Innerhalb von Deutschland gibt es erhebliche Unterschiede in der kardiovaskulären Mortalität mit einer erhöhten Mortalität in den ostdeutschen im Vergleich zu den westdeutschen Bundesländern. Das Risiko, an einer koronaren Herzkrankheit oder einem Schlaganfall zu sterben, ist in Ostdeutschland etwa 50% höher als in Westdeutschland. Damit hat sich das Risikoverhältnis seit der Wiedervereinigung insgesamt wenig verändert, obwohl sowohl in Ost- als auch in Westdeutschland die kardiovaskuläre Mortalität abgenommen hat. Mögliche Ursachen für die regionale Variation sind Unterschiede bei kardiovaskulären Risikofaktoren, soziodemographischen Faktoren, Lebensstilfaktoren, Umwelteinflüssen und in der medizinischen Versorgung. In ganz Deutschland wird ein hoher Prozentsatz von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen nicht entsprechend den aktuellen Leitlinien europäischer Fachgesellschaften behandelt. Eine inadäquate Einstellung von Risikofaktoren kann neben einer erhöhten Morbidität auch über den Verlust an Produktivität zu hohen indirekten Kosten für die Gesellschaft führen, ebenso wie zu einer Einschränkung der Lebensqualität für die Patienten. Neben einer adäquaten Prävention ist auch das „richtige“ Verhalten bei Auftreten von kardiovaskulären Symptomen wesentlich (Notrufnummer „112“), da sich ein hoher Prozentsatz der Todesfälle bereits vor Erreichen des Krankenhauses ereignet. Insgesamt zeigt sich eine deutliche Diskrepanz zwischen den Ergebnissen der klinischen Forschung und der Versorgungssituation im Alltag. Um längerfristig die Versorgung der Patienten zu verbessern, sind gezielte Interventionen erforderlich, um die Einhaltung der Leitlinien durch die Ärzte zu fördern und die Compliance der Patienten mit Lebensstilmaßnahmen und medikamentöser Therapie zu verbessern. Längerfristige Ziele sind die Verringerung der Kluft in der kardiovaskulären Mortalität zwischen Ost- und Westdeutschland und eine weitere Reduktion der Mortalität durch eine verbesserte Prävention. / Within Germany, there is a considerable regional variation in cardiovascular mortality with an increased mortality in the East compared to the West. The relative risk of cardiovascular death due to coronary heart disease or stroke is about 50% higher in East compared to West Germany. Despite an overall decrease in cardiovascular mortality in both East and West Germany, the risk ratio has remained largely constant since reunification. Possible explanations for the regional variation include differences in cardiovascular risk factors, socio-demographic factors, lifestyle, environmental conditions, and medical care. In addition, a high percentage of patients with cardiovascular diseases in Germany are not treated according to current international guidelines. Apart from an increased morbidity, inadequate treatment of risk factors may lead to a high amount of indirect costs due to productivity loss. Also, health-related quality of life is reduced in patients with cardiovascular diseases. As a high percentage of cardiovascular deaths occur prior to the arrival at the hospital, it is also important to educate people at risk about an appropriate help seeking behaviour in the case of an acute event (e. g. emergency number “112”). To conclude, research results are not sufficiently translated into routine medical care. Interventions are, therefore, needed to improve both compliance of physicians with current guidelines and compliance of patients with lifestyle measures and medication. In the long term, the gap in cardiovascular mortality between East and West Germany should be narrowed and preventive measures should be improved to further reduce cardiovascular mortality in Germany

Die Bedeutung von Mikrosatellitenalterationen in malignen Tumoren ist trotz intensiver Forschungstätigkeit bisher nicht ausreichend geklärt. Bei Patienten mit einem hereditären nichtpolypösen kolorektalen Karzinom-Syndrom (HNPCC) konnte aber ein möglicherweise kausaler Zusammenhang zwischen einer Keimbahnmutation der Gene, die an dem DNA-"mismatch"-Reparaturmechanismus beteiligt sind, und der Ätiologie dieser Erkrankung nachgewiesen werden. Der Nachweis von Mikrosatelliteninstabilitäten wird zur Identifizierung des HNPCC-Syndroms genutzt. Der Anteil nachgewiesener Mikrosatelliteninstabilitäten bei sporadischen Tumorerkrankungen ist deutlich niedriger als beim HNPCC-Syndrom. Die Mechanismen zur Entstehung von Mikrosatelliteninstabilitäten bei sporadischen Tumor-erkrankungen sind bisher ungeklärt. Der gelungene Nachweis von Mikrosatellitenalterationen im Serum, Fäzes, Urin und Sputum von Tumorpatienten könnte das diagnostische Repertoire erweitern und möglicherweise die frühzeitige Erkennung von Tumorerkrankungen verbessern. Eine auf eine PCR basierende Methode zur Analyse von Mikrosatellitenalterationen in Tumor- und Serumproben wurde in dieser Arbeit etabliert. Drei Mikrosatellitenmarker (AR, ACTBP2, UT762) wurden bei der Untersuchung eingesetzt. Es wurden Tumor- und Serum-DNA mit der DNA von Lymphozyten verglichen und analysiert. Es wurden 43 Patienten mit Bronchialkarzinom untersucht, darunter 16 Patienten mit kleinzelligem und 27 Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom. Es wurden bei 5 von 16 (31 %) Patienten mit SCLC und bei 9 von 27 (33 %) Patienten mit NSCLC in mindestens einem Mikrosatellitenlocus eine Mikrosatelliteninstabilität oder ein LOH nachgewiesen. In der Kontrollgruppe mit gesunden Probanden waren keine Mikrosatellitenalterationen nachweisbar. Die unverändert sehr schlechte Prognose von Patienten mit Bronchialkarzinom unterstreicht die Notwendigkeit der Entwicklung einer zuverlässigen und sensitiven Methode zur verbesserten Frühdiagnostik. Dazu wird es notwendig sein, weitere Mikrosatellitenmarker hinsichtlich ihrer Tumorsensitivität und -spezifität an einer ausreichenden Anzahl von Patienten zu testen und die prognostische Bedeutung von Mikrosatellitenalterationen bei Patienten mit einem Bronchialkarzinom zu klären. / Background: Despite intensive research efforts, the significance of microsatellite alterations in malignant tumors is not sufficiently understood. Since a possible causal connection between disease etiology and a germination mutation of the genes, involved in the mismatch repair mechanism, could be demostrated in patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC), the detection of microsatellite instabilities may be used to identify the so-called HNPCC syndrome. While the amount of proven microsatellite instabilities in sporadic tumor diseases is significantly lower than in the HNPCC syndrome, the mechanisms generating these instabilities have not been clarified yet. Their succesful measurement in serum, feces, urine, and sputum would extend the diagnostic repertory for tumor patients and possibly improve the early detection of neoplastic disease or its recurrence. Results: In this thesis, a PCR-based method was established for the analysis of microsatellite alterations in tumor specimens and serum samples. Three microsatellite markers were employed, including AR, ACTBP2, and UT762. The DNA of tumors and serum was analyzed and compared with the DNA of lymphocytes. Specimens of 43 patients with bronchial carcinoma (16 small cell lung carcinoma (SCLC), 27 non-small cell lung carcinoma (NSCLC)) were examined. In 5 of the patients with SCLC (31%) and in 9 of those with NSCLC (33%) a microsatellite instability or a loss of heterozygosity (LOH) was demonstrated in at least one microsatellite locus. The controls, which included samples of serum and lymphocytes of 10 healthy volunteers, did not show any microsatellite alterations. Outlook: The still poor prognosis of patients with bronchial carcinoma warrants further development of sensitive and reliable methods to improve early detection. Beyond this study, further microsatellite markers need to be tested in a sufficient number of patients with respect to sensitivity and specificity of tumor diagnosis. In addition, the prognostic significance of microsatellite alterations in tumor patients requires further investigation.

317 pathologisch-anatomische Befundberichte über die Morphologie des Myokards, der Koronararterien, der Aorta und der Pulmonalarterien von Herzen, die in der Homograftbank des Deutschen Herzzentrums Berlin in den Jahren 1996 bis 1998 für eine potentielle Klappenspende (Aorten- und Pulmonalklappen) seziert worden waren, wurden ausgewertet. 178 dieser Herzen stammten von Herztransplantatempfängern und zeigten naturgemäß schwere pathologische Veränderungen. Sechs Herzen stammten von Leichen. 133 Herzen waren hirntoten Menschen entnommen worden. Ursprünglich hatte bei vielen dieser 133 Spenderherzen die Absicht bestanden, sie für die Transplantation zu verwenden, was aus verschiedenen Gründen nicht möglich war. Ziel der retrospektiven Studie war die Erfassung der morphologischen Situation der Organe, wobei der Schwerpunkt auf der Gruppe der Spenderherzen lag. / This work contains an analysis of 317 records with a detailed description of the morphology of myocardium, coronary arteries, aortas and pulmonary arteries of hearts dissected for the purpose of harvesting the aortic and pulmonary valves as allografts in the Heart Valve Bank of the German Heart Institute, Berlin, from 1996 through 1998. 178 hearts stemmed from patients who recieved heart transplants. Naturally these organs revealed severe pathologic findings. Cadaveric organs (non beating hearts) amounted to six. 133 hearts were taken from brain dead human beings. Many of these 133 donor organs were originally considered to be potentially usable for transplantation, but were discarded for various reasons. The objective of this retrospective study was to ascertain the morphologic state of the hearts with special focus on the 133 donor hearts.

Die Behandlung polytraumatisierter Patienten stellt in ihrer Komplexität hohe Anforderungen an die aparativen und personellen Voraussetzungen einer Klinik. Dies bedingt einen erheblichen Kostenaufwand sowohl für die primäre Diagnostik und Therapie als auch für die Rehabilitation. Im Unfallkrankenhaus Berlin sieht der Algorithmus der Polytraumaversorgung nach klinischer Erstversorgung und sonographischer Untersuchung von Abdomen und Thorax die weitere primäre radiologische Diagnostik von Schädel, Halswirbelsäule, Thorax, Abdomen und Becken mittels Spiral-Computertomographie nach einem standardisiertem Untersuchungsprotokoll vor. Im Zeitraum von September 1997 bis Juli 1999 wurden 334 aufeinander folgende Patienten erfasst, bei denen unter dem Verdacht auf ein Polytrauma eine CT-Untersuchung im Rahmen des klinikinternen Algorithmus durchgeführt wurde. Unter Kenntnis aller Untersuchungsbefunde erfolgte die retrospektive Gruppenbildung mit Unterscheidung in polytraumatisierte (n=116) und nicht polytraumatisierte (n=220) Patienten. Der durchschnittliche ISS lag bei 32 (+/- 10) in der Gruppe der tatsächlich polytraumatisierten Patienten und bei 15 (+/- 9,4) in der Gruppe der nicht polytraumatisierten Patienten. In der weiteren Auswertung wurden die in der primären CT-Untersuchung erhobenen Diagnosen anhand des klinischen Verlaufs, operativer und anderer therapeutischer Maßnahmen sowie der weiteren Bildgebung überprüft. In der vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, dass die Spiral-Computertomographie in der Lage ist, das Verletzungsmuster eines polytraumatisierten Patienten, abgesehen von Extremitätenverletzungen, nahezu vollständig und mit großer Sicherheit zeiteffizient zu erfassen. Dabei konnte auf Grund der Verkürzung der Untersuchungszeit die Indikationsstellung auf Patienten mit kritischen Kreislaufsituationen ausgedehnt werden. Als strukturelle Voraussetzung muss jedoch die unmittelbare Nachbarschaft von Schockraum und CT-Untersuchungsraum sowie ein routiniertes Team gewährleistet sein. Insgesamt profitierten insbesondere die tatsächlich polytraumatisierten Patienten von der Durchführung des standardisierten Untersuchungsprotokolls bei der Aufdeckung von Verletzungen. Der große Anteil der nicht polytraumatisierten Patienten profitierte vorwiegend vom Verletzungsausschluss. Hier muss die Indikationsstellung überaus kritisch erfolgen. / The complex treatment of patients with multiple traumas requires a high standard of staff and equipment causing considerable expense at the point of primary diagnosis and treatment as well as at the rehabilitation stage. Conforming to a standardised examination routine, the algorithm of treating patients with multiple traumas at the Unfallkrankenhaus Berlin includes, after primary clinical treatment and ultrasound examination of abdomen and thorax , the further primary radiological diagnosis of the skull, the cervical spine, the thorax, the abdomen and the pelvis via spiral CT. Between September 1997 and July 1999 we registered 334 successive patients with suspected multiple traumas who underwent a CT examination according to our clinical algorithm. In the knowledge of all diagnoses the patients were subdevided into two groups: patients suffering from multiple traumas (n=116) and patients without multiple traumas (n=220). The average ISS was 32(+/- 10) for the group of patients actually suffering from multiple traumas and 15 (+/- 10) for the group of patients without multiple traumas. The diagnoses based on the primary CT examination were analysed in the light of the clinical course, surgical and other therapeutic measures as well as compared with other imaging methods (modalities). This study shows that, apart from injuries of the extremities, the spiral CT can reveal the injuries of a patient suffering from multiple traumas efficiently and quickly. Because of the shorter time needed for examination the diagnosis can be extended to patients with critical haemodynamical conditions. Yet it is important that the emergency romm and CT examination rooms are in close vicinity and that the team of examiners is well trained. Especially patients with multiple traumas benefit from this standardised routine of examinations. The majority of patients without multiple traumas benefit from the exclusion of injuries. Here the medical indication has to be carefully considered.

Palliative Therapie inklusive Chemotherapie und andere Behandlungsmethoden wie Hyperthermie ist oftmals die einzig verbleibende Option bei der Behandlung von bestimmten soliden Tumoren wie Magen- und Pankreaskarzinom. Leider ist der Erfolg dieser Therapien limitiert durch geringes Ansprechen der Tumoren auf die Behandlung und die Entwicklung einer Therapieresistenz. In dieser Arbeit wurde die globale Proteinexpression von chemo- und thermoresistenten Varianten der Magenkarzinomzellinie EPG85-257 und der Pankreaskarzinomzellinie EPP85-181 mit Hilfe von Proteomics (Kombination aus zweidimensionaler Elektrophorese, computergestützter Gel-Analyse und Massenspektrometrie) in vitro untersucht, um Kandidatenproteine zu finden, die potentiell mit Thermoresistenz bzw. Chemoresistenz assoziiert sind. In diesem Zusammenhang wurde eine mit Maldi-TOF kompatible Spezialsilberfärbung neu entwickelt. Es zeigte sich eine differentielle Expression einer Vielzahl von Proteinen in den thermoresistenten Zellen, darunter eine Hochregulation von Proteinen mit Chaperonaktivität aus nahezu allen subzellulären Kompartimenten sowie eine Überexpression von Enzymen des Arzneimittelmetabolismus in Zellen mit sowohl chemo- als auch thermoresistentem Phänotyp. Darüber hinaus wurden weitere Proteine identifiziert, welche hinsichtlich ihrer Beteiligung an Resistenzphänomenen im Vorfeld noch gar nicht charakterisiert worden sind (u.a. Aldehyd-Dehydrogenase 1, Transgelin, Phosphoglyceromutase). / Palliative treatment including chemotherapy and other modes of treatment, e.g. hyperthermia, is often the only remaining option in the management of certain solid tumours including gastric and pancreatic carcinoma. Unfortunately, its efficacy is poor due to low tumour sensitivity and the development of therapy resistance. The aim was to study in vitro global protein expression of chemo- and thermoresistant variants of the stomach cancer cell line EPG85-257 and the pancreatic cancer cell line EPP85-181 using proteomics (two-dimensional electrophoresis in combination with computer-assisted image analysis and mass spectrometry) to identify candidate proteins potentially associated with thermoresistance alone or in combination with chemoresistance. In this context, a special silver stain compatible with Maldi-TOF was developed. A large number of proteins was found to be differentially expressed in thermoresistant cells including up-regulation of molecular chaperones at practically every sub-cellular level as well as over-expression of enzymes involved in drug metabolism in both chemo- and thermoresistant cells. Furthermore, other proteins were identified that have not yet been linked to resistance phenomena (e.g. aldehyde dehydrogenase 1, transgelin, phosphoglycerate mutase).

Das Ziel: der Arbeit war die Überprüfung der Aussagekraft der MRA in time-of-flight-technique der Arteria caroits bei 1,0 Tesla im Vergleich zur intaarteriellen DSA und der Wertigkeit in der Einsatzfähigkeit in der klinischen Routine bei der Diagnostik von Carotisstenosen. 101 Patienten wurden zur Abklärung einer Stenose der Arteria carotis vergleichend mittels TOF-MRA und i.a. DSA der Arteriae carotis untersucht. Morphologische Veränderungen wurden für sämliche Gefässe erfasst, wobei die Stenosen der Arteriae carotis entsprechend den NASCET-Kriterien graduiert wurden (geringgrade, mittelgradige,hochgradige Stenose oder Verschluss).Die Ergebnisse wurden mit folgenden drei verschiedenen statistischen Tests ausgewertet: Kappa Test, gewichteter Kappa Test und Intraklassenkorrelationskoeffizient. Von den 84 in die Auswertung eingebezogenen Gefässen wurden 66 Stenosen in der DSA als geringgradig klassifiziert. In dieser Kategorie wurden 60 dieser Stenosen von der MRA korrekt als geringgradig klassifiziert. In der DSA wurden 60 Stenosen der Arteria carotis als mittelgradig klassifiziert. 29 dieser Stenosen wurden von der MRA korrekt als mittelgradig eingeschätzt. 21 Stenosen wurden von der DSA als hochgradig klassifiziert. 20 dieser Stenosen wurden von der MRA korrekt als hochgradige Stenosen eingeschätzt. Die 16 kompletten Gefäsverschlüsse wurden alle von der MRA detektiert. Der Kappa Test ergab eine starke Korrelation der Ergebnisse. Insgesamt zeigte sich eine gute Überstimmung zwischen MRA und DSA. Aber gerade im Bereich der mittelgradigen Stenosen neigte die MRA dazu den Stenosegrad zu überschätzen. Das Ziel der Gefässdiagnostik ist eine präzise und reproduzierbare Bestimmung des Stenosegrades. Die Magnetresonanzangiographie kann als eine akkurate und zuverlässige Methode zur Bestimmung von Carotisstenosen angesehen werden / The purpose was to evaluate the efficiacy of the time-of-flight MRA of the carotid artery with a 1.0 Tesla system in comparison to intraarterial digital subtraction angiography for the assessment of carotid artery disease. 101 patients with suspected stenosis of the carotid artery were examined with a 1.0 Tesla scanner in time-of-flight-technique and with the selective i.a. DSA in parallel. Morphological pathologies were registered for all arteries, stenosis of the internal carotid artery of both examinations were blindly graded by applying the NASCET criteria (mild, moderately, severely or occluded). Three different assessment methods were conducted for the MRA data. Kappa, weighted kappa, intraclass correlation were calculated for MRA results compared to DSA. Of the 84 common carotid bifurcation, 66 were classified as mild stenosis by DSA. In this category, MRA correctly identified 60 of these as mild stenosis. Among 60 common carotid artery bifurcation graded as moderate by DSA, 29 were correctly graded as moderate by MRA. Among 21 common carotid artery bifurcation graded as severe by DSA, 20 of these were correctly graded by the MRA. There were 16 complete occlusions which were all correctly graded by MRA. A good kappa value was calculated for the data. In general the MRA were considered to find a good agreement with the DSA, but tended to overestimate stenosis, especially in the range of moderate stenosis. The aim of diagnosis is exact grading of carotid stenosis. MRA with its high agreement with DSA can be regarded as an accurate screening method of the common carotid bifurcation.

Hintergrund: Abdominale Adhäsionen entstehen vor allem durch Operationen. Sie können ernste Beschwerden auslösen, wie Dünndarmileus, Infertilität und chronische Schmerzen. Eine allgemein anerkannte Prophylaxe und/oder Therapie existiert trotz intensiver Forschung nicht. Steigende Lebenserwartung und erweiterte Operationsindikationen verschärfen das Problem. Ziel: Diese Studie soll zeigen, dass der Angiogeneseinhibitor Thalidomid postoperative Verwachsungen im Tiermodell hemmt ohne die Wundheilung zu gefährden. Methoden: 40 New Zealand White Kaninchen wurden bei einem operativen Eingriff einmalig intraperitoneal mit Thalidomid oder einem Placebo behandelt. Nach drei oder sieben Tagen wurden die Tiere erneut operiert. Danach wurden Adhäsionsbildung und Angiogenese beurteilt. Von TNF-alpha, einem wichtigen Mediator für Adhäsionen, wurden die Serumspiegel ermittelt. Die Wundheilung wurde durch visuelle Inspektion sowie durch Bestimmung von Berstungsdruck und –stelle kontrolliert. Ergebnisse: Thalidomid hemmt postoperative Adhäsionen. In der Therapiegruppe hatten 75 Prozent der Tiere keine und 25 Prozent minimale Adhäsionen. In der Kontrollgruppe dagegen traten bei knapp 50 Prozent der Tiere mäßige oder dichte Adhäsionen auf. Drei Mechanismen scheinen für die adhäsionsinhibierende Wirkung von Thalidomid verantwortlich zu sein: Hemmung der Angiogenese, Modulation der Fibrinolyse und Reduzierung der Entzündungsreaktion. Das Operationsergebnis gefährdet Thalidomid nicht. Bei der Inspektion wiesen alle Kaninchen regelgerechte Wundverhältnisse auf. Die ermittelten Berstungsdrücke und -stellen zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen Therapie- und Kontrollgruppe. Schlussfolgerungen: Wegen der entscheidenden Rolle der Angiogenese für die Wundheilung, aber auch wegen der teratogenen Effekte von Thalidomid, muss die adhäsionsinhibierende Wirkung von Thalidomid vor einem klinischen Einsatz in weiteren Tierversuchen verifiziert werden. Überprüft werden sollte dabei, ob neben den drei diskutierten Mechanismen, weitere vor allem immunmodulatorische Prozesse die Adhäsionshemmung bewirken. / Background: Abdominal adhesions mainly result from surgery. They can cause severe trouble like small bowel obstruction, female infertility and chronic pain. A generally recognised prevention and/or therapy does not exist despite intensive research. Increasing life expectancy and a wider range of indications for operations make matters worse. Objective: The purpose of the study is to demonstrate that the angiogenesis inhibitor thalidomide inhibits postsurgical adhesions in an animal model without impacting wound healing. Methods: 40 New Zealand White rabbits were treated once in an operation intraperitoneal with either thalidomide or with a placebo. After three or seven days the animals again underwent an operation. Thereafter the adhesions formation and angiogenesis was assessed. The level of TNF-alpha, an important mediator for adhesions, in blood was measured. The wound healing was controlled by visual inspection and the determination of the bursting pressure und location. Resuts: Thalidomid inhibits postsurgical adhesions. In the therapy sample 75 per cent of the animals had no and 25 per cent had minimal adhesions. In the control sample almost 50 per cent of the animals had moderate or dense adhesions. Three mechamisms appear to be responsible for thalidomide to inhibit adhesions: the inhibition of the angiogenesis, the modulation of the fibrinolysis and the reduction of the inflammation. The result of the operation was not impacted by thalidomide. All rabbits showed normal wound healing. The bursting pressure and location did not differ significantly between the therapy and the control sample. Conclusions: Because of the importance of the angiogenesis for wound healing as well as the teratogenic effects of thalidomide, thalidomide must be further analysed in animal tests before being applied in clinical practice. As part of this it should be examined whether in addition to the three mechansims discussed, other proceeses, in particular immune modulating processes contribute to inhibit adhesions.

Gesundheitspolitische Bestrebungen haben im Bereich der zahnmedizinischen Prophylaxe unter anderem die Förderung der häuslichen Mundhygiene sowie Programme zur Kariesprophylaxe bei Risikogruppen im Rahmen der Gruppenprophylaxe zum Ziel. Daher wurden in zwei Studien unterschiedliche Programme zur Betreuung von Kariesrisikokindern untersucht. In drei weiteren Studien wurde die Wirksamkeit neu entwickelter manueller und elektrischer Zahnbürsten im Rahmen der häuslichen Mundhygiene untersucht. ·Studien zur Betreuung von Kariesrisikokindern a)Ein individualisiertes Programm mit vierteljährlich durchgeführten professionellen Zahnreinigungen und der Anwendung eines niedrig dosierten Fluoridlackes (0,1% Fluorid) zeigte nach zwei Jahren im Vergleich zu einer Kontrollgruppe keinen kariesprophylaktischen Effekt. Die Kinder waren zu Beginn neun Jahre alt. Die Maßnahmen fanden in der Zahnklinik statt. b)Bei Grundschülern ergab eine zweimal jährlich durchgeführte Touchierung der Zähne mit einem Lack mit 2,26% Fluorid eine Kariesreduktion von 37% (p / In these days, politics is aimed at enhancing dental prophylaxis by supporting non professional oral hygiene measures. In addition, special programs are promoted which focus on caries prevention in high risk groups as part of dental group prophylaxis. In two studies, therefore, the effectiveness of different programs for caries risk-children was examined. In three other studies, the effectiveness of newly developed manual and electrical toothbrushes was tested. ·Caries risk studies a)An individualized program with professional toothcleaning and the application of a low dose fluoride varnish (0.1% fluoride) was performed four times a year. After two years of implementation this program did not show a caries preventive effect when compared to a control group. b)In primary school children a high dose fluoride varnish (2.26% fluoride) was applicated two times a year over a period of four years. This was done in the school within the group prophylaxis. This measure resulted in a 37% caries reduction (p

Die vorliegende Habilitationsschrift "Neue Serummarker bei urologischen Malignomen mit dem Schwerpunkt Prostatakarzinom und Anwendung von Proteinase-Inhibitoren in der Therapie des Prostatakarzinoms" faßt Ergebnisse zusammen, die ich in den Jahren von 1996 bis 2000 als Erstautor in wissenschaftlichen Artikeln von peer reviewed Zeitschriften veröffentlicht habe. Zusätzlich werden 14 Arbeiten mit ihren Aussagen eingeschlossen, bei denen ich als Koautor beteiligt war. Gegenstand der Habilitationsschrift sind Untersuchungen zur diagnostischen Optimierung des Tumormarkers Prostataspezifisches Antigen (PSA) und zum Expressionsverhalten von CD44-Proteinen bzw. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) als potentielle, neue Marker bei urologischen Karzinomen. Die nachgewiesene Bedeutung der MMPs bei der Tumorprogression und -metastasierung hat mich dazu veranlaßt, tierexperimentelle Studien zur Hemmung der MMP-Aktivität mit synthetischen Inhibitoren in meine Arbeit aufzunehmen. Zielstellung war hierbei die Evaluierung neuer Therapieoptionen beim fortgeschrittenen Tumor. Im Mittelpunkt der Untersuchungen steht das Prostatakarzinom (PCa) als häufigster maligner Tumor des Mannes. 1. Das PSA ist ohne Zweifel der beste Tumormarker in der Diagnostik des PCa. Der Optimierung dieses Markers wird große Bedeutung zugemessen. Dabei werden verschiedene Konzepte verfolgt, wobei die Bestimmung der Isoformen des PSA die zur Zeit erfolgreichste Richtung zu sein scheint. Die Ergebnisse meiner u.a. im Rahmen von Multizenterstudien durchgeführten Untersuchungen belegen den diagnostischen Nutzen der zusätzlichen Bestimmung des f-PSA%, um PCa-Patienten früher zu erkennen und besser gegenüber Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) abgrenzen zu können. Ein weiteres Ergebnis der Untersuchungen zur diagnostischen Validität anderer PSA-Isoformen ist die Feststellung, daß die Bestimmung des gebundenen PSA keinen Vorteil gegenüber dem f-PSA% hat. Widersprüchliche Angaben in der Literatur konnten damit ausgeräumt werden. Diese Ergebnisse veranlaßten die Firma Roche als Kooperationspartner, die Weiterentwicklung eines ACT-PSA Prototyp-Testsystems einzustellen. Die Ergebnisse meiner Untersuchungen zu den PSA-Isoformen haben inzwischen Eingang in den klinischen Alltag gefunden und werden in der Urologischen Klinik der Charité genutzt. Es wurden Entscheidungsgrenzen für den f-PSA%-Wert zur Indikationsstellung von Stanzbiopsien der Prostata als Klinikstandard erarbeitet. 2. Bei verschiedenen urologischen Tumoren wurde das Expressionsverhalten von CD44-Proteinen und MMPs bzw. deren Inhibitoren bestimmt, um eine mögliche Bedeutung bei der Tumorprogression zu erfassen. Diese Untersuchungen sind gleichzeitig Voraussetzung für eine mögliche Anwendung der Komponenten in der Diagnostik und Therapiekontrolle bei diesen Tumorentitäten. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Tumoren konnten bei den untersuchten urologischen Tumoren keine veränderten Serumkonzentrationen der CD44-Proteine einschließlich der Varianten nachgewiesen werden. Daher habe ich weiterführende Studien zu den CD44-Proteinen nicht durchgeführt. 3. Im Tumorgewebe sowie im Plasma von Patienten mit PCa und Nierenzellkarzinom konnte ich signifikante Veränderungen von MMPs und deren Inhibitoren nachweisen. Die Situation im Gewebe spiegelt sich zum Teil im Blut der Patienten wider. Diese Beobachtungen beweisen die Bedeutung der MMPs bei der Tumorprogression und -metastasierung. Prinzipiell kann die Bestimmung einzelner MMPs bzw. TIMPs in der Diagnostik von urologischen Tumoren genutzt werden. Die niedrige Sensitivität in der individuellen Erfassung des einzelnen Tumorpatienten schränkt jedoch die praktische Anwendung ein. 4. Die veränderte MMP-Expression bzw. die Dysbalance zwischen MMPs und TIMPs hat mich veranlaßt, synthetische Inhibitoren zur Blockierung der MMP-Aktivität in einem Standardtiermodell des menschlichen PCa einzusetzen. In einer ersten Untersuchung am Dunning-Tumor der Ratte wurde nachgewiesen, daß dieser Tumor MMP9 exprimiert und die Serumkonzentration mit der Tumorgröße korreliert. In weiteren tierexperimentellen Untersuchungen wurde der Einfluß von Batimastat, einem Breitspektrum-Inhibitor der MMPs und einem neuentwickelten, selektiveren Inhibitor (Icol) auf das orthotope Tumorwachstum ermittelt. Beide Substanzen führten zu einer Hemmung des lokalen Tumorwachstums. Durch Applikation von Icol wurde eine Reduzierung des Tumorgewichtes um 90% im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren erreicht. Diese Beobachtungen haben eine doppelte Bedeutung. Zum einen beweist die Hemmwirkung von synthetischen MMP-Inhibitoren im Tiermodell die Funktion der MMPs bei der lokalen Tumorprogression. Zum anderen werden durch diese erfolgreichen tierexperimentellen Studien mit neuen Substanzen Voraussetzungen für die klinische Anwendung bei Patienten mit hormonrefraktärem PCa geschaffen. / The aim of my "habilitation thesis" was to evaluate the diagnostic validity of prostate-specific antigen (PSA) in serum and tissue, the serum pattern of CD44 proteins and of the matrix metalloproteinases (MMPs) in serum and tissue of urological malignancies. As MMPs seem to play an important role in tumor progression and metastasis, animal studies were additionally initiated in order to investigate the influence of synthetic inhibitors of MMPs on prostate cancer. 1. PSA is the most important and accurate tumor marker in prostate cancer diagnosis. However, PSA is an organ-specific marker, but is not tumor-specific. Elevated PSA concentrations are seen with non-malignant prostatic diseases like benign prostatic hyperplasia (BPH). Moreover, not all patients with prostate cancer have elevated PSA concentrations. In order to optimize the diagnostic validity of PSA, several concepts have been developed. Determination of the PSA isoforms in serum could help discriminate between prostate cancer and BPH. In various own studies, including a multicenter clinical trial, the determination of free PSA and the calculation the ratio of free PSA to total PSA (fPSA/tPSA) has proven to be a promising tool in prostate cancer diagnosis. Regarding the diagnostic validity of the complexed PSA conflicting data exist. Our results, using a newly developed alpha-1-antichymotrypsin-PSA (ACT-PSA) assay by Roche are contradictory to recent published data. Based on data of a multicenter trial, the determination of ACT-PSA as well as the ACT-PSA to tPSA ratio did not improve the differential diagnostic impact in patients undergoing evaluation for prostate cancer compared to the ratio fPSA/tPSA. 2. In various malignant diseases characteristic alterations in the expression of CD44 proteins and their variants have been observed. In contrast to those observations in other carcinomas, the determination of soluble CD44 proteins in serum is not suitable for detecting and staging patients with urological malignant tumors. Therefore, further investigation have not been performed. 3. Matrix-metalloproteinases (MMP) form a group of endogenous proteases with the common ability to degrade various components of the extracellular matrix. It could be demonstrated that increased levels of MMP are associated with the invasive and metastatic potential in human malignant tumors. However, little is known about the role of MMPs in renal cell carcinoma. In own study significant changes of MMP expression have been observed. Although changes in specific MMPs might be characteristic for renal carcinoma tissues and might be partly reflected in the blood, data shown that even MMP-9 as the best plasma marker, had a low sensitivity in detecting renal cell carcinoma. Increased concentrations of MMP-9 in tumor tissue may have important implications for the therapeutic potential of synthetic inhibitors of MMPs. 4. The importance of inhibitors of MMPs in cancer has been demonstrated in various studies. In own investigations, altered levels of MMPs and their specific inhibitors have been elucidated in prostate cancer. Therefore, a study to evaluate the efficacy of synthetic MMP inhibitors (batimastat, Icol) in a standard prostate cancer animal model was performed. Previously, the high expression of MMP-9 in this prostate cancer (Dunning tumor) compared with normal prostatic tissue could be demonstrated. Batimastat and the newly developed inhibitor Icol reduced the orthotopic tumor weights up to 90% in a dose-dependent manner. This results confirmed the importance of MMPs and their inhibitors in tumor progression. It can be concluded that selective inhibition of MMP activity is a novel therapeutic approach, which bears promise for studies in patients with hormone-refractory prostate cancer.

Die moderne Gefäßchirurgie bedient sich bei hohen Stadien der pAVK, spezieller Gefäßrekonstruktionen in Form von distalen End-zu-Seit-Gefäßanastomosen. Das langfristige Versagen der Gefäßanastomose hängt primär von der Entstehung einer subendothelialen Intimahyperplasie (IH) ab. Diese IH-Gebiete befinden sich je nach Anastomosengeometrie im Gebiet der Hauben- und Fersenzone sowie am Boden der Anastomose. // Mit Hilfe der Particle Image Velocimetry-Technik wird eine Taylor-Patch-, eine Miller-Cuff-Anastomose und eine femoro-crurale Patch-Prothese bezüglich ihrer Flussmuster sowie ihrer hämodynamischen Eigenschaften wie Geschwindigkeit, Scherstress und Rotation in z-Richtung (Vorticity) untersucht. // In einem hydrodynamischen Kreislaufmodell werden elastische, transparente Silikonmodelle der Anastomosen hergestellt und mit einem blutanalogen Newtonschen Fluid (Glycerol-Wasser-Gemisch) unter Simulation der femorocruralen Druckkurve, pulsatil bei Variation der Strömungsbedingung perfundiert. Der periphere Widerstand beträgt 0,5 mmHg/ml/min (PRU) und die Phasenverschiebung -12 Grad (zwischen Druck- und Flusskurve). // Die Flussmuster variieren zwischen den unterschiedlichen Ausstromverhältnissen erheblich. Bei den unterschiedlichen Flussstärken hingegen ähneln sich die Flussmuster. Alle drei Modelle zeigen ausgeprägte Flussseparationszonen im Hauben- und Fersengebiet sowie geometrieabhängig auch eine Stagnationszone am Boden. Diese Bereiche wiesen die geringsten Fluidgeschwindigkeiten, deutlich unter normalem Wandscherstressniveau liegende Scherstressverhältnisse sowie geringe Vorticitywerte auf. Im Bereich der Übergangszonen finden sich hohe Scherstress- sowie Vorticitywerte. Geschwindigkeitsunterschiede des Fluids zeigten sich im Bereich der Ausstromsegmente. Variable Stressverteilungen zeigen sich auch innerhalb der Separationszonen. Eine Erklärung für die unterschiedlich beschriebenen Offenheitsraten der drei Anastomosenformen wird durch diese Arbeit nicht gefunden. / Modern vascular surgery uses special termino-lateral anastomoses for treating high levels of peripheral arterial disease (PAD). Long term stenoses and occlusions of vascular anastomoses mostly depend on the development of subendothelial myointimal hyperplasia (MIH). There are characteristic areas within the anastomoses, where this process can be examined: The heel, the tow and the floor zone. // This examination observes local hemodynamics like velocity, shear stress and vorticity (rotation in z-direction) and flow patterns of a Taylor-Patch-, a Miller-Cuff-Anastomosis and a feroro-crural patch prothesis (FCPP) with the usage of a Particle Image Velocimetry. In a hydrodynamic circulation model various elastic, transparent silicon phantoms of termino-lateral anastomoses are perfused with a Newton fluid blood analogon (glycerol-water mixture) while simulating the femorocrural pressure curve in a pulsatile manner under variation of the flow conditions. The outflow resistance is 0.5 mmHg/ml/min (PRU, peripheral resistance units) and a phase shift of -12° between flow and pressure curve is simulated. // The flow patterns differed extremely in accordance of the various outflow ratios. Using different flow intensity, the flow patterns are very similar. // All three anastomoses show characteristic heel and toe separation zones. In the FCPP centre a stagnation zone on the floor can not be examined. Shear stress inside the flow separations was significantly lower than normal wall shear stress. High shear stress levels were found inside the transition zones between flow separation and high velocity mainstream. An explanation for the different stenoses and occlusions time of the three different anastomoses can not be found.