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In der vorliegenden Arbeit werden die Immunglobulinsequenzen von primär kutanen B-Zell-Lymphomen untersucht und die Methoden der Mikromanipulation und Einzelzell-PCR erstmalig in der dermatologischen Forschung angewendet. Mutationsanalysen der Immunglobulingene von B-Lymphozyten können Auskunft darüber geben, in welchem Stadium ihrer Entwicklung sich die B-Zellen zum Zeitpunkt ihrer Untersuchung befinden, wodurch Rückschlüsse auf die Herkunft der Lymphomzellen möglich sind. Wir untersuchten insgesamt 106 B-Lymphozyten von zwei Patienten mit primär kutanem B-Zell-Lymphom, die in beiden Fällen aus mindestens zwei verschiedenen Biopsien gewonnen wurden. Die Sequenzanalyse konnte sowohl für das primär kutane Keimzentrumszell-Lymphom als auch für das großzellige B-Zell-Lymphom der unteren Extremität die Tumorzellen als reife, mutierte germinal center-B-Zellen oder deren Abkömmlinge identifizieren, was die histologische Beurteilung dieser Zellen als von Keimzentrumszellen abstammend unterstützt. Zumindest für das Keimzentrumszell-Lymphom des Patienten UK konnte nachgewiesen werden, daß die Zellen nach ihrer Transformation zu Tumorzellen noch zur Hypermutation befähigt waren. Eindeutige Indizien für eine antigenabhängige Verteilung der Mutationen gibt es - die derzeitigen Analyseverfahren (R/S-Ratio) nutzend - nicht, was aber die Rolle eines Antigens bei der Entstehung oder gar Progression des Tumorklons nicht ausschließt, wie in der Diskussion ausführlich erläutert wird. Anhand der vorliegenden Sequenzen konstruierte single chains (über einen linker gekoppelte variable Fragmente der H- und L-Kette) oder besser vollständige antigenbindende Fragmente (H- und L-variables Fragment plus den C1-Domänen) werden in Bindungsstudien die Frage der Spezifität und Affinität der Tumorantikörper beantworten helfen. Molekularbiologische Unterschiede zwischen beiden untersuchten Tumorentitäten bestehen zum einen in der deutlich höheren Mutationsfrequenz sowie dem Fehlen von intraklonaler Diversität bzw. andauernder Mutation des VH-Gens der Patientin IL mit dem großzelligen B-Zell-Lymphom der unteren Extremität. Es ist selbstverständlich notwendig, mehrere Fälle zu untersuchen, um einen molekularbiologischen Unterschied zwischen den Keimzentrumszell-Lymphomen und den großzelligen Lymphomen der unteren Extremität zu konstatieren und somit einen Beitrag für die Klassifikation primär kutaner B-Zell-Lymphome zu leisten.

Die Atherosklerose und ihre Folgen sind für ca. 50% der Todesfälle in den USA, Europa und Japan verantwortlich. Die Prävention der Atherosklerose und ihrer klinischen Manifestationen wie der koronaren Herzkrankheit, der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit und des ischämischen Zerebralinsultes sind wichtige Ziele. Das Gen des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls-1 (E-Selectin) sollte auf DNA-Polymorphismen untersucht werden, um einen möglichen genetischen Hintergrund von zellulären Interaktionen, die in den atherosklerotischen Prozeß involviert sind, zu untersuchen. Die Häufigkeit der S128R-Mutation der EGF-Domäne des E-Selectins in einem Kollektiv von 53 Patienten mit interventionsbedürftiger koronarer Herzkrankheit, deren durchschnittliches Alter fünfzig Jahre überschreitet, ist mit 13,2% ebenso hoch wie in einer Vergleichsgruppe freiwilliger Probanden (n = 102, Häufigkeit der Mutation: 15,7%). Die beobachtete geringere Frequenz der Mutation in höherem Alter stützt die Hypothese der Assoziation einer vorzeitigen Atherosklerose mit der statistisch signifikant erhöhten Frequenz der S128R-Mutation (Häufigkeit: 29,2%) in einem Patientenkollektiv unter fünzig Jahre (106, 107). Assoziationsanalysen zum Vergleich der Häufigkeiten des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit von den Risikofaktoren (männliches Geschlecht, Myokardinfarkt in der Eigenanamnese, positive Familienanamnese, Nikotinabusus, Hyper- bzw. Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Adipositas und arterielle Hypertonie) zeigten keine statistisch signifikante Assoziation. / Atherosclerosis and its pathologic consequences are responsible for 50% of the deaths in the United States, Europe and Japan. The prevention of atherosclerosis and its clinical manifestations such as coronary heart disease, peripheral vascular disease and ischemic cerebral insult are fundamental goals. To contribute to the analysis of the genetic background of atherosclerosis especially endothelial dysfunction we searched for DNA-polymorphisms in the endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 (E-selectin). The frequency of the S128R-mutation of the EGF-domain of the E-selectin in a collective of 53 patients with severe, an intervention requiring coronary heart disease (mean age above 50 years) is 13,2%, which is as high as in 102 volunteers (15,7%). The observed lesser frequency of the mutation in higher age supports the hypothesis of an association of premature atherosclerosis with a significant higher frequency of the S128R-mutation (29,2%) in patients with the same severe coronary heart disease under the age of 50. Association studies with risk factors for coronary heart disease (male sex, myocardial infarction, positive family history, cigarette smoking, hyperlipidaemia, low HDL-cholesterol, diabetes mellitus, obesity and hypertension) showed no associations.

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Die in der Literatur kontrovers diskutierte klinische Evidenz für eine intensivierte präoperative Statintherapie bei herzchirurgischen Patienten scheint einen Einfluss auf den postoperativen Verlauf nach Herzoperation mit Herz-Lungenmaschine zu haben; insbesondere auf die Reduktion von Mortalität, Schlaganfall, Ausbildung von postoperativem Vorhofflimmern und systemischer Inflammation. Jedoch konnte bisher nicht nachgewiesen werden, ob die beobachtete systemische Inflammation anhand erhöhter Inflammationsmarker eine klinische Relevanz nach sich zieht. Daher untersuchten wir den Einfluss der Statintherapie auf die postoperative Hämodynamik vor dem Hintergrund, dass die systemische Inflammation reduziert wird. Es wurden 478 Patienten mit herzchirurgischen Eingriffen mittels Herz-Lungenmaschine zwischen 2005 und 2006 in die klinisch retrospektive Studie eingeschlossen. Diese wurden in zwei Gruppen eingeteilt: Mit Statintherapie (n=276; Statingruppe) und Patienten ohne Statintherapie (n=202; Nicht-Statingruppe). Präoperative und intraoperative Daten, sowie der postoperative Verlauf wurden untersucht. Es zeigte sich kein Unterschied im SAPS II Score, APACHE II Score, RIFLE Score, in der Liegedauer auf der Intensivstation, sowie in der Dauer des Krankenhausaufenthaltes. Das postoperative Vorhofflimmern war ebenfalls unbeeinflusst. In der Nicht-Statingruppe zeigte das erweiterte hämodynamische Monitoring lediglich für den SVRI (systemischer Gefäßwiderstandsindex) signifikant erhöhte Werte (882±206 vs. 1050±501 dyn*s*cm-5*m-2, p=0.022), wobei jedoch der Inotropikaverbrauch nicht unterschiedlich war. Die Gesamt-Mortalität unterschied sich in den beiden Gruppen nicht. Die perioperative Statintherapie bei Patienten mit herzchirurgischen Eingriffen mittels Herz-Lungenmaschine zeigte auf die postoperative Hämodynamik sowie auf den postoperativen Verlauf keinen klinisch relevanten Effekt.

Die akute Lungenarterienembolie stellt eine häufige Erkrankung dar, welche mit einer hohen Letalität einhergeht. Die Risikostratifizierung und Therapieplanung beruht derzeit primär auf klinischen Parametern, Biomarkerbestimmungen und den Ergebnissen der Echokardiographie. Fr¨¹here Untersuchungen zeigten einen möglichen Nutzen von Heart-type Fatty-Acid Binding Protein (H-FABP) als Prognosemarker. Hierbei wurden allerdings unselektierte Patientenkollektive verwendet. Der Nutzen von H-FABP in der Risikostratifizierung normotensiver Patienten mit einer akuten Lungenarterienembolie ist bislang nicht untersucht. H-FABP ist ein Enzym des Myokards, welches eine tragende Bedeutung im Fettstoffwechsel der Myozyten spielt. Es wird bei einer Schädigung des Herzmuskels ins Blutplasma freigesetzt und ist dort innerhalb kurzer Zeit als Marker einer Myokardischämie nachweisbar. Insgesamt wurde in dieser Studie die prognostische Aussagekraft von H-FABP bei 126 normotensiven Patienten mit einer akuten Lungenarterienembolie im Hinblick auf 30-Tages-Komplikationen sowie ihr Langzeit¨¹berleben untersucht. Innerhalb von 30 Tagen kam es bei 9 (7%) Patienten zu Komplikationen. In dieser Subpopulation zeigten sich signifikant (p<0,001) erhöhte H-FABP-Spiegel (median 11,2 ng/ml; IQR 8,0-36,8) im Vergleich zu der Patientengruppe, in der keine Komplikationen auftraten (median 3,4 ng/ml; IQR 82,1-4,9). 29 Patienten zeigten bei Aufnahme einen H-FABP-Wert oberhalb des mittels ROC-Analyse ermittelten cut-offs von 6 ng/ml. Hiervon entwickelten 8 (28%) Patienten Komplikationen. Von 97 Patienten mit einem normwertigen H-FABP-Wert kam es in einem Fall zu Komplikationen (negativer prädiktiver Wert 0,99; p<0,001). Damit lag bei einem erhöhten H-FABP-Spiegel ein 36,6-fach erhöhtes Komplikationsrisiko vor. Die etablierten Marker Troponin T und NT-proBNP waren hingegen nicht mit dem vermehrten Auftreten von Komplikationen assoziiert. Die Kombination von H-FABP mit einer Tachykardie erscheint ein äußerst n¨¹tzlicher und praktikabler Prognosemarker f¨¹r Komplikationen zu sein (OR 33,4; p<0,001). H-FABP zeigte sich außerdem als ein signifikanter Parameter f¨¹r ein verk¨¹rztes Langzeit¨¹berleben (HR 4,5; p<0,001). Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass H-FABP ein n¨¹tzlicher Biomarker in der Risikostratifizierung hämodynamisch stabiler Patienten mit einer akuten Lungenarterienembolie ist.

Um chromosomale Veränderungen zu untersuchen, die mit dem metastatischen Phänotyp assoziiert sind, zu identifizieren, wurde die Comparative Genomische Hybridisierung (CGH) an Plattenepithelkarzinomen der Lunge durchgeführt. Der statistische Vergleich zwischen metastasierten und nicht-metastasierten Tumoren legte nahe, daß Deletionen von 3p12, 4p16, 6p22-p24, 6q24-q26, 8p21-p23, 10q und 21q22 sowie DNA-Gewinne bei 1q21-q25, 8q, 9q34, 11q13 und 15q11-q13 signifikant mit der Metastasierung assoziiert waren. Ausgedehnte Allelotypisierungsstudien konnten 3 minimale Deletionsregionen auf Chromosom 10q nachweisen. Die Untersuchung der Kandidatengene PTEN/MMAC1, MXI1 und DMBT1 in diesen Bereichen war jedoch negativ. Zur Identifizierung neuer Kandidatengene in der Lungenkrebs-Progression zu identifizieren, wurde die Subtraktive Suppressions-Hybridisierung (SSH) eingesetzt. Der Expressionsvergleich einer metastasierten Adenokarzinomzellinie mit einer Primärkultur normaler Lungenepithelzellen resultierte in der Klonierung von 2 cDNA-Bibliotheken mit insgesamt 752 Klonen, welche sequenziert und im Northern Blot auf differentielle Expression untersucht wurden. In weniger als 40% zeigten sich Homologien zu bereits bekannten Genen. Die weitere Analyse eines unbekannten cDNA-Fragmentes führte zur Klonierung und Charakterisierung eines neuen Genes, welches das humane Calcyclin-bindende Protein kodiert, auf Chromosom 1q24-q25. Die Überexpression dieses Genes in Lungenkarzinomzellinien sowie die Aufdeckung intra- und interchromosomaler Rearrangements mittels Fluoreszenz- in situ-Hybridisierung (FISH) weist auf eine mögliche Bedeutung in der Progression von Lungenkarzinomen hin. / To identify chromosomal imbalances associated with the metastatic phenotype Comparative Genomic Hybridization (CGH) was applied to squamous cell carcinomas of the lung. The comparison of metastatic and non-metastatic tumors suggested that deletions of 3p12, 4p16, 6p22-p24, 6q24-q26, 8p21-p23, 10q, and 21q22 as well as DNA gains of 1q21-q25, 8q, 9q34, 11q13, and 15q11-q13 were significant associated with the metastasis formation. Extensive allelotyping studies revealed 3 minimal deleted regions of chromosome 10q. The mutational analysis of the three candidate genes PTEN/MMAC1, MXI1, and DMBT1 located near these regions was negative. To isolate new candidate genes involved in lung cancer progression suppression subtractive hybridization (SSH) was used. The comparison of the expression pattern of a metastatic lung adeno carcinoma cell line with a primary culture of normal airway epithelial cells resulted in the cloning of 752 cDNA fragments which were sequenced and investigated by Northern blot hybridization. The sequence comparison showed homology to known genes in less than 40%. The further investigation led to the cloning and characterization of a new gene encoding the human Calcyclin-binding protein on chromosome 1q24-q25. The gene was overexpressed in a panel of lung cancer cell lines and showed intra- and interchromosomal reaarangements using fluorescence in situ- hybridization (FISH) suggesting the involvement of this gene in lung cancer progression.