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Mouse cytomegalovirus infection as a model for persistent viral infections in mice and humans

Karrer, Urs January 2005 (has links)
No description available.
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Apolipoprotein(a) inhibits hepatitis C virus through interaction with infectious particles / L'Apolipoprotéine(a) inhibe le virus de l'hépatite C par l'interaction avec les particules infectieuses

Oliveira, Catarina Grilo de 09 December 2016 (has links)
La recherche sur le VHC a longtemps été freinée par l'absence de modèle d'étude permettant l'amplification de ce virus en culture cellulaire. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que la difficulté à mettre en culture les isolats cliniques du VHC pouvait être due à la présence de facteurs de restriction dans le sérum des patients. En utilisant des sérums séronégatifs pour le VHC, nous avons confirmé l'existence de facteurs sériques inhibiteurs. En combinant des étapes de précipitation au polyéthylène glycol, de gradient d'iodixanol et de chromatographie d'exclusion stérique, nous avons obtenu une fraction purifiée enrichie en facteurs inhibiteurs, à partir des sérums séronégatifs pour le VHC. L'analyse en spectrométrie de masse a permis d’identifier l'apolipoprotéine(a) (apo(a)) comme un inhibiteur potentiel de l'entrée du VHC. En utilisant un virus recombinant dérivé de la souche JFH1, nous avons confirmé que la lipoprotéine(a) plasmatique et recombinante étaient capables d'inhiber spécifiquement le VHC en interagissant avec les particules infectieuses. En utilisant la lectine WGA, qui est connue pour interagir spécifiquement avec la Lp(a), nous avons montré qu’il était possible de réduire l'effet inhibiteur de l'apo(a) et de rétablir l'infection par le VHC. De façon intéressante, nous avons aussi observé que la protéine apo(a) seule, sous forme recombinante purifiée, était suffisante pour inhiber le VHC. Nos résultats suggèrent également que les isoformes courtes sont moins inhibitrices que les longues. Au final, nos résultats mettent en évidence que l'apo(a) est un nouveau composant du métabolisme lipidique capable de moduler l'infection par le VHC / HCV is not an easy virus to work with and it has been necessary to overcome significant hurdles to establish HCV cell culture models. In this study we hypothesized that this hindrance could be due to the presence of restriction factors in patient serum. Thus, using HCV seronegative sera, we confirmed our hypothesis. Combining polyethylene glycol precipitation, iodixanol gradient and size-exclusion chromatography, we obtained a purified fraction enriched in inhibitory factors from HCV seronegative sera. Mass spectrometry analysis identified apolipoprotein(a) (apo(a)) as a potential inhibitor of HCV entry. Using a recombinant virus derived from the JFH1 strain we confirmed that plasma-derived and recombinant lipoprotein(a) as well as purified recombinant apo(a) variants were able to specifically inhibit HCV by interacting with infectious particles. Using wheat germ agglutinin (WGA) lectin, that is well known to specifically interact with Lp(a), it was possible to reverse the apo(a) inhibitory effect and restore the HCV infection. Our results also suggest that small isoforms are less inhibitory than the large ones. Altogether, our results identify apo(a) as an additional component of the lipid metabolism modulating HCV infection
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Modulation de la machinerie de O-GlcNACylation par l’oncoprotéineTax du virus HTLV-1 et implication dans la transactivation du promoteur viral / Hijacking of the O-GlcNACZYME complex by the HTLV-1 Tax oncoprotein facilitates viral transcription

Groussaud, Damien 19 September 2016 (has links)
Le virus HTLV-1 est le seul rétrovirus humain oncogène découvert à ce jour à l’origine d’une lymphoprolifération maligne à cellules T, la leucémie aiguë de l’adulte (ATL). L’oncoprotéine Tax du virus HTLV-1 joue un rôle majeur dans l’établissement de la leucémie mais aussi dans la réplication du virus. Tax régule la transcription du promoteur viral situé au sein du LTR 5’ du virus, gouvernant ainsi sa propre production. Pour ce faire, Tax recrute des dimères du facteur de transcription cellulaire CREB, sous forme phosphorylée, au niveau d’éléments de réponse à l’AMP cyclique (vCRE) situés dans la partie U3 du LTR. La phosphorylation de CREB est un processus crucial pour la transactivation du promoteur viral. CREB est aussi ciblé et régulé par OGlcNAcylation, modification post traductionnelle impliquée dans de nombreuses pathologies comme le cancer, dont la régulation dépend de deux enzymes, l’OGA et l’OGT, formant le complexe OGlcNAzyme. Du fait que Tax dérégule de nombreuses machineries de modifications post traductionnelles et que la OGlcNAcylation régule avec la phosphorylation la stabilité et l‘activité de facteurs de transcriptions, nous avons évalué pour la première fois le statut de la OGlcNAcylation de CREB dans le cadre de l’infection par HTLV-1 et son implication sur la régulation du promoteur viral. Nous avons pu montrer que dans le cadre de l’infection par HTLV-1, la protéine Tax dérégulait la machinerie de OGlcNAcylation en inhibant l’activité de l’OGA. Pour ce faire, Tax interagit avec le complexe OGlcNAzyme entrainant une augmentation de la OGlcNAcylation de CREB favorisant ainsi la transcription du LTR 5’. Ainsi nous avons pu établir pour la première fois une relation entre Tax et la OGlcNAcylation permettant de proposer un nouveau modèle de régulation du LTR viral. / HTLV-1 virus is the only oncogenic human retrovirus discovered to date. It is responsible for a T cell malignant lymphoproliferation named Adult T cell Leukemia. HTLV-1 Tax oncoprotein plays a major role in the development of the leukemia and also in the viral replication. Tax regulates the transcription from the viral promoter located in the virus 5’LTR, favoring its own transcription. In order to do this, Tax recrutes dimers of the phosphorylated cellular transcription factor CREB to viral cyclic AMP response elements (vCRE) situated in the U3 part of the LTR. CREB phosphorylation is a crucial process to allow the transactivation of the viral promoter. CREB is also targeted and regulated by OGlcNAcylation which is a post-translational modification implicated in many pathologies such as cancer. Its regulation depends on two enzymes, OGA and OGT forming the OGlcNAzyme complex. As Tax deregulates many post-translational modification machineries and as OGlcNAcylation regulates the stability and activity of transcriptional factors together with phosphorylation, we have evaluated for the first time the OGlcNAcylation status of CREB in the context of HTLV-1 infection and its implication in the regulation of the viral promoter. We have shown that in the context of HTLV-1 infection, Tax protein was deregulating the OGlcNAcylation machinery leading to an increase in CREB OGlcNAcylation which favors the transcription from the 5’LTR. Thus we have established for the first time a relationship between Tax and OGlcNAcylation allowing us to propose a new model of regulation of the viral LTR.
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Identification et caractérisation de nouveaux inhibiteurs peptidiques de la protéase 2A du rhinovirus humain / Identification and development of new peptidic inhibitors of the 2A protease of human rhinoviruses

Falah, Nisrine 01 February 2013 (has links)
Parce qu’ils sont la première cause virale d’infections des voies respiratoires supérieures et inférieures, les rhinovirus humains (RVH) constituent un problème majeur de santé publique. À ce jour, aucun vaccin ni antiviral n’est disponible pour lutter contre ces agents pathogènes. Un crible en doublehybride chez la levure nous a permis d’identifier un nouveau partenaire peptidique de la protéase virale à cystéine 2A (2Apro), l’hexapeptide LVLQTM. Ce dernier agit comme un véritable pseudosubstrat de la 2Apro et inhibe son activité. Ce peptide a été modifié chimiquement à son extrémité C-terminale avec un groupement réactif électrophile fluorométhylcétone pour former une liaison covalente avec le groupement thiol nucléophile du site actif de l'enzyme viral. Des expériences réalisées ex vivo et in vivo ont montré que le peptide LVLQTM modifié était un puissant inhibiteur de la réplication du RVH dans les cellules A549 et chez la souris. La structure 3D déjà connue de la 2Apro du RVH-2 a ensuite permis de modéliser la fixation de LVLQTM dans la poche de liaison du substrat de la protéase et la comparaison des séquences des 2Apro des espèces RVH-A, -B et -C a révélé que les résidus impliqués dans l'interaction avec le peptide LVLQTM sont relativement bien conservés. Si le peptide inhibiteur semblait donc agir contre tous les sérotypes de RVH, son utilisation à des fins thérapeutiques pouvait être étendue à d'autres entérovirus puisqu’il inhibait également la 2Apro de l’entérovirus 71 (EV-71) et par conséquent la réplication virale. De plus, la comparaison de la séquence des protéases 2A de l’EV-71 avec celle du RVH-A2 n’a révélé aucune différence majeure. Par conséquent, cette étude ouvre de nouvelles perspectives dans la mise au point d’un antiviral à large spectre d’action contre tous les entérovirus / Human rhinoviruses (HRV) remain a significant public health problem as they are the major cause of both upper and lower respiratory tract infections. To date no vaccine or antiviral are available against these pathogens. Using a high-throughput yeast two-hybrid screening, we identified a six amino acid “hit” peptide, LVLQTM, which acted as a pseudo-substrate of the viral 2A cysteine protease (2Apro) and inhibited its activity. This peptide was chemically modified at its C-terminus with a reactive electrophilic fluoromethylketone group to form a covalent linkage with the nucleophilic active site thiol of the enzyme. Ex vivo and in vivo experiments showed that thus converted, LVLQTM was a strong inhibitor of HRV replication in both A549 cells and mice. Based on HRV-2 2Apro crystallographic data, a virtual docking model was then set up to predict the inhibitor binding mode into the ligand binding pocket of the enzyme. Sequence comparison between different 2Apro from HRV-A, -B and –C species revealed that the aminoacid residues involved in the interaction with the inhibitor are relatively well conserved. If our peptide inhibitor seemed to be of general use against all HRV serotypes, its use for therapeutic purposes could be extended to other enterovirus-associated diseases since it was also active against Human Enterovirus 71 (EV-71) 2A proteases and EV-71 replication. Moreover, comparison of the sequence of these proteases with the one of HRV-A2 revealed only minor differences in the residues involved in the interaction with LVLQTM. Therefore, this study opens new doors in the development of an antiviral against a wide range of enteroviruses
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Interactions flavivirus-moustiques : diversité et transmission / Flavivirus-mosquito interactions : diversity and transmission

Lequime, Sébastian 21 June 2016 (has links)
Les flavivirus sont des virus à ARN parmi lesquels certains sont des arbovirus transmis entre hôtes vertébrés par des vecteurs arthropodes, notamment des moustiques. L'interaction avec les moustiques est centrale dans la biologie des flavivirus par son influence sur leur diversité génétique et transmission, mais certains de ses aspects restent méconnus. Au cœur de cette thèse, des approches basées sur les « big data », générées par des technologies modernes ou par compilation de travaux plus anciens, ont éclairé d’un jour nouveau la complexité des relations moustique-flavivirus. En explorant des génomes de moustiques anophèles, nous avons identifié et caractérisé des éléments viraux endogènes d'origine flavivirale chez Anopheles sinensis et An. minimus, suggérant l'existence de flavivirus infectant les anophèles et révélant une facette insoupçonnée de leur diversité. Par ailleurs, nous avons exploré, par séquençage haut-débit, la fine interaction entre le génotype du moustique Aedes aegypti et la diversité intra-hôte du virus de la dengue-1. Nos résultats montrent un fort effet de la dérive génétique lors de l'infection initiale, diminuant l'importance relative de la sélection naturelle, et une modulation de la diversité génétique intra-hôte du virus par le génotype du moustique. Enfin, nous avons compilé la littérature sur la transmission verticale des arbovirus chez les moustiques, c'est-à-dire de la femelle infectée à sa descendance, afin d'identifier des facteurs techniques et biologiques sous-jacents. Nos résultats améliorent la compréhension de ce mode de transmission et des stratégies employées par les arbovirus pour persister dans l’environnement. / Flaviviruses are RNA virus among which some are arboviruses transmitted between vertebrate hosts and arthropod vectors, like mosquitoes. The interaction with mosquitoes is key in the biology of flaviviruses because it influences their genetic diversity and transmission. However, some aspects however are still poorly understood. At the heart of the work presented in this dissertation, strategies based on ‘big data’, both by taking advantage of modern technologies and by compiling older literature, highlighted new aspects of the complex relationships between flaviviruses and mosquitoes. While exploring Anopheles mosquito genomes, we identified and characterized endogenous viral elements of flaviviral origin in Anopheles sinensis and An. minimus, which supports the existence of flaviviruses infecting Anopheles mosquitoes and highlights new aspected of their diversity. Besides, we explored, by deep sequencing, the fine-tuned interaction between genotypes of the mosquito Aedes aegypti and the intra-host diversity of dengue virus 1. Our results showed a strong effect of genetic drift during initial infection, reducing the relative importance of natural selection, and a modulation of the intra-host viral genetic diversity by the mosquito genotype. Finally, we assembled the litterature on arbovirus vertical transmission in the mosquito vector, i.e. from an infected female to her offspring, in order to identify underlying technical and biological predictors. Our results increase our understanding of this transmission mode and the strategies employed by arboviruses to persist in their environment.
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Contre-mesures virales anti-CTIP2 dans le cadre d'une infection productive par le ViH-1 / Viral counteractions against CTIP2 in HIV-1 permissive cells

Forouzan Far, Faezeh 09 September 2016 (has links)
Les cellules infectées de façon latente constituent de sérieux obstacles à l'éradication du VIH et à la guérison complète des patients. Nous avons précédemment rapporté que le facteur cellulaire CTIP2 joue un rôle clé dans l'établissement et dans la persistance de la latence du VIH dans les cellules de la microglie, principaux réservoirs du virus dans le cerveau. En recrutant des complexes enzymatiques au niveau du promoteur viral, CTIP2 inhibe l'expression des gènes en favorisant la compaction de la chromatine et défavorise la réactivation des réservoirs viraux grâce à son activité inhibitrice de l’activité kinase du complexe d’élongation pTEFb. Cependant, nous ne savons pas comment le VIH-1 contrecarre les effets répresseurs de CTIP2 dans des cellules permissives à son expression. Manipuler la machinerie cellulaire d'ubiquitination afin de cibler les protéines hôtes indésirables est une stratégie commune utilisée par les rétrovirus. Ici, nous postulons que la protéine auxiliaire Vpr pourrait favoriser la dégradation de CTIP2 via le complexe CUL4-DDB1-DCAF1 pour contrer ses effets sur la réplication du VIH-1. Nos précédents résultats ont montré que CTIP2 contribuait à la réponse antivirale cellulaire grâce à son activité répressive sur la transcription du VIH. Nous avons montré que l'expression de CTIP2 était induite par un traitement à l'interféron-α suggérant que ce facteur fait partie de la réponse cellulaire à des infections virales. Nous avons observé que la réplication du wt- mais pas du mutant délété pour vpr diminue l'expression de CTIP2 dans des cellules infectées de manières productives. L'expression de Vpr a été corrélée avec une dégradation de CTIP2 et une augmentation de la transcription des gènes du VIH-1. De plus, nous avons montré par des expériences d’immunoprécipitation et de FRET/FLIM que la protéine CTIP2 interagit avec DDB1, DCAF1 et Vpr afin d'induire la dégradation de CTIP2 par la voie du protéasome. Enfin, nous démontrons que DCAF1 est nécessaire à la dégradation de CTIP2 par Vpr dans les noyaux des cellules infectées. Nos résultats suggèrent ainsi que la protéine virale Vpr détourne la machinerie cellulaire et plus spécifiquement la voie de dégradation du protéasome afin d'induire la dégradation de CTIP2. En dégradant CTIP2, le VIH-1 contrecarre une réponse cellulaire anti-virale et favorise ainsi sa réplication. Notre travail a permis de mieux comprendre la nature des mécanismes mis en jeu par le VIH-1 afin de favoriser sa réplication dans les cellules microgliales. / Latently infected cells constitute major blocks to HIV-1 eradication and a functional cure of the patients. We have previously reported that the cellular co-factor CTIP2 plays a key role in the establishment and persistence of HIV latency in microglial cells, the main reservoirs of the virus in the brain. By recruiting large enzymatic complexes at the viral promoter, CTIP2 silences HIV-1 gene transcription and disfavors the viral reactivation from the reservoirs. However, nothing is known on how HIV-1 can counteract the effects of CTIP2 in permissively infected cells. Usurping the host ubiquitination machinery to target undesirable host proteins is a common strategy utilized by retroviruses. Here, we tend to postulate that HIV-1 Vpr may target CTIP2 by Cul4A-DDB1-DCAF1 complex to counteract its effects on HIV-1 replication. Our results showed that CTIP2 contributes to the cellular anti-viral response. We demonstrated that interferon treatments induce expression of CTIP2 suggesting that this factor may be part of the cellular response to viral infections. We observed that replication of wt- but not Vpr-deleted HIV-1 reduced CTIP2 expression in productively infected cells. Vpr expression was correlated with low levels of CTIP2 and increased levels HIV-1 gene transcription. In addition, we showed that CTIP2 interacts with DDB1, DCAF1 and HIV-1 Vpr in order to induce the degradation of CTIP2 via proteasome by coimmunoprecipitation and FRET experiments. Finally, the abrogation of Vpr binding to the DCAF1-CUL4-DDB1 complex prevented CTIP2 degradation. Our results suggest that Vpr engages the ubiquitination machinery to induce CTIP2 degradation. By degrading CTIP2, HIV-1 counteracts CTIP2-mediated silencing of its expression and thus favors viral replication. Our work has helped to understand the nature of the mechanisms involved in HIV-1 to foster its replication in microglial cells. These results allow us to consider new strategies toward a cure of the patients.
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Contrôle traductionnel des facteurs de restriction APOBEC3G/F par la protéine Vif du VIH-1 / Translational control of APOBEC3G/F restriction factors by the HIV-1 Vif protein

Libre, Camille 30 September 2016 (has links)
Le VIH-1, via sa protéine Vif, contrecarre l’activité des facteurs de restriction A3G et A3F de plusieurs manières dont l’inhibition traductionnelle. Nous avons démontré que cette répression traductionnelle d’A3G par Vif est spécifique de la région 5’UTR. De plus, une séquence uORF contenue dans cette région est essentielle pour la régulation de la traduction ainsi que pour la répression par Vif. Nous avons montré qu’A3G et A3F sont traduits par leaky-scanning et ré-initiation et que la distance entre l’uORF et l’ORF principal est importante pour l’inhibition traductionnelle d’A3G et d’A3F. Ensuite, nous avons montré que ce mécanisme est très conservé à travers différents sous-types de Vif et que les acides aminés de Vif en position 39, 48 et 127 sont impliqués dans cette répression. Enfin, nous avons observé que l’interaction entre Vif et A3G est nécessaire pour la régulation traductionnelle. Des expériences de transfections des différents mutants d’A3G et d’A3F dans un système infectieux tel que le clone pNL4.3 sont envisagées. Celles-ci permettront de voir l’effet de l’uORF sur l’infectivité virale mais aussi sur l’assemblage, la maturation et la libération des nouvelles particules virales. / The HIV-1, through its Vif protein, counteracts the restriction factors A3G and A3F activity in several ways including translational inhibition. We demonstrated that this translational repression of A3G by Vif is specific of the 5’UTR. Moreover, an uORF sequence contained in this region is essential for both the translational regulation and the repression by Vif. We showed that A3G and A3F are translated by leaky-scanning and re-initiation mechanisms and that the distance between the two ORFs is important for the translational inhibition. Then, we showed that this mechanism is conserved among several Vif subtypes and that the Vif amino acids 39, 48 and 127 are implicated in this repression. Finally, we observed that the Vif-A3G interaction is necessary for the translational inhibition. A3G and A3F mutants transfections experiments into an infectious system like the pNL4.3 clone are considered. It will permit to observe the uORF effect on the viral infectivity but also on the assembly, the maturation and the release of the viral particles.
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Human Immunodeficiency Virus Type I subverts T cell extracellular matrix to shelter cell-associated infectivity in a viral biofilm / Le virus de l'immunodéficience humaine de type I détourne la matrice

Inizan, Catherine 07 July 2015 (has links)
La dissémination du VIH-1 par contacts cellulaires est plus efficace que sa transmission par particules virales libres. Cependant, la nature du matériel infectieux transféré à la jonction reste très mal connue. Nos travaux révèlent que l'infectivité du VIH-1 associée aux lymphocytes T est majoritairement portée à la surface cellulaire dans un biofilm viral. Initialement décrit pour le rétrovirus lymphotrope HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus type-1), le biofilm viral est une colonie extracellulaire de particules virales infectieuses enchâssées dans un cocon de matrice extracellulaire (MEC). Par un panel de techniques de microscopie, nous décrivons la présence de biofilms viraux à la surface de lymphocytes T infectés par le VIH-1 (lignées chroniquement infectées, lymphocytes CD4+ primaires infectés in vitro par des souches de laboratoire et des isolats primaires, lymphocytes de patients). Nous identifions certains éléments de la MEC enrichis dans le biofilm du VIH-1 et démontrons que certains de ces composants, modulés par l'infection, favorisent la transmission du VIH-1. En effet, le biofilm viral joue un rôle clé dans la transmission directe (entre lymphocytes T) et indirecte (trans-infection) du VIH-1. De plus, le biofilm du VIH-1 confère une infectivité accrue aux particules virales, avantage préservé en présence d'antirétroviraux et d'anticorps neutralisants.L'ensemble de notre travail identifie une nouvelle entité infectieuse cruciale pour la dissémination du VIH-1 par contacts cellulaires. Ce nouveau mécanisme de transmission, potentiellement généralisable à d'autres virus, sera désormais à prendre en compte dans l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques. / HIV-1 cell-to-cell spread is thousands fold more efficient than cell-free infection; yet the nature of the infectious material transferred at the junction remains poorly documented. We found that HIV-1 T cell-associated infectivity mostly resides at the cell surface in a viral biofilm. Initially described for HTLV-1, a viral biofilm is defined as extracellular viral particles aggregated within a scaffold of extracellular matrix (ECM) components exposed at the surface of infected cells. Using a combination of microscopy techniques, we report the presence of HIV-1 biofilms at the surface of HIV-1 infected T cells (chronically infected T cells lines as well as primary CD4+ T cells infected in vitro with HIV-1 laboratory strains as well as primary isolates). Importantly, we show that CD4+ T cells isolated from HIV-1 patients produce a viral biofilm as well. We partially characterize the composition of HIV-1 biofilm in ECM components and unravel their contribution to HIV-1 transmission. We show that HIV-1 biofilm is transferred both between T cells and during dendritic-cell (DC)-mediated trans-infection and confers viral particles with an increased infectivity as compared to their cell-free counterparts. This increased infectivity is preserved in the presence of antiretroviral treatment and neutralizing antibodies. Our findings hence identify HIV-1 biofilm as a new infectious entity central for the efficiency of HIV-1 cell-to-cell transmission. This new mechanism of intercellular transmission might be shared by other viruses and will require appraisal in the design of future therapeutical strategies.
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Rôle de DICER dans la pathogénèse aux infections par les Herpesviridae / Role of DICER in the pathogenesis of Herpesviridae infections

Schmitt, Éléonore 12 July 2012 (has links)
Dans les organismes multicellulaires, la régulation de l’expression des gènes par les microARNs est un mécanisme essentiel pour le développement cellulaire et l’homéostasie. De plus, le rôle des microARNs a été démontré dans de nombreux processus immunitaires, tels que l’inflammation. Les virus évoluant conjointement avec leurs hôtes, ils ont appris à détourner la machinerie cellulaire pour leur propre bénéfice. Ainsi, des microARNs codés par certains génomes viraux ont été mis en évidence, mais leurs fonctions, ainsi que leurs cibles, restent encore largement inconnues. En utilisant une lignée de souris présentant une mutation hypomorphe pour le gène dicer, caractérisée par une diminution de la production des microARNs, et son hôte naturel, le cytomégalovirus murin, un virus membre de la famille des β-Herpesvirus, nous avons étudié le rôle potentiel des microARNs d’origine cellulaire et virale dans la pathogénèse de ce virus. Lors de l’infection aigüe, nos résultats montrent un rôle dominant et protecteur des microARNs cellulaires, comparé à celui des microARNs viraux, prédits pour être des facteurs de pathogénicité. / In multicellular organisms, gene expression regulation by microRNAs is an essential mechanism for cell development and homeostasis. Moreover, several immune-related processes, such as inflammation, have been demonstrated to require specific microRNAs. As viruses have coevolved with their host, they have learned to hijack the cellular defenses for their own benefit. Thus microRNAs-encoding genes were also recently discovered in the genome of Herpesviruses, but up to now, the function and the targets of most microRNAs of viral origin are still largely unknown. Using a hypomorphic mouse mutant line, characterized by a diminished production of microRNAs, and the Mouse Cytomegalovirus, a natural pathogen of mice which belongs to the family of β-Herpesviruses, we investigated the potential roles of microRNAs of both cellular and viral origin in the pathogenesis of this virus. Our results point toward a dominant role of cellular microRNAs as protective factors compared to virally-derived microRNAs which are usually predicted to carry pathogenic functions in acute infections.
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Identification systématique des microARNs impliqués dans les relations virus-hôte au cours de l'infection par le virus de l'hépatite C / Systematic identification of miRNAs involved in virus-host interaction during HCV infection

Pernot, Sophie 30 November 2015 (has links)
Le virus de l'hépatite C (HCV) est responsable de maladies chroniques du foie et l'une des principales causes de développement du carcinome hépatocellulaire (HCC). Cependant, les mécanismes moléculaires qui permettent le développement d’un HCC suite à une infection chronique par le HCV restent incompris. Les microARN (miR), de petits ARNs non codants qui régulent l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel, sont connus pour jouer un rôle important dans l'homéostasie cellulaire du foie. De plus en plus d’études suggèrent que l'infection par le HCV induit la modification de réseaux intracellulaires impliquant les miRs hépatiques contribuant au développement des lésions du foie, y compris le HCC. En utilisant des techniques d'analyse systématiques, nous avons identifié des miRs qui modulent le cycle viral du HCV mais également des miRs modulés lors de l'infection par le HCV. Cette analyse globale des interactions entre les miRs de l'hôte et le HCV améliore les connaissances actuelles sur les interactions entre le HCV et l’hôte qui contribuent vraisemblablement à la tumorigenèse dans le foie, et ouvre des perspectives pour de potentielles nouvelles approches pour prévenir et/ou traiter le HCC chez les patients infectés par le HCV. / Hepatitis C virus (HCV)-induced chronic liver disease is one of the leading causes of hepatocellular carcinoma (HCC). However, the molecular mechanisms that enable HCC development following chronic HCV infection remain poorly understood. MicroRNAs (miRs), small non coding RNAs that regulate gene expression at a post-transcriptional level have been reported to play an important role in cellular homeostasis within the liver. Increasing evidence suggests that HCV infection induces alteration of intrahepatic miR networks and that deregulation of miRs contributes to liver disease including HCC. Using high-throughput screening and RNA sequencing, we identified miRs that modulate the HCV life cycle and miRs that are modulated upon HCV infection. This comprehensive analysis of the HCV-host miR network improves the current knowledge of the HCV-host interactions that likely contribute to tumorigenesis in the liver and opens perspectives for novel potential approaches to prevent and/or treat HCC in HCV-infected patients.

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