Review of the literature demonstrated that knowledge surrounding the process of illicit drug injection preparation is limited. A better understanding of the details of injection preparation methods could inform study of the risks and complications, as well as the development of harm reduction advice. This project had two main objectives: To characterise the injection preparation process in detail, then to attempt to quantify the risks posed by these injections through laboratory investigations. The project had specific focus on the use of the acids by injectors to increase the solubility of insoluble illicit drugs. To study injection preparation, a novel interview was designed to record the methods that a cohort of injectors used to prepare their injections of heroin and 'crack' cocaine. The interview incorporated two separate sections: firstly a semi-structured questionnaire, then observation of participants preparing an inert 'fake drug' for injection using their usual preparation procedure for real drug. The injector interviews documented the use of acids by injectors in detail. The injection preparation demonstration enabled a complete characterisation of the preparation procedures for heroin, crack and speedball injections and enabled the development of a standardised method by which injections using real drug samples could be reproduced in the laboratory. Prepared injections were subjected to a number of assays to evaluate their properties. These assays allowed a comparison with pharmaceutically prepared injections (pharmacopoeia standards) to provide some quantification of risk. Investigations were conducted into the drug content, the microflora, the particulate content and the physical characteristics of the injections. Electrospray mass spectrometry was used to identify the components within illicit heroin samples. This methodology has never before been used to examine illicit drug samples. The project developed microbiological investigation techniques that enabled the isolation and identification of micro-organisms within drug injection solutions. Particulate content of injection solutions was found to be high, and the use of rudimentary illicit filters was shown to add to this. The use of filters made specifically for illicit drug users could significantly reduce this content. Overall, no significant risks were identified and this supports current harm reduction advice which was not based on any published research.

Les événements vécus peuvent laisser une trace durable au niveau des réseaux cérébraux. Ces réseaux sont constitués de neurones connectés par des synapses, dont l'efficacité de transmission est régulée sur le plan fonctionnel et structural. Les drogues d'abus détournent les circuits neuronaux impliqués dans l'apprentissage régulé par la récompense, induisant une plasticité des neurones striataux de projection (SPN) du noyau Accumbens (NAc), notamment via l'activation de la voie de signalisation Extracellular Regulated Kinase (ERK) et l'augmentation de la densité en épines dendritiques -qui sont les protrusions portant l'élément post-synaptique glutamatergique-. L'objectif de ma thèse était d'étudier l'impact de l'exposition répétée ou unique à la cocaïne sur le mode formation des synapses des SPN du NAc et d'élucider les rôles précis de la voie ERK dans ce phénomène. J'ai pu montrer qu'une ou plusieurs injections de cocaïne chez la souris induisaient la formation de synapses glutamatergiques persistantes au sein des SPN in vivo. Par des expériences d'imagerie en temps-réel sur tranches striatales, j'ai dissocié les phases de pousse et de stabilisation de nouvelles épines dendritiques. J'ai pu mettre en évidence que la voie ERK joue un rôle prépondérant dans ces deux phases via des processus moléculaires distincts. Ainsi, la phase de pousse des épines est directement régulée par ERK, tandis que le maintien est régulé par MNK-1, une kinase cytoplasmique en aval de ERK, et par la synthèse protéique. Ce travail apporte des données nouvelles sur le mode de formation de ces synapses et les mécanismes moléculaires associés. / Brief life occurrences can leave durable changes at the level of neuronal networks. These networks consist of neurons connected by synapses, which transmission efficacy is regulated at the functional and structural levels. Drugs of abuse highjack neuronal circuits involved in reward-driven learning by activating the Extracellular Regulated Kinase (ERK) pathway and induce an increase in the dendritic spines density –protrusions which host the glutamatergic pre-synaptic element- of SPN. The goal of my thesis work was to study the consequences of acute and chronic cocaine exposures on the mode of synapse formation in SPN from the NAc and to decipher the precise roles of ERK pathway in this phenomenon. I demonstrated that acute and chronic cocaine treatments induced the formation of persisting glutamatergic synapses in SPN in vivo. Time-lapse imaging using two-photon microscopy in acute striatal slices allowed me to dissociate the phases of growth and stabilization of the new dendritic spines. I could indeed demonstrate a key role for ERK in those two phases, although through distinct molecular mechanisms. Firstly, the growth phase is dependent on ERK. Secondly, the stabilization of newly grown spines is controlled by MNK-1, a cytosolic kinase downstream ERK, and by protein synthesis. This work brings new results on the mode of synapse formation as well as on the associated molecular mechanisms.

En Europe, la France a le plus haut niveau de consommation de cannabis. En 2014, près d’un quartdes jeunes français de 15 à 25 ans étaient consommateurs mensuels. Fumer du cannabis engendre desconséquences somatiques, psychiatriques et sociales, ainsi qu’un sur-risque d’accident mortel aprèsavoir consommé. Les effets de la consommation durant l’adolescence sont responsables de microlésionscérébrales souvent irréversibles. La lutte contre la consommation de cannabis est un enjeu de santépublic majeur pour de nombreux pays. En France, 80% des jeunes de 15-25 ans ont consulté un médecingénéraliste dans l’année écoulée, ce qui en fait un interlocuteur privilégié pour le repérage précoce de laconsommation de cannabis. Pourtant, peu de médecins généralistes interrogent leurs patients sur leurconsommation. L’Intervention Brève est une technique d’entretien motivationnel, centrée sur le patientet ayant pour objectif un changement de comportement. Des études ont montré l'acceptabilité et lafaisabilité de cette technique auprès des consommateurs. Le médecin généraliste pourrait donc utilisercette technique pour repérer et prendre en charge les jeunes consommateurs.Nous avons réalisé 2 études qualitatives, l’une par entretiens individuels auprès de jeunesconsommateurs, l’autre par focus group auprès de MG, afin de mieux comprendre leur relation et dansle but d’améliorer leur communication. L’étude qualitative auprès des adolescents soulignaitl’ambivalence propre à cette période et à la consommation d’une substance. Ils percevaient le MGcomme juge et possible délateur, mais également comme une autorité bienveillante et l’interlocuteurprivilégié pour parler de leur consommation. Le manque de temps et de connaissances du MG étaientperçus comme des obstacles au dialogue, connaître le MG depuis longtemps était un facilitateur.L’étude auprès des MG révélait également une ambivalence : conscients des dangers du cannabis, ilsconcevaient pourtant sa consommation comme du domaine de la vie privé des consommateurs. Ils ontrapporté un manque de connaissances et de temps pour aborder le sujet. Connaître le patient depuislongtemps était un frein à la relation.Nous avons ensuite réalisé un essai contrôlé randomisé en cluster afin d’évaluer l’effet à 12 mois dela réalisation d’une intervention brève par des médecins préalablement formés auprès d’adolescentsconsommateurs de cannabis de 15 à 25 ans. Après 1 an, la consommation des patients du groupeintervention (GI) est passée de 30 [6-80] à 17.5 (2–60) et celle du groupe témoin (GT) de 20 [5-40] à 17.5(4–40). L’étude n’a pas montré de résultats statistiquement significatifs entre les deux groupes à 1 an : p= 0.13. Cependant, l’étude a montré une diminution significative du nombre de joints fumés dans le GI(p = 0.02), ce qui n’est pas le cas dans le GT (p=0,29). A 1 an également, les consommateurs nonquotidiens fumaient moins dans le GI (GI = 3 [0–15] versus GC =10 [3–30] joints par mois ; p = 0.01). Au6ème mois, l’étude a montré une différence significative en analyse multivariée entre les niveaux deconsommation pour les moins de 18 ans (GI = 12.5 [1–30] versus GC = 20 [12–60], p = 0.04).Ces résultats sont de nature à encourager les médecins généralistes à repérer précocement leursjeunes patients consommateurs de cannabis et à réaliser une intervention brève. La posture d’expert desanté, distancié des représentations personnelles et de citoyen, lui permet d’être univoque dans sonmessage et sa prise en charge, tout en usant d’empathie qui permet une alliance thérapeutique avec lejeune consommateur. La recherche clinique sur le cannabis est délicate en raison de l’aspect illégal de sa consommation et interroge sur la recherche sur les substances illicites en général. Les dangers du cannabis sont tels, qu’ilfaut continuer à encourager l’émergence de travaux sur cette thématique pour comprendre lescomportements des consommateurs et optimiser leur prise en charge / A major public health issue in many countries, the consumption of cannabis is higher in France thananywhere else in Europe. In 2014, nearly a quarter of French youths aged 15 to 25 were monthlyconsumers. Smoking cannabis has somatic, psychiatric and social consequences, and there is a high riskof a fatal accident during or after consumption. Consumption is responsible for cerebral micro-lesions inadolescents in particular, the effects of which are often irreversible. In France, 80% of young peopleaged 15-25 consult a general practitioner (GP) in a typical year, making these professionals ideallyplaced to detect and advise on cannabis use early on. Few general practitioners question their patientsabout their intake, however. Brief Intervention (BI) is a motivational, patient-centered interviewtechnique designed to change behavior, and studies have shown its acceptability and feasibility forusers, including younger consumers’. GPs could make use of it to identify and treat cannabis users.Two qualitative studies were carried out, one using individual interviews with young users, the otherby focus group with the GP, in order to better understand the relationship and to improvecommunication between them. The qualitative study among adolescents highlighted the ambivalencepeculiar to this age group and to substance use in particular. They perceived the GP to be a judge and apossible informer, but also a benevolent authority and a privileged interlocutor in discussions aboutdrug use. A lack of time, and poor knowledge of the GP were perceived to be obstacles to dialogue, butknowing the MG for a long time made matters easier. Studying GPs also revealed an ambivalence:conscious of the dangers of cannabis, they nevertheless conceived its consumption to be a feature ofthe private lives of consumers. They also reported a lack of knowledge and time to address the topic.Knowing the patient for a long time was a brake to the drug dialogue.Based on the data obtained from the study, we developed a one-day training seminar for GPs. Theobjectives were to remove barriers to communication, to refresh doctors on current knowledge aboutcannabis, and to train them in brief intervention.A randomized controlled cluster trial were performed to evaluate the 12-month effects of briefintervention by the GP who had previously been trained among adolescents between 15 and 25 years ofage who used cannabis. After 1 year, cannabis use in the intervention group (IG) decreased from 30 [6-80] to 17.5 [2-60] and that in the control group (CG) decreased from 20 [5-40] to 17.5 [4-40]. The studydid not show any statistically significant results between the two groups after 1 year: p = 0.13. However,it did show a significant decrease in the number of joints smoked in the IG (p = 0.02), which was not thecase for the CG (p = 0.29). Also after 1 year, non-daily consumers smoked fewer joints per month in theIG (IG = 3 [0-15] versus CG = 10 [3-30], p = 0.01). In the 6th month, the study revealed a significantdifference in the multivariate analysis between consumption levels for those under 18 (IG = 12.5 [1-30]versus CG = 20 [12-60], p = 0.04).This study has also allowed an understanding of the complexity of the approach to the cannabisuse in primary care. The structuring of research on primary care is complex and requires methodologicalreflection that is essential for all future projects. Clinical research on cannabis is a delicate matterbecause of the illegality of its use and more general questions of research on illegal substances. Thedangers of cannabis are such that it is necessary to continue to encourage further work on this topic inorder to understand the behaviors of consumers and improve care regimes.

Suivant le parcours de leurs vies, les toxicomanes vivent le chaos ; ils n’arrivent pas à voir le bout du tunnel. Ils ne savent pas réfléchir d’une façon constructive, profiter des opportunités et d’élaborer des plans bien déterminés pour se réaliser. L’adoption du toxicomane de la gestion de soi peut contribuer à développer chez lui les capacités d’observation, de réflexion, d’analyse, de contrôle de soi… D’après les résultats obtenus, nous pouvons constater que : 1. Les toxicomanes ont plus de difficultés cognitives que les non toxicomanes. 2. Le sentiment de satisfaction personnelle chez les toxicomanes est plus bas que chez les non toxicomanes. 3. La stabilité émotionnelle positive chez les non toxicomanes est beaucoup plus grande que celle des toxicomanes 4. La stabilité émotionnelle négative chez les toxicomanes est plus développée que chez des non toxicomanes. La gestion de soi aide le toxicomane à intégrer le plaisir dans la vie relationnelle, comme elle peut l’aider à appliquer les qualités acquises et préparer de nouvelles expériences. / Following the path of their life, the drug addicts live the chaos; they fail to see the end of the tunnel. They don’t know how to think in a constructive way, to take advantages of opportunities and to develop plans well determined to be achieved. The adoption of the drug addicts self-management can help to develop his capacity of observation, reflection, analysis, self-control… Regarding the obtained results, we note the followings observations: 1. The drug addicts show more cognitive difficulties than the non addicts. 2. The addicts show less self satisfaction than non addicts. 3. The drug addicts show a much more positive emotional stability than non addicts. 4. The drug addicts show as well a more negative and developed emotional stability than non addicts. The self-management helps the drug addicts to integrate the pleasure in the relationships as it may help to apply the acquired qualities and to prepare new experiences.

La consommation de cannabis chez les adolescents et les jeunes adultes constitue un facteur de risque de développement de symptômes psychotiques. L’objectif de cette thèse était d’étudier les conséquences à l’âge adulte d’une exposition chronique aux cannabinoïdes pendant l’adolescence. Nous avons réalisé ces études chez le Rat et démontré que l’administration chronique d’un agoniste des récepteurs cannabinoïdes, le CP55, 940, durant l’adolescence (JPN 29 à 50) entraîne à l’âge adulte des déficits significatifs et durables de la mémoire à court terme et de la mémoire de travail spatiale. Le même traitement administré à l’âge adulte (JPN 70 à 91) n’entraîne pas de déficits cognitifs à long terme. L’apport de ces travaux et leur originalité a été de contribuer à la compréhension des mécanismes sous-jacents au développement de ces déficits cognitifs. Nous avons mis en évidence, chez ces rats à l’âge adulte, une diminution significative de l’amplitude de la PLT induite sur le circuit reliant l’hippocampe au cortex préfrontal, fortement impliqué dans les processus de mémoire et dans la physiopathologie de la schizophrénie. Ce déficit de PLT a été mis en relation avec des modifications de la morphologie des neurones pyramidaux de la couche II/III du cortex préfrontal et de certains marqueurs de la plasticité synaptique. Ces résultats confirment que l'adolescence est une période critique et vulnérable aux effets délétères des cannabinoïdes sur les processus cognitifs. L’étude des bases neurobiologiques de ces effets, en particulier en ce qui concerne les altérations des circuits préfrontaux, devrait améliorer notre compréhension des mécanismes de l'émergence de la psychose et conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques et de prévention. / Cannabis use among adolescents and young adults is a risk factor for developing psychotic symptoms. The aim of this thesis was to study the consequences at different levels (behavioral, functional and structural in adulthood) of chronic exposure to synthetic cannabinoids during adolescence in the rat. We showed that chronic administration of a cannabinoid receptor agonist, CP 55940, during adolescence (PND 29-50) in rats leads to significant long-term deleterious effects in short-term memory and in spatial working memory in adulthood. The same treatment administered in adulthood (PND 70-91) does not cause long-term cognitive deficits. We further demonstrated that cannabinoid during adolescence leads in adults to a significant decrease in the expression of LTP induced in hippocampal to prefrontal cortex synapses, a circuit directly involved in memory processes and in the pathophysiology of schizophrenia. This alteration could be associated with changes in the morphology of pyramidal neurons in layer II / III of PFC and/or in the density of synaptic markers that we also identified in these cannabinoid-treated rats. These findings demonstrate that adolescence is a critical and vulnerable period to the deleterious effects of cannabinoids on cognitive processes. The neurobiological basis for this effect, especially with regard to alterations to prefrontal circuitry, which we partially provide should improve our understanding of the emergence of psychosis and lead to new therapeutic strategies and prevention.