Die im Rahmen dieser Arbeit vorgestellten Studien führen zu einer Erweiterung der Indikationen der kardiovaskulären Magnetresonanztomographie bei der Diagnostik der koronaren Herzerkrankung. Die Methoden zur schnellen Erfassung der Myokardbewegung bis hin zu Echtzeittechniken, zur Bestimmung der Myokardperfusion, zur Quantifizierung von hibernating Myokard und zur Unterdrückung von Atemartefakten bei der Koronararteriendarstellung oder Koronarflussmessung wurden optimiert und in klinischen Studien evaluiert. Die Magnetresonanztomographie ist der Echokardiographie bei Dobutamin-Stress-Untersuchungen zur Erkennung einer koronaren Herzerkrankung signifikant überlegen, was sich insbesondere durch die bessere Bildqualität erklärt. Dabei kann zur Überwachung der Patienten während der Stressuntersuchung auf Echtzeitverfahren zurückgegriffen werden, die sowohl für eine quantitative Analyse der linksventrikulären Funktion, als auch für die Erkennung von stressinduzierten Wandbewegungsstörungen geeignet ist. Für die Beurteilung der Myokardperfusion ist die Magnetresonanztomographie mit herkömmlichen Techniken wie SPECT oder PET vergleichbar. Dabei ist insbesondere die Analyse der Einwaschgeschwindigkeit eines Kontrastmittelbolus in Ruhe und unter Vasodilatation geeignet, ischämische und normal perfundierte Myokardabschnitten zu differenzieren. Für die Abbildung der Koronararterien haben sich insbesondere Navigatortechniken als sinnvoll erwiesen. Dabei kann die Anwendung optimierter Korrekturverfahren der Zwerchfellposition zu einer Verringerung von ateminduzierten Bewegungsartefakten führen. Mit Hilfe diese Navigatortechnik können auch Koronarflussmessungen optimiert und ihre Genauigkeit im Vergleich zur intravaskulären Doppler-Sonographie durch Verbesserung der räumlichen und zeitlichen Auflösung gesteigert werden. Damit steht die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie an der Schwelle zum breiten Einsatz in der klinischen Routine. Das derzeitige Indikationsspektrum ist für eine integrative und genaue Untersuchung geeignet und kann in den nächsten Jahren durch weitere Aspekte (z.B. Darstellung von Gefäßplaques, Anwendung spezifischer Kontrastmittel) noch erweitert werden. / The studies compiled in the following manuscript lead to a broadening of indications for cardiovascular magnetic resonance imaging for the diagnosis of coronary artery disease Methods for rapid assessment of myocardial motion including real-time techniques, for the determination of myocardial perfusion, for the quantification of hibernating myocardium, and for the reduction of artefacts from breathing motion for the visualization of the coronary arteries and coronary flow measurements were optimised and evaluated in clinical studies. Dobutamin stress magnetic resonance imaging is superior to dobutamine stress echocardiography for the detection of coronary artery disease, which is mainly due to the superior image quality. For patient monitoring real-time techniques can be used which allow quantitative assessment of left ventricular function and detection of stressinduced wall motion abnormalities. The accuracy of perfusion measurements with magnetic resonance imaging is comparable to conventional techniques such as SPECT of PET. Especially the analysis of the wash-in of a contrast agent bolus at rest and during vasodilation allows a differentiation of ischemic and normal myocardium. For coronary artery imaging especially navigator techniques have been shown to be useful. The application of optimised correction techniques for the position of the diaphragm can lead to a reduction of breathing induced artefacts. Thus, cardiovascular magnetic resonance is on its way towards broad clinical application. The current spectrum of indications allows an integrative and accurate examination and can be expanded with additional aspects (e.g. plaque imaging, use of specific contrast agents) in the next years

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Trotz risikoadaptierter Chemotherapie erleiden 25 - 30 % der Kinder mit ALL ein Rezidiv. Im Rezidivfall liegen die Heilungschancen trotz intensivierter Therapie nur bei 35- 40%. In retrospektiven und prospektiven Analysen konnten wir einerseits prognostisch-relevante, genetische Merkmale in den Leukämiezellen von Kindern mit ALL-Rezidiv erstmals identifizieren. Diese leukämiespezifischen Merkmale umfassen sowohl Translokations-assoziierte Fusionsgene (TEL-AML1, BCR-ABL, MLL-Aberrationen, E2A-PBX1), Deletionen von Tumorsuppressorgenen (p15, p16, p18) als auch Mutationen in DNA-Reparaturgenen (NBS1). Zusammen mit der sensitiven molekularen Bestimmung der Kinetik der Leukämiezellreduktion (Reaktion auf die Therapie, (MRD, minimal residual disease)) läßt sich die Prognose der Kinder mit ALL-Rezidiv durch die Verwendung dieser Marker zuverlässiger bewerten. Andererseits zeigen unsere Analysen, dass das Ansprechen auf die Therapie und die Prognose von wirtseigenen Faktoren (medikamenten metabolisierenden Enzyme) und von der Interaktion zwischen Leukämie- und Stromazellen und löslichen Wachstumsfaktoren (Zytokinen) abhängt. Eine adäquatere Behandlung dieser Patientengruppe, die bereits eine intensive Therapie erhalten hat und wesentlich risikoreichere, mit einer hohen Akut- und Spättoxizität behaftete Therapieverfahren einschließt, lässt sich durch die Berücksichtigung dieser Ergebnisse erreichen. Die genetische Typisierung und die sensitive Quantifizierung des molekularen Ansprechens auf die Therapie ergänzen heute die klinischen Determinanten zur Risikostratifizierung der Kinder mit ALL-Rezidiv der derzeitigen Therapieoptimierungsstudie ALL-REZ BFM 2002 (Berlin-Frankfurt-Münster). / Acute lymphoblastic leukemia is the most common malignancy in childhood. Although the prognosis for pediatric ALL with risk-adapted chemotherapy has improved dramatically, 25-30% of the children suffer a relapse. The prognosis for relapsed ALL remains poor (35-40%). In retrospective and prospective studies, we identified prognostic-relevant genetic features in leukemic blasts from children with ALL relapse. These leukemia-specific aberrations include translocation-associated fusion genes (TEL-AML1, BCR-ABL, MLL changes, E2A-PBX1), deletions of tumor suppressor genes (p15, p16, p18) and point mutations in DNA repair genes (NBS1). Together with the sensitive quantitative assessment of the molecular response to therapy (MRD, minimal residual disease), prediction of outcome is now more reliable. Furthermore, response to therapy and, thus, prognosis is significantly dependent on modifying host factors (drug-metabolizing enzymes) and interactions between leukemic and stromal cells as well as soluble growth factors (cytokines). Today, the genetic characterization of leukemic cells as well as the molecular quantification of response to therapy complement prognostic significant clinical determinants allowing a more precise risk stratification of children with ALL relapse in the relapse trial ALL-REZ BFM 2002 of the BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) study group.

Für die dilatative Kardiomyopathie gibt es bisher keine kausalen Therapiemöglichkeiten. Verschiedene kardiale Autoantikörper sind an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt. Diese können durch eine Immunadsorptionsbehandlung entfernt werden. Das Ziel dieser Studie war es, die hämodynamischen Effekte einer Immunadsorption mit nachfolgender Immunglobulin-G-Substitution zu untersuchen. Dazu wurden 18 Patienten (NYHA III-IV, linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 %) eingeschlossen und zufällig der Behandlungs- oder Kontrollgruppe zugeteilt. An drei aufeinanderfolgenden Tagen erfolgte eine Immunadsorptionsbehandlung. Abschließend wurde polyklonales Immunglobulin-G substituiert. Die Behandlung wurde insgesamt viermal in monatlichen Abständen durchgeführt. Die hämodynamischen Messungen erfolgten mit Hilfe eines Swan-Ganz Thermodilutionskatheters. Nach drei Monaten waren der Herzindex und der Schlagvolumenindex in der Behandlungsgruppe signifikant angestiegen. Der systemvaskuläre Widerstand wurde signifikant gesenkt. Außerdem wurde ein Anstieg der echokardiographischen linksventrikulären Ejektionsfraktion sowie eine Reduktion des linksventrikulären endsystolischen und enddiastolischen Durchmesser Index beobachtet. Die echokardiographischen Veränderungen waren auch im Verlauf nach einem halben Jahr stabil nachweisbar. Die günstige Beeinflussung der hämodynamischen Parameter wurde zudem von einer Verbesserung der klinischen Beschwerdesymptomatik - repräsentiert durch die Einteilung nach der NYHA-Klassifikation - begleitet. Hingegen wurden in der Kontrollgruppe für alle genannten Parameter keine signifikanten Veränderungen beobachtet. Die Effekte der Immunadsorption werden hauptsächlich auf die Elimination der Autoantikörpern zurückgeführt, wenngleich andere Einflüsse - wie ein Einfluss der Immunglobulinsubstitution oder anderer immunmodulatorischer Komponenten - nicht ganz ausgeschlossen werden können. Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass Immunadsorptionsbehandlungen bei dilatativer Kardiomyopathie als Ergänzung zur medikamentösen Basistherapie zur Verbesserung der Herzfunktion und zur Linderung der Beschwerdesymptomatik beitragen. / There is no causal therapy for the treatment of dilated cardiomyopathy. Various cardiac antibodies have been detected. These antibodies are extractable by immunoadsorption. The aim of the study was to assess the hemodynamic effects of immunoadsorption and subsequent immunoglobulin G substitution. 18 patients with dilated cardiomyopathy (New York Heart Association III-IV, left ventricular ejection fraction < 30%) were randomly assigned either to the treatment group or to the control group. The patients were treated by immunoadsorption on three consecutive days. After the final session polyclonal immunoglobulin G was substituted. The procedure was repeated four times at one-month intervals. Hemodynamic mesurements were made by Swan-Ganz-catheterization. After three months cardiac index and stroke volume index increased significantly. Systemic vascular resistence decreased. Although, the echocardiographic ejection fraction increased, while there was a reduction of the left ventricular endsystolic and enddiastolic diameter index. The echocardiographic changes persisted after six months. The hemodynamic changes were accompanied by an improvement regarding the New York Heart Association classes in the treatment group. In contrast, all parameters did not change throughout the six months in the control group. Presumably the hemodynamic effects result from elimimation of cardiac antibodies. Although there may be an influence of different immunmodulatory components or of the immunoglobulin G substitution, too. In conclusion, Immunoadsorption and subsequent immunoglobulin G substitution improves cardiovascular function in addition to conventional drug therapy.

Ziel: Die beiden primären Ziele der Diabetes-Therapie sind eine möglichst optimale Einstellung des Blutzuckers sowie der Erhalt einer vergleichsweise guten Lebensqualität. Für beide Therapieziele konnte eine Vielzahl somatischer und psychischer Determinanten identifiziert werden. Relativ wenig Beachtung fand in diesem Kontext jedoch bislang die Bedeutung der therapeutischen Beziehung. Die vorliegende Dissertation untersucht, inwieweit ein unmittelbarer Zusam-menhang zwischen der Behandlungszufriedenheit der PatientInnen und den beiden anvisierten Therapiezielen besteht. Methodik: 650 PatientInnen (475 Insulin-behandelt, 171 nicht Insulin-behandelt) aus einer universitären Poliklinik, 3 Schwerpunktpraxen und 28 hausärztlichen Einrichtungen wurden befragt. Zur Erfassung der therapeutischen Beziehung wurde die Medical Interview Satisfaction Scale (MISS) verwendet, die Lebensqualität wurde mit dem WHOQOL-BREF gemessen und die Beurteilung der Blutzuckereinstellung erfolgte durch HbA1c-Werte. Die Darstellung der Ergebnisse erfolgte getrennt für mit und ohne Insulin behandelte PatientInnen. Ergebnisse: Für keines der beiden Subkollektive konnte ein Zusammenhang zwischen therapeutischer Beziehung und Blutzuckerkontrolle gefunden werden. Hingegen zeigte sich für beide Therapiegruppen eine signifikante Beziehung zu verschiedenen Aspekten der subjektiv wahrgenommenen Lebensqualität. Schlussfolgerungen: Unterschiede in der Blutzuckereinstellung waren mit der gewählten Methodik sowie dem verwendeten Konstrukt (Behandlungszufriedenheit) in dieser naturalistischen Studie nicht aufzuzeigen und ein Einbeziehen weiterer Dimensionen der therapeutischen Beziehung, insbesondere der ärztlichen Perspektive und der jeweiligen Interaktion, erscheint für weitere Untersuchungen wünschenswert. Auch wenn die signifikanten Ergebnisse in der Interaktion mit Lebensqualität z.T. als gemeinsame Kovarianz zu verschiedenen Persönlichkeitsmerkmalen interpretiert werden können, ergeben sich deutliche Hinweise, dass die therapeutische Beziehung ein Einflussfaktor der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ist. / Objective: The primary goals in treating Diabetes are maintaining blood glucose levels as close to normal as possible and making a relatively normal quality of life achievable. A multitude of somatic and psychological determinants for both of these goals could be identified. However, relatively little consideration in this context was given to the importance of the doctor-patient-relationship. This study examines, whether a direct relationship between treatment satisfaction and the primary treatment goals exists. Methods: 650 patients (475 insulin-treated, 171 not insulin-treated) from one universitary outpatient centre, 3 specialized treatment facilities and 28 general practitioners were asked. The doctor-patient-relationship was assessed using the Medical Interview Satisfaction Scale (MISS), health-related quality of life was measured by the WHOQOL-Bref and metabolic control by HbA1c values. Results are presented separately for patients treated with and without insulin. Results: For none of the two subgroups a relationship between doctor-patient-relationship and metabolic control was detected. However, significant interactions were found for both collectives regarding different aspects of quality of life. Conclusions: Differences in metabolic control could not be shown using the chosen methods and the construct treatment satisfaction under routine conditions and further dimensions of the doctor-patient-relationship as the physician's perspective and interactional aspects are likely to be included in future studies. Even while the significant results concerning the interaction with quality of life can be interpreted as a common covariance regarding various personality dispositions there are clear indications that the doctor-patient-relationship is a determinant of health-related quality of life.

Hintergrund: Der Einsatz minimal invasiver Techniken in der onkologischen Chirurgie wird wegen der Berichte über Trokarmetastasen kontrovers diskutiert. Die Pathogenese von Inzisionsmetastasen und intraperitonealem Tumorwachstum ist bisher nicht bekannt. Als mögliche Ursachen kommen bei Einsatz der laparoskopischen Chirurgie auch Einflüsse von Gas und Druck auf das Peritoneum in Betracht. Dabei könnte eine peritoneale Inflammation die Adhäsion und das Wachstum von Tumorzellen begünstigen. Wir untersuchten den Einfluss eines CO2- und Helium- Pneumoperitoneums auf die Morphologie des Rattenperitoneums. Methoden: Bei insgesamt 50 Ratten (BD IX) erfolgte die intraabdominelle Injektion von Tumorzellen (DHB/TRb) und im Anschluß für 30 min der Aufbau eines CO2-oder Helium-Pneumoperitoneums mit einem Druck von 15 mm Hg. Nach definierten Zeitpunkten (2, 12, 24, 48 und 96h) wurden die Tiere geopfert und Proben des Peritoneums rasterelektronenmikroskopisch auf inflammatorische Veränderungen untersucht. Bei den Kontrolltieren wurde keine Pneumoperitoneum aufgebaut. Ergebnisse: Bei allen Kontrolltieren war das Peritoneum frei von entzündlichen Veränderungen. Sowohl in der CO2 als auch in der Helium-Gruppe lagen bei 21 von 25 Tieren ebenfalls keine entzündlichen Veränderungen vor. Lediglich bei vier Tieren jeder Gruppe fanden sich Alterationen des Mesothel, die auf eine Inflammation hindeuteten. Tumorzellen wurden in insgesamt sechs Tieren nachgewiesen. In keinem Fall kam es zu einem nodulären oder diffusen intraperitonealen Tumorwachstum. Schlussfolgerung: Morphologisch zeigt das Rattenperitoneum nach Tumorzellinjektion und CO2- bzw. Helium- Pneumoperitoneum keine Veränderungen, die ein intraperitoneales Tumorwachstum begünstigen könnten. Alterationen des Peritoneums infolge eines Pneumoperitoneums scheinen daher nicht die Ursache für das Auftreten von Metastasen nach minimal-invasiven Operationen zu sein. / Objective: Laparoscopic surgery in patients with cancer has been discussed controversially because of the susceptibility of laparoscopic incisions for metastatic tumour growth. The mechanisms of port-site metastases and intraperitoneal tumour growth are still unknown. One reason might be the influence of insufflation gas and pressure on the peritoneum. A structural damage of the mesothelial layer due to the pneumoperitoneum might facilitate tumour cell adhesion and growth. We have examined the influence of CO2- and helium- pneumoperitoneum on the morphology of the peritoneum. Methods: A total of 50 rats (BD IX) received colon carcinoma (DHB/TRb) cells intraperitoneally and CO2 or Helium were used for insufflation at a pressure of 15 mm Hg for 30 minutes. After different time periods (2, 12, 24, 48 and 96h) rats were killed and the peritoneum was examined by scanning electron microscopy. Controls were without pneumoperitoneum. The peritoneum was examined by scanning electron microscopy. Results: Controls and most of the rats with pneumoperitoneum showed no peritoneal alterations. In 4 animals of each group inflammatory alterations of the peritoneum such as bulging and retraction of mesothelial cells were observed at different time points. Tumour cells adherent to the peritoneum were found in a total of 6 animals. Peritoneal carcinomatosis, tumour nodules or infiltration of the peritoneum by tumour cells were not observed. Conclusions: Our study demonstrates that the morphologic integrity of the rat peritoneum is not disturbed when CO2 or helium are used for insufflation combined with the intraperitoneal injection of carcinoma cells. Pneumoperitoneum therefore is probably not the condition causing peritoneal changes that favour intraperitoneal tumour growth.

Ziel: Den Einfluss der Radikalität der Resektion eines Glioblastoma multiforme in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie auf das Survival heraus zu arbeiten. Methoden: Zwischen 1997 und 2000 wurden 55 Patienten, die an einem primären Glioblastoma multiforme erkrankten, einer Tumorresektion unterzogen. Von den 55 Patienten waren 36 männlich und 19 weiblich. Im Mittel erkrankten die Patienten mit 56 Jahren. Tumorresektion und Radiatio wurden bei allen Patienten durchgeführt. 20 Patienten wurden darüber hinaus noch mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt. Ergebnisse: Die Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, zeigten ein signifikant längeres Überleben (85 versus 44 weeks). Und die Patienten mit einem postoperativen Resttumor profitierten am meisten von der adjuvanten Chemotherapie (75 versus 39 weeks). Zusammenfassung: Patienten, die mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt wurden zeigten ein signifikant längeres Überleben als die Patienten ohne diese Therapie. / Objective: To evaluate the influence of resection of a glioblastoma multiforme in combination with adjuvant chemotherapy regarding survival. Methods: From 1997 to 2000, 55 patients with primary glioblastoma multiforme underwent a tumor resection. Of the 55 patients 36 were male, 19 female, with an average age of 56 years. Tumor resection and radiatio were performed in all patients. 20 patients were treated additionally with chemotherapy. Results: Patients treated with chemotherapy displayed a significant longer survival (85 versus 44 weeks). And the patients with a residual postoperative tumor mass did benefit from adjuvant chemotherapy (75 versus 39 weeks). Conclusion: Patients treated with adjuvant chemotherapy had a significant longer survival then those without this therapy.

Metformineinnahme scheint reproduktive und metabolische Funktionen bei Frauen mit PCOS zu verbessern. Die zwiespältige aktuelle Studienlage kann bisher keine konkrete Aussage liefern, ob Metformin eine erfolgreiche therapeutische Möglichkeit des Syndroms darstellt. Ziel der vorliegenden randomisierten, placebo-kontrollierten Studie war es, die Auswirkung des antihyperglykämischen Medikaments Metformin in Kombination mit Ernährungsberatung und Sport auf übergewichtige Frauen mit PCOS zu ermitteln. Besondere Aufmerksamkeit galt der Wirkung des Medikaments hinsichtlich Insulin und Glukose-Stoffwechsel, endokrinologischen und biochemischen Parametern, sowie dem Menstruationszyklus. 46 adipöse Frauen mit PCOS im Alter von 22 bis 39 Jahren und mit einem mittleren BMI von 38,1 nahmen an der Studie teil. Die verabreichte Dosis von Metformin betrug 1,5 g (3x500 mg) täglich über einen Zeitraum von 16 Wochen. Gemessen wurden Veränderungen von FSH, LH, Oestradiol, Testosteron, DHEA-S, SHBG, Cholesterol, Triglyzeriden, Insulin, Glukose, HbA1c, Leptin und IGF-I im Serum. Monatlich wurde eine Ernährungsberatung angeboten. Jede Teilnehmerin erhielt darüber hinaus individuelle dietätische Beratung. Signifikante Gewichtsreduktion (P / Use of metformin seems to improve reproductive and metabolic abnormalities in women with PCOS. However, the disparity of results in clinical studies cannot give us a conclusive answer if metformin is a new line therapy of the syndrome. The present randomised, placebo-controlled study was designed to compare the antihyperglycemic drug metformin vs. placebo combined with lifestyle modification in the treatment of polycystic ovary syndrome in obese women. Special attention was paid to the effects of this medication on insulin and glucose metabolism, endocrine and biochemical parameters, and menstrual function. Forty six obese women with PCOS, aged between 22-39 years and mean BMI 38.1 were randomized to receive either metformin (500 mg three times a day for 16 weeks) or placebo. The metformin and placebo groups were matched for age, endocrinological and metabolic parameters. Changes in FSH, LH, estradiol, testosterone, DHEA-S and SHBG, total cholesterol, triglycerides, insulin, glucose, HbA1c, leptin and IGF-I were assessed. Group therapy with aspects in nutrition and physical activity was conducted monthly. Each woman received individual counselling by a dietician. Significant (P

Bergmann Gliazellen reagieren auf elektrische Stimulation der Parallelfasern in Ihrem Soma Kalziumsignalen. Diese Signale sind sensitiv gegenüber den Antagonisten TTX, kalziumfreie Lösung und Cadmium. Ein Antagonist spannungaktivierter Kaliumkanäle, der synaptische Ereignisse verlängert, führt zu erheblich verstärkten Antworten. Um Kalziumantworten in Bergmann Gliazellsomata auszulösen ist eine erheblich stärkere elektrische Stimulation notwendig, als man für Kalziumantworten im Ausläufer der Zellen benötigt Es wurde eine Methode entwickelt, Raum-Zeit-Bilder von Kalziumantworten in Bergmann Gliazellausläufern auf elektrische Stimulation zu erzeugen. Die Darstellungen zeigen zeitlich und räumlich eingeschränkte Reaktionen auf teilen der Ausläufer. Beispiele für das Fortschreiten einer Kalziumwelle vom Ausläufer in das Zellsoma (oder umgekehrt) ließen sich nicht finden. Die räumlich Ausdehnung der beobachteten Signale unterstützt das in Grosche et al. (Grosche, et al, 1999) entwickelte Konzept von Mikrodomänen in Bergmann Gliazellausläufern. Die gemessenen Kalziumsignale sind nicht von den Kalziumspeichern des endoplasmatischen Retikulums abhängig. Dies schließt die Beteiligung G-Protein gekoppelter Rezeporen, die unter Aktivierung von endoplasmatischen IP3-Rezeptoren zu zytosolischen Kalziumsignalen führen, an der Generierung diese Signale aus. Die Beteiligung der Neurotransmitter Adrenalin, Noradrenalin, Histamin, Endothelin, Adenosin-tri-Phosphat und des Neurotransmitters Glutamat auf dem Wege der Aktivierung metabotroper Glutamatrezeptoren an der Detektion stimulationsvermittelter Kalziumsignale wurde über die Applikation spezifischer Antagonisten ausgeschlossen. Die Rolle von Glutamattransportern konnte nicht abschließend geklärt werden, da der Antagonist bei einer alleinigen Applikation zu einer Reduktion des Signals um 20 % führt. Bei einer Applikation mit geleertem endoplasmatischen Retikulum führt er zu einer Steigerung der Signalamplitude um 31.9 %. Die somatischen Kalziumantworten auf elektrische Stimula tion ließen sich zu einem Prozentsatz von 23.7 % durch den Antagonisten CNQX für ionotrope Glutamatrezeptoren vom AMPA/Kainat-Typ blockieren. In Bergmann Gliazellen sind diese Rezeptoren anders als in Neuronen kalziumpermeabel (Müller et al, 1992), da diese Zelle nicht die Untereinheit GluR2 des Kanals exprimieren. Es wurde eine funktionelle Bedeutung dieser Genexpression in der Detektion synaptischer Aktivität nachgewiesen. / Bergmann glia cells react to electrical stimulation of parallel fibers with calcium signals in their somata. These signals are sensitive against antagonists of neuronal activity, namly TTX calcium free solution and cadmium. An antagonist of voltage activated potassium channels, which is able to prolong synaptic events, leads to increased calcium responses. To elicit calcium responses in Bergmann glia somata much stronger stimulation compared to these required to elicit calcium responses in Bergmann glia processes is needed. A method was developed to get space-time images of calcium responses to electrical responses in Bergmann glia processes. The images show reactions restricted in time and space in parts of the processes. Examples of processing of calcium waves from the processes to the somata (or the other way around) could not be found. The special expansion of the observed signals supports the concept of micro domains as developed by Grosche et al. (Grosche, et al, 1999). Calcium signals measured do not d epend on the calcium stores of the endoplasmatic reticulum. This excludes the involvment of G-protein coupled receptors, which lead to cytosolic calcium signals via IP3-receptors, in the generation of these calcium signals. The involvment of the neurotransmitter adrenalin, noradrenalin, histamin, endothelin and adenosin-tri-phosphate in the generation of stimulation induced calcium signals was additionally excluded by the application of specific antagonists. The roll of glutamate transporter could not be fully clarified. The application of the antagonist l-PDC alone leads to a reduction of 20% of the signals amplitude, while the application in presence of emptied endoplasmatic calcium stores leads to an increase by 31.9%. Somatic calcium responses to electrical stimulation were able to be blocked by 23.7 % using the antagonist CNQX specific for ionotrope glutamate receptors of the AMPA/Kainat-Typ. In Bergmann glia cells these receptors differ from the AMPA/Kainat-Typ receptors on neuron with regard to their c alcium permeability (Müller et al, 1992) as result of leak in expression of the GluR2 subunit. A functionel involvment of this specific gene expression in the detection of synaptic activity by Bergmann glia cells was proved.

Bei 22 Patienten mit Leberzirrhose wurde prospektiv der Ernährungszustand mit seinen Komponenten Energieverbrauch, Nahrungsaufnahme und Körperzusammensetzung sowohl vor Anlage eines TIPS, als auch 1, 6 und 12 Monate nach TIPS-Implantation untersucht und in Beziehung zu Daten gesunder Probanden gesetzt. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen waren bei Patienten vor TIPS-Anlage Körpergewicht und body-mass-index nicht vermindert, während Muskel- und Körperzellmasse (BCM) reduziert waren. Im Grundumsatz (REE) bestand kein Unterschied zu Kontrollen, wenn der gesamte Grundumsatz betrachtet wird. Dagegen war der spezifische, auf die Körperzellmasse bezogene Grundumsatz (REE/BCM) bei Patienten signifikant erhöht. Patienten wiesen also gegenüber Kontrollen einen hypermetabolen Status auf. Die Substratoxidation der Patienten war durch eine bevorzugte Verwendung von Lipiden gekennzeichnet. Nach TIPS-Anlage nahmen Körpergewicht und BMI der Patienten zu aufgrund einer Verbesserung in der Körperzusammensetzung mit signifikantem Anstieg von Muskelmasse, Körperzellmasse und dem Quotienten von Körperzellmasse und Körpermasse. Darüberhinaus war eine signifikante Abnahme der Aszitesmenge zu verzeichnen. Die Fettmasse blieb trotz Zunahme der Körpermasse unverändert. Entsprechend der Zunahme der Körpermasse stieg der Grundumsatz nach TIPS-Anlage signifikant an, die Betrachtung des spezifischen Energieumsatzes zeigte jedoch eine abnehmende Tendenz im Sinne einer Normalisierung des bei Zirrhosepatienten gegenüber Kontrollen erhöhten Energieumsatzes. Dieser Abnahme des spezifischen Energieverbrauchs stand eine zunehmende Nährstoffaufnahme gegenüber, so daß diese Verbesserung der Energiebilanz als eine der Ursachen für die Verbesserung des Ernährungzustandes zu sehen ist. Unbeeinflußt von der TIPS-Anlage blieb die Bevorzugung von Fett als oxidativem Substrat. Bezüglich der Organfunktionen war nach TIPS-Anlage eine partielle Verminderung der hepatischen Syntheseleistung (Quick, nicht aber Albumin) und eine signifikante Verbesserung der Nierenfunktion und psychometrisch gemessenen hirnorganischen Leistungsfähigkeit zu beobachten. Die Anlage und Funktionserhaltung eines TIPS war bei Patienten mit Leberzirrhose mit einer bedeutsamen Verbesserung des Ernährungszustandes und insbesondere des prognostisch relevanten Kompartiments Körperzellmasse und Muskelmasse verbunden. Bei unveränderten Ernährungsempfehlungen waren die Patienten in höherem Maße in der Lage, diese Empfehlungen zu realisieren und insbesondere eine höhere Eiweißmenge ohne Verschlechterung der Enzephalopathie zuzuführen. Welchen Einfluß die einzelnen Faktoren wie verminderte Aszitesmenge, Verbesserung der intestinalen Absorption oder Vermeidung erneuter kataboler Situationen (gastrointestinale Blutungen, Parazentese und Endotoxinämie durch Reduktion der portalen Hypertension) an diesem Ergebnis haben, muß durch weitere Untersuchungen geklärt werden. / 22 patients with liver cirrhosis were examined prospectively regarding their nutritional state and its components energy expenditure, energy intake and body composition before and 1, 6 and 12 months after implantation of a transjugular intrahepatic portosystemic stent - shunt (TIPS). These data were compared to those corresponding of a group of healthy control subjects. Compared to these healthy individuals body weigth and body mass index (BMI) of the patients were not reduced while muscle mass and body cell mass (BCM) were impaired before TIPS-implantation. There was no difference in resting energy expenditure (REE) between both groups. The ratio REE/BCM is called specific resting energy expenditure. This ratio was found to be increased in the patient group which means that patients were hypermetabolic when compared to controls. Lipids turned out to be the prefered fuel in patients. After TIPS-insertion body weight and BMI increased in patients because muscle mass, BCM and BCM/body weight all increased significantly in the patient group. Meanwhile the amount of ascites was reduced significantly. Fat mass remained stable after TIPS. Because of this increase of body weight energy expenditure had to increase, too. On the contrary, the specific REE showed a decrease which means normalization of the pathological high results of this parameter. A decrease in specific REE and an increase in energiy intake lead to an improvement of energy balance. This is probably one min cause of the improvement in the nutritional state of the patients after TIPS. After TIPS lipids remained to be the main source of substrate for oxidation. Partly, the synthetical function of the liver was impaired after TIPS (thromboplastin time, but not Albumin) while renal function and mental performance measured by psychometric tests improved significantly. The implantation of TIPS and surveillance of its function in patients with liver cirrhosis was accompanied by an improvement of their nutritional state. Even more important, there was an improvement of body cell mass and of muscle mass which both are of significantly prognostic value in this kind of patients. Dietary recommendations were not changed after TIPS but patients were able to realize them in a better way and they tolerated an increased intake of protein without an increase in the rate of hepatic encephalopathy. Furthe studies will have to be performed in order to find out the influences of different factors as reduced amount of ascites, improvement of intestinal absorption or avoiding of catabolic periods (gastrointestinal bleeding, paracentesis and endotoxinaemia by reduction of portal hypertension).

In der Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS) wird autoantigenspezifischen proinflammatorischen T-Helferzellen eine entscheidende Rolle zugeschrieben. Das am meisten untersuchte Autoantigen ist das Myelin Basic Protein (MBP). Bisher waren zum Nachweis autoantigenspezifischer T-Zellen deren Kultur über Tage bis Monate unumgänglich. In dieser Arbeit wurden Methoden zum direkten ex vivo-Nachweis autoreaktiver T-Helferzellen etabliert, die die reaktive Sekretion der proinflammatorischen Zytokine Interferon gamma und Tumor Nekrose Faktor alpha nach sechsstündiger Stimulation nachweisen. Die durchflusszytometrische Analyse antigenreaktiver Zytokinexpression in fixierten Zellen wies eine Sensitivität von 1/10.000 in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) auf. Es konnten damit bei 34 untersuchten MS-Patienten und 25 gesunden Kontrollpersonen keine MBP-reaktiven T-Helferzellen detektiert werden, während sich die Reaktion auf die beiden Kontrollantigene Tetanus Toxoid und Cytomegalie Virus-Antigen in den beiden Gruppen nicht relevant unterschied. Deshalb wurde in einer anderen Methode reaktiv sezerniertes Zytokin extrazellulär auf lebenden Zellen gebunden und durch einen anschließenden magnetischen Anreicherungsschritt die Sensitivität auf 2/100.000 erhöht. Bei einem von acht MS-Patienten wurde so eine Population MBP-spezifischer Zellen mit einer Ausgangsfrequenz von 2,15/100.000 nachgewiesen. Im Liquor von drei MS-Patienten ließen sich keine MBP-reaktiven proinflammatorischen T-Helferzellen detektieren. Diese Ergebnisse implizieren, dass die Frequenz MBP-spezifischer T-Helferzellen im peripheren Blut und im Liquor der meisten MS-Patienten und Kontrollpersonen geringer ist als die Sensitivität der etablierten Methoden, diese Zellen jedoch bei einigen Patienten in höheren Frequenzen nachgewiesen werden können. / Autoantigen-specific proinflammatory T-helper cells are assumed to play an important role in the pathogenesis of Multiple Sclerosis (MS). The most extensively studied autoantigen is Myelin Basic Protein (MBP). To detect autoantigen-specific T-cells, so far these had to be cultured for several days or months. In this work methods for the direct ex vivo detection of autoreactive T-helper cells have been established by detecting the reactive secretion of the proinflammatory cytokines Interferon gamma and Tumor Necrosis Factor alpha after six hour stimulation. The flow cytometric analysis of antigen-reactive cytokine expression in fixed cells showed a sensitivity of 1/10.000 in peripheral blood mononuclear cells (PBMC). With this method there could not be detected any MBP-reactive T-helper cells in 34 MS-patients and 25 healthy controls, whereas the reaction after stimulation with the two control antigens Tetanus Toxoid and Cytomegalovirus antigen did not differ relevantly between the two groups. Therefore in another method the reactively secreted cytokine was bound on the surface of living cells and the sensitivity was then increased to 2/100.000 by following magnetic enrichment. With that, there could be detected a population of MBP-specific cells in one of eight MS-patients with a frequency of 2,15/100.000 in PBMC. There could not be found any MBP-reactive proinflammatory T-helper cells in the cerebrospinal fluid of three MS-patients. Our results suggest that the frequency of MBP-specific T-helper cells in peripheral blood and cerebrospinal fluid is below the employed methods' detection limit in most MS-patients, but seldom these cells can be detected in higher frequencies.