Die Atherosklerose und ihre Folgen sind für ca. 50% der Todesfälle in den USA, Europa und Japan verantwortlich. Die Prävention der Atherosklerose und ihrer klinischen Manifestationen wie der koronaren Herzkrankheit, der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit und des ischämischen Zerebralinsultes sind wichtige Ziele. Das Gen des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls-1 (E-Selectin) sollte auf DNA-Polymorphismen untersucht werden, um einen möglichen genetischen Hintergrund von zellulären Interaktionen, die in den atherosklerotischen Prozeß involviert sind, zu untersuchen. Die Häufigkeit der S128R-Mutation der EGF-Domäne des E-Selectins in einem Kollektiv von 53 Patienten mit interventionsbedürftiger koronarer Herzkrankheit, deren durchschnittliches Alter fünfzig Jahre überschreitet, ist mit 13,2% ebenso hoch wie in einer Vergleichsgruppe freiwilliger Probanden (n = 102, Häufigkeit der Mutation: 15,7%). Die beobachtete geringere Frequenz der Mutation in höherem Alter stützt die Hypothese der Assoziation einer vorzeitigen Atherosklerose mit der statistisch signifikant erhöhten Frequenz der S128R-Mutation (Häufigkeit: 29,2%) in einem Patientenkollektiv unter fünzig Jahre (106, 107). Assoziationsanalysen zum Vergleich der Häufigkeiten des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit von den Risikofaktoren (männliches Geschlecht, Myokardinfarkt in der Eigenanamnese, positive Familienanamnese, Nikotinabusus, Hyper- bzw. Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Adipositas und arterielle Hypertonie) zeigten keine statistisch signifikante Assoziation. / Atherosclerosis and its pathologic consequences are responsible for 50% of the deaths in the United States, Europe and Japan. The prevention of atherosclerosis and its clinical manifestations such as coronary heart disease, peripheral vascular disease and ischemic cerebral insult are fundamental goals. To contribute to the analysis of the genetic background of atherosclerosis especially endothelial dysfunction we searched for DNA-polymorphisms in the endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 (E-selectin). The frequency of the S128R-mutation of the EGF-domain of the E-selectin in a collective of 53 patients with severe, an intervention requiring coronary heart disease (mean age above 50 years) is 13,2%, which is as high as in 102 volunteers (15,7%). The observed lesser frequency of the mutation in higher age supports the hypothesis of an association of premature atherosclerosis with a significant higher frequency of the S128R-mutation (29,2%) in patients with the same severe coronary heart disease under the age of 50. Association studies with risk factors for coronary heart disease (male sex, myocardial infarction, positive family history, cigarette smoking, hyperlipidaemia, low HDL-cholesterol, diabetes mellitus, obesity and hypertension) showed no associations.

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Während des programmierten Zelltods (=Apoptose) kommt es zur Bildung von DNA-Fragmenten unterschiedlicher Größe. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Fragmentierung des Chromatins während der Apoptose zu untersuchen, um Erkenntnisse über den zeitlichen und räumlichen Ablauf und die Zusammenhänge zwischen der Apoptose-bedingten Chromatinfragmentierung und der Chromatinstruktur zu gewinnen. Zur Untersuchung der Apoptose-bedingten Fragmentierung des Chromatins wurden verschiedene Zellinien, Induktoren mit Wirkung auf die verschiedenen Apoptose-Signalwege, die Anreicherung von apoptotischen Zellen durch magnetische Separation, die Induktion der Apoptose auf verschiedenen Stufen des Signalwegs, "in vitro"-Assays mit isolierten Kernen sowie die vorherige Synchronisierung der Zellen in Kombination mit einem Zellzyklus-Phasen-spezifischen Apoptose-Induktor getestet, etabliert und optimiert. Die Fragmentierung der DNA wurde sowohl im Vergleich funktionell verschiedener Chromatinregionen (Zentromer/Telomer/LINE/SINE-Elemente), als auch im Detail in einer Modellregion, dem Histongencluster auf Chromosom 6 untersucht.

Das Tragen von Schutzhandschuhen gilt als wichtigste Maßnahme zum Schutz der Haut vor beruflichen Risiken. Bei langen Tragezeiten können luft- und wasserdampfundurchlässige (impermeable) Schutzhandschuhe nachteilige Wirkungen entfalten und zu irritativen Hautschäden führen. Besonders negativ wirkt dieser Effekt bei bereits bestehenden Dermatosen, da eine impermeable Abdeckung der Haut die Hautregeneration hemmt und weitere Schädigungen hervorruft. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, wie eine Abdeckung mit semipermeablen Materialien im Vergleich zu impermeablen Materialien auf die Regeneration der Haut wirkt. Bei einem Kollektiv von 25 Probanden wurden experimentell induzierte, irritative Hautschäden mit impermeablen und semipermeablen Materialien abgedeckt. Die Regeneration der Haut wurde mittels nichtinvasiver, hautphysiologischer Messungen erfasst. Zudem wurde der Einfluss der Affektregulation (Handlungs- vs. Lageorientierung) auf den Heilungsverlauf der Haut untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchung zeigten, dass die Heilungsprozesse der Haut unter semipermeablem Material nicht beeinträchtigt wurden und zum Teil sogar besser verliefen als an Teststellen, die nicht abgedeckt waren. Impermeable Materialien verzögerten hingegen die Regeneration der Haut. Als weiteres Ergebnis konnte gezeigt werden, dass die Regeneration der Haut bei Handlungsorientierten nach Misserfolg rascher verlief als bei Lageorientierten nach Misserfolg.

To asses the short- and medium-term breastfeeding effects on women´s postpartum health a prospective cohort study was performed with a base-line questionnaire at 1-5 days post partum and a follow-up questionnaire at 5-6 months pp. The sample consisted of two groups: the formula-feeding group (n = 15) and the breastfeeding group (n = 69). 1-5 days after delivery painful perineum (44.2%), backache (24.4%) and sore nipples (23.3%) were the most common complaints in the total sample whereas 5-6 months after delivery tiredness/ exhaustion (49.4%), haemorrhoids (27.7%) and painful perineum (24.1%) were on top of the list of complaints. During the first five days after delivery 28.6% of the whole breastfeeding group had sore nipples, at month 5-6 this proportion had raised to 34.8%. A large proportion (20.3%) of the breastfeeding group developed mastitis in the five months after delivery. Increase of complaints within the first 5-6 months after delivery tended to be higher in the breastfeeding group. Women who continued breastfeeding and introduced complementary foods within 5-6 months tended to have a worse subjective health status than the formula group and the group of exclusively breastfeeding mothers. In the Formula group the SOC-Score declined from 52.7 to 48.7. In the breastfeeding group the SOC-Score increased from 50.9 to 51.6. Besides wide spread health problems like exhaustion, haemorrhoids, painful perineum and backache, many breastfeeding women additionally have to deal with sore nipples and mastitis. On the other hand there is evidence that women can profit from breastfeeding in the sense of mastering a challenge, which is expressed in a higher SOC-Score comparing to formula feeding women.

Die individuelle Hautempfindlichkeit stellt einen bedeutsamen Risikofaktor für die Entwicklung von berufsbedingten Hauterkrankungen dar. Zur Beurteilung der Hautempfindlichkeit hat sich in der Berufsdermatologie der Alkaliresistenztest als Standardverfahren etabliert. Er wird heute in vielen methodischen Varianten durchgeführt, was eine einheitliche Beurteilung und Begutachtung von Versicherten mit Berufsdermatosen wesentlich erschwert. Außerdem fehlt trotz bestehender Standardisierungs- und Qualitätskriterien eine allgemeingültige Standardisierung der Hautirritabilitätsdiagnostik im Sinne einer Leitlinie. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zum einen, die aktuelle Hautempfindlichkeitsdiagnostik bundesweit zu vereinheitlichen, zum anderen, neue Testverfahren zu entwickeln, die nicht nur schneller durchzuführen sind, sondern auch mit weniger Belastungen für die Patienten einhergehen. Der Schnelle Modifizierte Alkali-Resistenz-Test (SMART) und der Differenzielle IrritationsTest (DIT) wurden im Rahmen einer Multicenter-Studie hinsichtlich der Praktikabilität im Einsatz bei den berufsdermatologischen Routineuntersuchungen evaluiert. Die Studie zeigte, dass weder klinische noch hautphysiologische Testergebnisse von den erfassten Umgebungsfaktoren wesentlich beeinflusst werden. Auf der Grundlage der vorliegenden Ergebnisse können der SMART und der DIT sowohl zur Identifizierung vermehrter konstitutioneller Risiken als auch zur Objektivierung einer resultierenden subklinischen Minderbelastbarkeit der Haut der Hände nach früherem, abgeheiltem Berufsekzem eingesetzt werden. In der zweiten Studie wurden immunologische Ursachen individueller Hautempfindlichkeit mittels der Abrissmethode untersucht. Auf der Basis der Ergebnisse dieser Studie lässt sich schlussfolgern, dass es noch nicht möglich ist, anhand eines Tesafilmabrisses eine Aussage zur individuellen Hautempfindlichkeit zu erhalten. Hierzu erscheinen weitere Forschungsprojekte mit größeren Stichproben erforderlich.

Es gibt Hinweise darauf, dass der weibliche Zyklus in unterschiedlicher Weise die Barrierehomöostase beeinflusst. Zudem wurden Assoziationen zwischen ausgeprägtem psychischen Stress und der Barrierehomöostase dokumentiert sowie die beeinflussende Wirkung des Serumcortisols diskutiert. In dieser Arbeit wurde getrennt voneinander untersucht, ob die Irritabilität der epidermalen Barriere nach chemischer und physikalischer Irritation vom Menstruationszyklus bzw. vom "alltäglich" wahrgenommenen psychischen Wohlbefinden oder vom ausgeschütteten Cortisol abhängig ist. Methode: Die Barrierefunktion wurde in verschiedenen Zyklusphasen (späte Follikel-, späte Lutealphase) hautphysiologisch erfasst; die Hautreaktion visuell beobachtet. Zur Irritation wurden Natriumlaurylsulfat, Natronlauge, Isopropylalkohol, Pyramidenarray und Tapestripping eingesetzt. Die Studie wurde an hautgesunden Probandinnen mit regelmäßigem Zyklus durchgeführt, die keine hormonellen Kontrazeptiva verwendeten. Das psychische Befinden wurde mittels Fragebogen dokumentiert, die Cortisolkonzentration im Speichel erfasst. Ergebnis: Es fanden sich nach 20-minütiger NaOH-Exposition in der Lutealphase hoch signifikant höhere TEWL-Werte. Bei den anderen Irritationen fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Der Vergleich des Zeitpunktes des höheren vs. des niedrigeren psychische Wohlbefindens sowie der Vergleich der Zeitpunkte der höheren vs. der niedrigeren Cortisolwerte ergab keine relevanten Unterschiede. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass bei einigen angewendeten Irritationsverfahren eine mit dem Zyklus assoziierte Variation der Irritabilität existiert, wobei die Reaktion des Hautorgans auf den schädigenden Einfluss in der lutealen Phase stärker als in der Follikelphase ist. Dagegen scheint eine Assoziation zwischen dem "alltäglichen" psychischen Befinden bzw. dem Speichelcortisol und der Irritabilität bzw. der Regeneration nicht gegeben.

Um chromosomale Veränderungen zu untersuchen, die mit dem metastatischen Phänotyp assoziiert sind, zu identifizieren, wurde die Comparative Genomische Hybridisierung (CGH) an Plattenepithelkarzinomen der Lunge durchgeführt. Der statistische Vergleich zwischen metastasierten und nicht-metastasierten Tumoren legte nahe, daß Deletionen von 3p12, 4p16, 6p22-p24, 6q24-q26, 8p21-p23, 10q und 21q22 sowie DNA-Gewinne bei 1q21-q25, 8q, 9q34, 11q13 und 15q11-q13 signifikant mit der Metastasierung assoziiert waren. Ausgedehnte Allelotypisierungsstudien konnten 3 minimale Deletionsregionen auf Chromosom 10q nachweisen. Die Untersuchung der Kandidatengene PTEN/MMAC1, MXI1 und DMBT1 in diesen Bereichen war jedoch negativ. Zur Identifizierung neuer Kandidatengene in der Lungenkrebs-Progression zu identifizieren, wurde die Subtraktive Suppressions-Hybridisierung (SSH) eingesetzt. Der Expressionsvergleich einer metastasierten Adenokarzinomzellinie mit einer Primärkultur normaler Lungenepithelzellen resultierte in der Klonierung von 2 cDNA-Bibliotheken mit insgesamt 752 Klonen, welche sequenziert und im Northern Blot auf differentielle Expression untersucht wurden. In weniger als 40% zeigten sich Homologien zu bereits bekannten Genen. Die weitere Analyse eines unbekannten cDNA-Fragmentes führte zur Klonierung und Charakterisierung eines neuen Genes, welches das humane Calcyclin-bindende Protein kodiert, auf Chromosom 1q24-q25. Die Überexpression dieses Genes in Lungenkarzinomzellinien sowie die Aufdeckung intra- und interchromosomaler Rearrangements mittels Fluoreszenz- in situ-Hybridisierung (FISH) weist auf eine mögliche Bedeutung in der Progression von Lungenkarzinomen hin. / To identify chromosomal imbalances associated with the metastatic phenotype Comparative Genomic Hybridization (CGH) was applied to squamous cell carcinomas of the lung. The comparison of metastatic and non-metastatic tumors suggested that deletions of 3p12, 4p16, 6p22-p24, 6q24-q26, 8p21-p23, 10q, and 21q22 as well as DNA gains of 1q21-q25, 8q, 9q34, 11q13, and 15q11-q13 were significant associated with the metastasis formation. Extensive allelotyping studies revealed 3 minimal deleted regions of chromosome 10q. The mutational analysis of the three candidate genes PTEN/MMAC1, MXI1, and DMBT1 located near these regions was negative. To isolate new candidate genes involved in lung cancer progression suppression subtractive hybridization (SSH) was used. The comparison of the expression pattern of a metastatic lung adeno carcinoma cell line with a primary culture of normal airway epithelial cells resulted in the cloning of 752 cDNA fragments which were sequenced and investigated by Northern blot hybridization. The sequence comparison showed homology to known genes in less than 40%. The further investigation led to the cloning and characterization of a new gene encoding the human Calcyclin-binding protein on chromosome 1q24-q25. The gene was overexpressed in a panel of lung cancer cell lines and showed intra- and interchromosomal reaarangements using fluorescence in situ- hybridization (FISH) suggesting the involvement of this gene in lung cancer progression.