie hat sich damit als ein vielversprechendes Verfahren zur nichtinvasiven Diagnose einer koronaren Herzerkrankung nach Herztransplantation erwiesen. / Electron beam computed tomography (EBCT) is a non-invasive imaging method that allows for the accurate estimation of coronary risk. Although cardiac transplantation represents the ultimate treatment of end stage congestive heart failure, ist success is limited by intimal proliferation, also known as transplant vasculopathy. To validate the use of EBCT in the detection of cardiac transplant coronary disease, 112 patients were examined between one and 153 months after cardiac transplantation (median: 46 months). Coronary artery calcium load was determined by the Agatston-method and compared with the results of conventional coronary angiography and intracoronary ultrasound. Coronary artery calcifications were found in 84 patients (75%). Upon coronary angiography, 16 patients displayed stenotic lesions of more than 50% of the luminal diameter, and only one of these patients had an Agaston score of less than 55 (p

Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit T-Helferzellen und ihren Interaktionen mit Gewebszellen, wie sie im gesunden Organismus und in Autoimmunerkrankungen auftreten. Es werden Fragen der Toleranzinduktion durch orale Gabe von Antigenen, speziell der oralen Verabreichung von Collagen II bei Patienten mit rheumatoider Arthritis diskutiert. Eine Immundeviation als Mittel, inflammatorische Th1-Zellantworten in anti-inflammatorische Th2-Zellantworten zu verwandeln, kann durch Eingriffe in die T-Zell-Signaltransduktion erreicht werden. Es werden neue Ansätze zu Mechanismen diskutiert, die das Immunprivileg des Zentralnervensystems gewährleisten. Die hirnresidenten Immunzellen, zu denen Mikrogliazellen und Astrozyten zählen, besitzen Eigenschaften, die eine Entzündung unwahrscheinlich machen. Sie müssen aktiviert werden, um Antigene präsentieren zu können. In organtypischen entorhinal-hippocampalen Schnittkulturen konnte gezeigt werden, dass Mikrogliazellen durch Th1-Zellen aktiviert, von Th2-Zellen hingegen deaktiviert werden. Die Möglichkeit, dass die Costimulation über CD80 oder CD86 differentielle Effekte auf den Charakter der Immunantwort hat, wird diskutiert. Der Einfluß von pro-inflammatorischen Zytokinen auf Mikrogliaaktivierung und den Erhalt von Nervenfasern wurde ebenfalls in Hirnschnittkulturen untersucht. Astrozyten sind wesentlicher Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke. Diese kann jedoch von aktivierten T-Zellen überwunden werden. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass Astrozyten über eine Expression von CD95L in aktivierten T-Zellen Apoptose induzieren können. Davon sind jedoch nicht alle T-Zellen betroffen. Andererseits wird eine T-Zellproliferation unterdrückt, indem T-Zellen unter Astrozyteneinfluß verstärkt CTLA-4 exprimieren, was einen Zellzyklusarrest zur Folge hat. Darüber hinaus ist eine verstärkte Produktion von Nervenwachstumfaktor (NGF; nerve growth factor) nach antigenspezifischer Interaktion von Astrozyten mit Th1- und Th2-Zellen als zusätzliches Mittel, eine Neuroinflammation einzudämmen, anzusehen. Die Arbeit stellt diese Ergebnisse in fünf Kapiteln dar, welche gleichzeitig eine Einführung in die als Anlagen enthaltenen zehn Publikationen geben. / This thesis deals with T helper cells and their interactions with tissue cells as they occur in the healthy organism and in autoimmune diseases. Questions of tolerance induction by oral application of antigens are discussed especially oral treatment with type II collagen in patients with rheumatoid arthritis. In order to transform inflammatory Th1 responses into anti-inflammatory Th2 responses, immune deviation can be reached by interference with T-cell signal transduction. New approaches towards the different ways that the immune privilege of the central nervous system is maintained are discussed. The resident immune cells, i.e. microglia and astrocytes possess properties that make inflammation unlikely. They have to be activated in order to present antigens. It has been shown in organotypic entorhinal-hippocampal slice cultures that Th1 cells activate whereas Th2 cells deactivate microglial cells. The possibility is discussed as to whether costimulation via CD80 or CD86 differentially influences the character of the immune response. The influence of pro-inflammatory cytokines on microglial activation and preservation of nerve fibers has also been studied in brain slice cultures. Astrocytes are an essential part of the blood-brain barrier, which can be crossed by activated T cells. The thesis shows that astrocytes can induce apoptosis in activated T cells via expression of CD95L. However, not all T cells are affected. T cell proliferation is suppressed by increased CTLA-4 expression in T cells under the influence of astrocytes, resulting in a cell cycle arrest. An additional mechanism of confining neuroinflammation is increased production of the nerve growth factor (NGF) following antigen-specific interaction of astrocytes and Th1 and Th2 cells, respectively. These results are presented in five chapters that also introduce the ten attached publications.

In der vorliegenden Untersuchung wurde der Postantibiotische Effekt (PAE) von Amikacin und Ceftazidim alleinig und in Kombination beider Antibiotika nach einmaliger und mehrfacher Exposition bei Pseudomonas aeruginosa bestimmt. Es wurden verschiedene Stämme mit unterschiedlicher Resistenz gegen Amikacin und Ceftazidim untersucht. Die MHK-Werte bewegten sich für Ceftazidim zwischen < 0,25 µg/ml bis 4 µg/ml und für Amikacin zwischen < 2 µg/ml bis 32 µg/ml. Der PAE lag nach der einmaligen Inkubation von Amikacin bei 0 bis 2,65 Stunden, von Ceftazidim bei 0 bis 2,78 Stunden und in der Kombination beider bei 2,4 bis 5,37 Stunden. Außerdem ergab die mehrmalige Exposition bei Amikacin nach der 1. Inkubation einen PAE von 0,75 bis 2,25 Stunden und stieg auf 2,3 bis 3,5 Stunden nach der 3. Inkubation an; bei Ceftazidim von 1,1 bis 2,18 Stunden Anstieg auf 1,18 bis 2,5 Stunden und bei der Kombination von Amikacin und Ceftazidim von 2,3 bis 3,75 Stunden war ein geringer Abfall auf 1,25 bis 3,25 Stunden zu verzeichnen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen dem PAE und der MHK beobachtet: je höher die Resistenz, desto kürzer der PAE. Die Dosierungsintervalle wurden so gewählt, daß sie der klinisch üblichen dreifach Applikation pro Tag entsprachen. Aus unseren Untersuchungen läßt sich theoretisch eine einmalige Applikation pro Tag für Aminoglykoside und eine Kombinationstherapie Aminoglykosid plus Beta-Lactamantibiotika ableiten; vor allem auch, daß bei Mehrfachapplikation der PAE nicht kürzer wird. Für Ceftazidim erscheint eine Dauerinfusion bei fehlendem PAE sinnvoll. / In the current study we examinated the postantibiotic effect (PAE) of the antimicrobial agents amikacin and ceftazidime in vitro. We analyzed the PAE using both agents alone and in combination and after once and several expositions of different isolates of Pseudomonas. Different resistant stains of Pseudomonas were explored versus amikacin and ceftazidime. The observed minimum inhibitory concentration values (MIC) for ceftazidime ranged from < 0.25µg/ml to 4.0µg/ml and for amikacin from < 2.0µg/ml to 32µg/ml. After unique incubation the PAE of amikacin ranged from 0 to 2.65 hours while ceftazidime ranged from 0 to 2.78 hours. In combination of both we observed PAEs between 2.4 to 5.37 hours. A several exposition of amikacin showed after the first incubation PAEs between 0.75 to 2.25 hours increasing after third incubation from 2.3 to 3.5 hours whereas ceftazidime ranged from 1.1 to 2.18 hours and 1.18 to 2.5 hours. Both antimicrobial agents in combination had PAEs between 2.3 and 3.75 hours after first incubation and decreased low after third incubation between 1.25 and 3.25 hours. There is significant correlation to be seen between PAE and MIC-values: the higher resistance is, the shorter PAE will become.

Bei fortgeschrittenen rektosigmoidalen Karzinomen sollte grundsätzlich die chirurgische Resektion angestrebt werden. Es gibt allerdings zahlreiche der zumeist alten Patienten, die einer solchen Therapieform nicht zugeführt werden können (Inoperabilität, Ablehnung der Operation). Für diese Patienten stellt die palliative, endoskopische Lasertherapie nach wie vor eine effiziente Alternative dar. Im Rahmen einer prospektiven Untersuchung von 61 Patienten wurde über einen 3jährigen Beobachtungszeitraum der Einfluß der palliativen Therapie mit dem Neodym:YAG-Laser auf die Symptomatologie fortgeschrittener rektosigmoidaler Tumore analysiert. Die Ergebnisse bestätigten den auch in anderen Studiengruppen beschriebenen Kurzzeiteffekt (Behandlungsdauer bis zu 3 Monaten), wonach die tumorbedingte Darmokklusion durch den Laser beherrscht werden kann und damit die Anlage eines Anus praeter vermieden wird. Besonderes Augenmerk wurde auf 32 Patienten gelegt, die längerfristig behandelt wurden, da bezüglich eines Langzeiteffekts in der Literatur kaum Angaben zu finden sind. Behandlungs-dauer: min. 3,5, max. 16,8 Monate. Tumorlokalisation: Rektum und rektosigmoidaler Übergang. Die Ergebnisse der ersten 3 Behandlungsmonate (statistisch signifikanter Rückgang für abdominale Beschwerden und peranale Blutungen) lassen sich nicht fortsetzen, aber es wird eine Art "steady state" erreicht. Die wichtigste Zielgröße der Therapie, die Sicherung der Darmpassage, konnte bei dieser Patientengruppe in 87,5 % erreicht werden. Die methodenbedingte Komplikationsrate liegt bei 6,3 %; die therapiebedingte Letalität beträgt 0 %. Problematisch ist der Anteil von Patienten mit Stuhlinkontinenz, der im Verlauf der Therapie von 6,2 % auf 40,6 % drastisch anstieg. Dennoch sahen nahezu 90 % der Patienten ihre Lebensqualität erhalten, da es sich meist um Inkontinenz I. oder II. Grades handelt, was von der Mehrzahl der Patienten angesichts ihrer Lebenssituation toleriert wird. Somit stellt die endoskopische Lasertherapie auch unter dem Aspekt der Langzeitpalliation die Behandlung der Wahl dar. Im Vergleich mit der palliativen Anlage eines Anus praeter besitzt der Laser trotz Wieder-holungsbehandlungen deutliche Vorteile: die Therapie ist ambulant durchführbar, kostengünstiger, komplikationsärmer und führt zur besseren Symptombeeinflussung. / The symptomatology of advanced rectosigmoid carcinomas by palliative therapy with the Neodymium:YAG-laser. In principle surgical resection should be aspired to in advanced rectosigmoid carcinomas. Nevertheless, there are numerous, mostly older patients, who cannot receive such a therapy (inoperability, refusal of operation). For those patients palliative, endoscopical lasertherapy is still an efficient alternative. The influence of the palliative therapy with the Nd:YAG-laser on the symptomatology of advanced rectosigmoid tumours was investigated in a prospective study of 61 patients over a 3-year period. The results also confirm the short-term effect reported by other study groups (duration of treatment up to 3 months) that occlusion of the colon can be controlled by laser-therapy and thereby the application of a colostomy may be avoided. Special attention was given to 32 patients treated for a longer duration, since reference in the medical literature relating to long-term effects of lasertherapy are rarely to be found. Duration of treatment: 3,5 to 16,8 months. Tumour location: rectum and rectosigmoid. The results of lasertherapy during the first 3 months (statistically significant reduction of abdominal symptoms and bleeding) cannot continue but it can be achieve a steady state. The maintenance of luminal patency as the most important aim of therapy in these group of patients was achieved in 87,5 %. The rate of method-related complication was 6,3 %; the treatment-related mortality was 0 %. Problematic is the increase in fecal incontinence from 6,2 % to 40,6 % seen in the patient group during the therapy. However nearly 90 % of the patients did not report significant reduction in life quality, since most fecal incontinence can be classified as first or second degree, which is tolerated by the patients in their current life situation. Consequently, the endoscopical laser-therapy is the treatment of choice also under the aspect of long-term palliation. The laser has clear advantages in comparison with the palliative colostomy in spite of the need for repeated applications: possibility of outpatient treatment, cost-effectiveness, low complication rate and better influence on symptomatology.

Bei der Rekonstruktion des durch Krankheit oder Trauma geschädigten Hüftgelenkes hat sich der Ersatz des Gelenkes durch eine totale Endoprothese heute allgemein durchgesetzt. Dabei hat unter Beachtung einer differenzierten Indikationsstellung sowohl die zementierte als auch die zementfreie Technik ihre Anwendungsberechtigung. Das Problem der dauerhaften Verankerung der zementfreien Hüftendoprothese ist jedoch trotz ständiger Weiterentwicklung von Operationstechnik, Implantatdesign und Werkstoffen bis heute nicht abschließend gelöst. Die häufigste Versagensursache ist dabei die aseptische Schaftlockerung, die mit Veränderungen des knöchernen Lagers einhergeht. Mit der Osteodensitometrie existiert eine Technik, die eine schnelle, nichtinvasive und quantitative Beurteilung der Knochenmasse erlaubt. In der vorliegenden Querschnittsstudie wurden 95 Zweymüller-Schaftimplantate zwei, vier bzw. sechs Jahre nach Implantation untersucht. Dabei wurden die Ergebnisse der klinischen Untersuchung und der konventionellen a.p. Röntgenaufnahme den mit Hilfe der DEXA-Technik ermittelten Knochendichteänderungen am Femur gegenübergestellt. Der Vergleich von Knochendichteänderungen in einzelnen Femurabschnitten in Abhängigkeit von der Implantationsdauer läßt Rückschlüsse auf das Schaftdesign zu. / When hip function is several impaired by disease or trauma, total hip replacement is preferred treatment of choice today. The consideration of a differentiated position of indication justifies both - the application of the cemented as well as the cement free technique. But despite of constant further development of operation techniques, design of implantation and the used materials is the problem of a permanent embodiment of the non-cemented hip prosthesis till today not finally solved. The aseptic relaxation of the stem is the most frequent reason for failure. This is accompanied by changes of the osseous bed. With the osteodensitometry exists a technique that makes a fast, non-invasive and quantitative assessment of the bone mass possible. In this present cross-section study 95 Zweymüller-stem-implants were examined two, four and six years after the implantation. The results of the clinical examination and the results of the conventional X-ray picture were compared with the changes of the thigh femur bone density that were ascertained by the DEXA-technique. The comparison of changes of the bone density in single femur sections in dependence on the duration of the implantation allows one to draw conclusions from the design of the stem.

Hintergrund: Zur Begutachtung von Riechschäden werden immer häufiger objektive Befunde benötigt. Die bisher meist übliche Registrierung olfaktorisch evozierter Potenziale (OEP) ist technisch aufwändig und von der Atemtechnik des Probanden abhängig. Zur Diagnostik der Anosmie und Parosmie wird hier die methodisch einfachere Messung der "contingent negative variation" (CNV) eingesetzt. Patienten und Methode: An 25 Probanden mit normalem Riechvermögen und 16 Patienten mit dem subjektiven Befund einer Anosmie nach Unfallverletzung wurden OEP- und CNV-Messungen vorgenommen. Bei der "direkten" CNV sollte der Proband einen Ton aufmerksam erwarten, der einem Duftreiz nach 1,5 s folgte. Für die "selektive" CNV wurde nur einer von zwei zufällig wechselnden Duftreizen mit einem Ton als Zweitreiz markiert, der eine Erwartungsreaktion auslösen sollte. Ergebnisse: Für die beiden Versuchsarten wurde bei 21 bzw. 23 der Probanden mit normalem Riechvermögen eine eindeutige CNV gefunden. Das OEP fehlte in 4,3 % aller Messungen. Bei den Patienten mit Anosmie war in keinem Fall ein OEP bzw. eine CNV vorhanden. Die Amplituden der "selektiven" CNV sind signifikant höher als die der "direkten" CNV. Für die Ergebnisse bei weiblichen und männlichen Probanden ergab sich kein signifikanter Unterschied. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass ein objektiver klinischer Riechtest mit CNV-Ableitung möglich ist. Im Gegensatz zur OEP-Messung, deren Ergebnis von der Reaktion auf die Reizparameter abhängt, ist die CNV ein Maß für die kognitive Bedeutung des Reizes. Die einfache Reiz- und Messtechnik könnte zur weiteren Verbreitung der objektiven Olfaktometrie beitragen. / Background: An objective smelling test is indicated for a reliable assessment of olfactory disorders. Usually olfactory evoked potentials (OEP) are registered. But the technique of this measurement is complicated and the generation of the OEP depends on the respiration of the subject. Alternatively, the contingent negative variation (CNV) can be used in the diagnosis of anosmia and parosmia, requireing only a simple olfactory stimulator. Subjects and Method: OEP and CNV were derived from 25 adults with normal smelling and from 16 patients with anosmia after head injury. First, the "direct" CNV was registered when the subjects expected a tone following a smell stimulus after 1.5 s. Using two different odors in a random order, the tone only followed one of them, so the "selective" CNV was scored. Results: In both tests a distinct CNV was found in 21 and 23 normal smelling subjects, respectively. OEPs were absent in 4.3 % of this control group. No patient with anosmia showed an OEP or a CNV. The amplitudes of the "selective" CNV are significantly higher than those of the "direct" CNV. No gender dependency was found. Conclusion: The results show that an objective olfactometry can be realized by registration of CNV. Contrary to the measurement of OEP which depend on the physical parameters of olfactory stimuli, CNV correlates well with the cognitive identification of odor.

Die Ergebnisse von Studien, die den Einfluss neuroleptischer Medikation auf kognitive Funktionen schizophrener Patienten untersuchten, waren bisher widersprüchlich. Ziel dieser Arbeit war die Prüfung, ob Beeinträchtigungen kognitiver Funktionen sowohl bei unbehandelten als auch mit konventionellen bzw. atypischen Neuroleptika behandelten schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden nachweisbar sind. Es wurden 44 stationäre schizophrene Patienten und 51 gesunde Kontrollprobanden mit einer modifizierten, neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Nach 8-11 Wochen erfolgte eine Wiederholungsmessung. Bei den schizophrenen Patienten konnte eine generalisierte kognitive Störung festgestellt werden. Der Vergleich des Behandlungseffektes der Atypika mit der Veränderung der Testleistung bei den gesunden Kontrollen bei Wiederholungsmessung ergab, dass der "Behandlungserfolg" durch die Atypika kleiner als die Verbesserung der kognitiven Defizite bei den gesunden Kontrollen bei Wiederholungsmessung ist. Die günstigen Effekte der Atypika auf die kognitiven Fähigkeiten bei schizophrenen Patienten sind demnach zwar vorhanden, aber im Vergleich zu den "Lerneffekten" bei gesunden Probanden eher klein. Weiterhin wurde eine Dosisabhängigkeit bestimmter kognitiver Funktionen (Perseveration, motorische Fähigkeiten) bei Patienten, die mit konventionellen Neuroleptika behandelt wurden, gefunden. Bei Atypika konnte dieser Zusammenhang nicht beobachtet werden. Atypische Neuroleptika könnten für schizophrene Patienten, die eine hohe Neuroleptikadosis benötigen, bezüglich kognitiver Funktionen besser verträglich sein. / The findings of studies investigating the effects of neuroleptics on the cognitive function in patients with schizophrenia have been inconsistent. The aim of this study was to investigate the effects of conventional and atypical neuroleptics on cognitive function in schizophrenic patients compared to drug-free patients and healthy controls. 44 schizophrenic in-patients and 51 healthy subjects were assessed with a modified neuropsychological test battery. After 8-11 weeks a repeat assessment was done. Patients with schizophrenia had generalized cognitive deficits. Comparing the treatment effect of atypical neuroleptics in patients with schizophrenia with the improvement of the test performance in the repeat assessment in healthy controls, it was found that the "treatment success" is less pronounced than the improvement after repeat assessment in healthy controls. This shows that there are positive effects of atypical neuroleptics on cognitive function, but compared to the "learning effects" of healthy controls it is small. Furthermore, it could be shown that some effects of conventional neuroleptics on cognitive function and psychomotor performance were dose-dependent. This effect was not observed with atypical neuroleptics. The main conclusions were that atypical neuroleptics are more acceptable also in higher dosage. Patients with a history of suboptimal response to conventional treatments may show cognitive benefits from atypical antipsychotic drugs.

In atherosklerotischen Gefäßabschnitten kommt es durch Migration von Endothelzellen zur Neovaskularisation atherosklerotischer Plaques. Die Adhäsionsmoleküle E-Selectin, VCAM-1 und ICAM-1, die sowohl von luminalen, als auch von neovaskulären Endothelzellen exprimiert werden, vermitteln die Adhäsion von Leukozyten, die so durch die Endothel-Barriere hindurch an den Entzündungsort migrieren können. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) sind ligand-aktivierte Kernrezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren hauptsächlich an der Genregulation im Fett- und Glukosestoffwechsel beteiligt sind und zudem Wirkungen im kardiovaskulären System haben. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte der PPAR-alpha-Liganden WY-14,643 und Fenofibrat und der PPAR-gamma-Liganden Troglitazon und Ciglitazon auf die Migration von Endothelzellen sowie die Beeinflussung der dabei involvierten Komponenten der Signaltransduktion und die Wirkung der PPAR-Liganden auf die Expression der endothelialen Adhäsionsmoleküle E-Selectin, VCAM-1 und ICAM-1 untersucht. PPAR-alpha- und PPAR-gamma-Liganden hemmten signifikant und konzentrationsabhängig die VEGF-induzierte Endothelzellmigration. Der Migrationsprozess wird sowohl durch die MAP-Kinase, als auch durch die Serin/Threonin-Kinase Akt vermittelt und ist durch pharmakologische Inhibitoren dieser Enzyme hemmbar. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, das die PPAR-Liganden den Migrationsprozess durch eine Inhibition der Phosphorylierung von Akt hemmen, während die Phosphorylierung der MAP-Kinase durch die PPAR-Liganden unbeeinflusst blieb. Die PPAR-alpha-Liganden WY-14,643 und Fenofibrat hemmten signifikant zeit- und konzentrationsabhängig die TNF-alpha-stimulierte Expression von VCAM-1. Fenofibrat hemmte außerdem die Expression von E-Selectin und ICAM-1. Die PPAR-gamma-Liganden Troglitazon und Ciglitazon hatten keine Wirkung auf die Expression der Adhäsionsmoleküle. / In atherosclerotic blood vessels migration of endothelial cells leads to neovascularisation of atherosclerotic Plaques. The adhesion molecules E-Selectin, VCAM-1 and ICAM-1, being expressed by luminal endothelial cells as well as by neovascular endothelial cells, mediate leucocyte-adhesion and transmigration through the endothelial-barrier to the atherosclerotic lesion. Peroxisome Proliferator-Acticated Receptors (PPARs) are ligand-activated nuclear receptors, which regulate gene expression in lipid and glucose metabolism and also exert several vascular effects. It was the aim of this study to examine the effect of the PPAR-alpha-ligands WY-14,643 and fenofibrate and the PPAR-gamma-ligands troglitazone and ciglitazone on endothelial migration and the involved signal transduction components and to examine the effect on the expression of the endothelial adhesion molecules E-Selectin, VCAM-1 and ICAM-1. PPAR-alpha- and PPAR-gamma-ligands significantly inhibited VEGF-induced endothelial cell migration in a concentration-dependent manner. This migratory process is MAP-Kinase- and Akt-dependent and can be blocked by pharmacologic inhibitors of these enzymes. This study is the first to show that PPAR-ligands inhibit endothelial cell migration by targeting Akt whereas MAP-Kinase phosphorylation was not affected by the PPAR-ligands. PPAR-alpha-ligands WY-14,643 and fenofibrate significantly inhibited TNF-alpha-induced expression of VCAM-1 in a time- and concentration-dependent manner. Furthermore, fenofibrate also inhibited the expression of E-Selectin and ICAM-1. PPAR-gamma-ligands troglitazone and coglitazone did not affect the expression of any of these adhesion molecules.

Ein wichtiger Regulator der Lipolyse im Fettgewebe ist das sympathische Nervensystem. Über die Bedeutung präsynaptischer Faktoren (z.B. der lokalen Noradrenalinfreisetzung) des Fettgewebes ist jedoch wenig bekannt. Zudem sezerniert das Fettgewebe Signalmoleküle, die die lokale Lipolyse beeinflussen können, z.B. Angiotensin II (Ang II). Die Lipolyse hängt zudem von der Durchblutung und der Zellularität des Gewebes ab. Es wurde geprüft, ob (I) die lokale neuronale Noradrenalinfreisetzung die Durchblutung und den Stoffwechsel im subkutanen abdominalen Fettgewebe (SAF) beeinflußt und geschlechtsspezifische Unterschiede vorliegen, (II) Ang II die Durchblutung und den Stoffwechsel des SAF inhibiert, (III) Durchblutung und Stoffwechsel des SAF bei Schlanken von der Hautfaltendicke abhängen. 42 Normalgewichtige (18 Männer, 24 Frauen) wurden mit der Mikrodialysetechnik untersucht. Das adrenerge System des SAF wurde mit Isoproterenol (Iso) und Tyramin (Tyr) charakterisiert. Mittels Ethanol-Dilutionstechnik, [Glycerol], [Lactat] und [Glucose] im Dialysat wurden Änderungen in Durchblutung, Lipolyse, Glycolyse und Glucoseversorgung abgeschätzt. Die Hautfaltendicke wurde mittels Caliper-Technik bestimmt. Niedrigere Tyr-Dosen erhöhten die Lipolyse im SAF, die Durchblutung blieb konstant. Der Lipolyseanstieg war bei den Frauen größer als bei den Männern, war aber auch unter Iso bei den Frauen höher. Ang II verminderte zumindest im SAF der Frauen leicht die Durchblutung und indirekt die Lipolyse. Die Hautfaltendicke korrelierte geschlechtsunabhängig negativ-linear mit der Durchblutung und der Lipolyse. Die lokale neuronale Noradrenalinfreisetzung spielt eine wichtige Rolle in der Regulation der Lipolyse des SAF. Die geschlechtsspezifischen Unterschiede sind auf postsynaptische Faktoren zurückzuführen. Ang II beeinflußt die Durchblutung und die Lipolyse des SAF nur gering. Durchblutung und Stoffwechsel des SAF sind schon bei Normalgewichtigen mit zunehmender Hautfaltendicke vermindert. / The sympathetic nerve system is one important regulator of lipolysis. The regulatory role of neuronal transmitter release (e.g. of norepinephrine) and re-uptake in adipose tissue is only poorly understood. Furthermore, adipose tissue secretes hormones, e.g. angiotensin II (Ang II), which can affect adipose tissue lipolysis. Finally, lipolysis depends on blood flow and cellularity of adipose tissue. Aims of this thesis were (I) to characterize the impact of local neuronal norepinephrine release on blood flow and metabolism in subcutaneous abdominal adipose tissue (SAT) and to assess possible gender effects, (II) to proof if Ang II inhibits lipolysis and blood flow in SAT, and (III) to test if SAT thickness is negatively correlated with blood flow and metabolism even in non-obese subjects. 42 lean subjects (18 men, 24 women) were studied using microdialysis technique. Tyramine (Tyr) and isoproterenol (Iso) were used to characterize adrenergic response of SAT. Dialysate [ethanol], [glycerol], [lactate], and [glucose] were measured to assess tissue blood flow (ethanol dilution technique), lipolysis, glycolysis, and nutritive supply. Skin fold thickness was taken to assess thickness of SAT. During perfusion with lower Tyr doses, ethanol ratio remained unchanged, whereas lipolysis increased. The lipolytic response was higher in women vs. men, a gender difference was also observed for Iso-stimulated lipolysis. During perfusion with Ang II, blood flow and lipolysis decreased slightly at least in women. Skin fold thickness was negatively correlated with tissue perfusion and lipolysis without gender-specific differences. Neuronal norepinephrine release plays an important role in the regulation of lipolysis of SAT. The gender difference is explained by a difference in postsynaptic adrenergic sensitivity. Ang II has a minimal effect on local blood flow and metabolism. Increased SAT thickness is associated with reduced tissue perfusion and lipid metabolism, even in lean subjects.