Les militaires français sont engagés depuis 2002 dans des opérations de lutte contre l’orpaillage illégal en Guyane. Malgré un programme de prévention du paludisme dimensionné et organisé, ces opérations se sont accompagnées d’une augmentation de l’incidence du paludisme. Cette thèse a pour objectif d’identifier les déterminants humains, vectoriels et parasitaires du paludisme en Guyane. La première partie de cette thèse permet de mieux décrire le faciès épidémiologique du paludisme en forêt guyanaise. Nous avons clairement établi le lien entre paludisme et orpaillage illégal. Une étude, menée en milieu orpailleur a démontré l’existence de foyers de paludisme hyperendémiques, avec une prédominance de P. falciparum et un risque d’émergence de résistance aux traitements combinés à base d’artémisinine. Les investigations entomologiques ont permis de confirmer le rôle d’Anopheles darlingi comme vecteur majeur du paludisme en forêt mais aussi l’existence d’une activité de piqûre diurne sous la canopée. Elles ont permis en outre de mieux identifier les autres vecteurs secondaires en forêt : An. nuneztovari et An. triannulatus, mais surtout An. ininii et An. marajoara. En seconde partie, une étude de cohorte en population militaire a permis d’estimer l’exposition au paludisme par l’utilisation d’outils sérologiques. La distribution des preuves sérologiques d’une infection palustre était en faveur d’une exposition plus fréquente à P. falciparum. Les taux d’incidence des infections étaient de 40 pour 100 personnes années que ce soit pour P. falciparum ou P. vivax. Le seul facteur protecteur était l’observance parfaite de la chimioprophylaxie par doxycycline. / Since 2002, French armed forces are involved in operations against illegal gold mining in French Guiana. Despite a properly dimensioned prevention program against malaria conducted, a drastic increase of malaria incidence has been observed among military personnel. The first part of this thesis aimed to describe the determinants of malaria in French Guiana forest, including human, vector and parasite features. We have established the link between malaria among military personnel and illegal gold mining sites. A study conducted among gold miners’ population has shown hyperendemic malaria foci in the rain forest, mainly due to P. falciparum, and highlighted a real risk for emergence of artemisinin resistance. Entomologic investigations supported that Anopheles darlingi is the main vector for malaria in rain forest. In addition, we have demonstrated the existence of daytime biting activity by An. darlingi in the forest, which might play a key role in malaria epidemic outbreaks among military personnel. Other sylvatic vectors were identified, as An. nuneztovari and An. triannulatus, but especially An. ininii and An. marajoara. The second part of the thesis, focused on a prospective cohort study conducted among French military population, highlighted real malaria exposure using serological tools. Serological evidences of Plasmodium infection (SEI) were more frequent for P. falciparum than P. vivax, in agreement with our findings in illegal gold miners’ population. SEI incidence rates were high, around 40 per 100 person-years for P. falciparum and P. vivax. Only complete compliance to malaria chemoprophylaxis using daily 100 mg doxycycline protected against malaria infection.

Dans le phylum des Apicomplexa le parasite Toxoplasma gondii est adapté à l'infection de tous les animaux à sang chaud y compris l'homme. L'infection se produit après la naissance par l'ingestion de kystes i) présents dans les muscles des animaux infectés, ou ii) des formes résistantes de l'environnement – les oocystes contaminants l'eau, les fruits et légumes, les coquillages. La maladie est généralement bénigne, mais l'infection peut avoir des conséquences graves pour le développement du fœtus dans le cas de l'infection maternelle pendant la grossesse et chez les individus immunodéprimés.Hormis les muscles et organes de moutons et de volaille, le parasite T. gondii est principalement isolé de la viande de porc. Dans les systèmes intensifs avec différents niveaux de confinement, l'intensité de l'infection par T. gondii est toujours considérablement plus basse que dans les élevages en plein air ou biologique pour toute l'Europe. L’absence de lutte contre les rongeurs et la présence de chats dans les exploitations intensives est les principales sources de l'infection par T. gondii chez le porc. Lorsque la paille est utilisée comme litière, elle peut contenir des oocystes ou carcasses de rongeurs, et si les silos ou les distributeurs d’alimentation sont ouverts, l'alimentation du porc peut être contaminée. Contrairement à l'agriculture intensive, dans les exploitations en plein air ou ayant le statut de « porc biologique » les animaux sont exposés à une contamination environnementale par T. gondii (pâture, nourriture et eau). Jusqu'à présent, la surveillance systématique des porcs vis à vis de l'infection par T. gondii n'a été établie dans aucun pays et il n’existe pas de contrôle à l'abattoir ou à la ferme (même si une visite sanitaire a été instaurée en 2015 en France). Aussi, les sources d'infection dans les élevages restent méconnues et le rôle de la viande de porc dans la contamination humaine est à définir.... / The parasite from the phylum Apicomplexa, Toxoplasma gondii is adapted for infection of all warm-blooded animals including humans. Postnatal infection occurs through ingestion of i) tissue cysts present in muscles of infected animals, or ii) environmentally resistant forms - oocysts via contaminated water, fruits and vegetables. Disease is generally benign, but infection may have serious consequences for the developing foetus in the case of maternal infection in pregnancy and in immunosuppressed individuals. Along with sheep and poultry, T. gondii parasites are mostly isolated from pig meat. In intensive systems with various levels of confinement, intensity of T. gondii infection is still considerably lower than in outdoor or organic farms throughout Europe. Poor rodent control and presence of cats on intensive farms are major sources of T. gondii infection for pig. When straw is used for bedding, it can contain oocysts or even rodent carcasses, and if the food silos or distributers are opened, pig nutrition can be contaminated. In contrast to intensive farming, in outdoor and organic farms, pigs are exposed to environmental T. gondii contamination through soil, food, and water sources. So far, routine surveillance of pigs for T. gondii infection has not been established anywhere in the World, neither in the slaughterhouse nor on the farm-levels. Thus the sources of pig infection on the farms are still unknown. Moreover, it is unknown how big the role of the meat from T. gondii infected pigs is in human nutrition...

Introduction. La toxoplasmose oculaire (TO) est la première cause d’uvéite postérieure. L’évolution de cette pathologie dépend d’une balance entre la régulation de la réponse immunitaire et la limitation de la prolifération parasitaire.Méthodes. Le but de nos travaux est de déterminer le spectre des cytokines dans l’humeur aqueuse de patients une To ou une autre inflammation intraoculaire (uvéite d’étiologies virales ou secondaires à des maladies inflammatoires systémiques et endophtalmie bactérienne). Pour mieux appréhender les mécanismes immunitaires mis en jeu lors d’une TO, des dosages de transcrits par RT-PCR et de protéines inflammatoires par immunoessaimultiplexe sont réalisés à partir de modèles murins de TO. Enfin, l’effet de l’injection intraoculaire d’anticorps (AC) anti-IL-17A sur l’inflammation intraoculaire et la prolifération parasitaire est étudié.Résultats. Les spectres de cytokines observés dans l’humeur aqueuse diffèrent nettement en fonction de la cause de l’inflammation. Plus particulièrement, IL-17A semble jouer un rôle primordial dans la pathogénicité de la TO humaine et murine. Chez la souris infectée, l’inflammation intraoculaire et le nombre de parasites intraoculaires sont diminués parl’administration d’AC anti-IL-17A. Les niveaux d’ARNm de T-bet et Foxp3, ainsi que la concentration en IFN-γ (marqueurs de l’immunité cellulaire de type Th1 et Treg), sont augmentés après l’injection d’AC anti-IL-17A.Discussion. Les AC anti-IL-17A modèrent la réponse inflammatoire intraoculaire et limitent la prolifération parasitaire en antagonisant les cellules Th17, probablement via l’induction des cellules Th1 et Treg, secrétant IL-10 et IL-27. Ces résultats préliminaires suggèrent une nouvelle approche thérapeutique in vivo lors d’une toxoplasmose oculaire. / Purpose. Toxoplasmosis is the most common cause of posterior uveitis in immunocompetent subjects. Taking into account the opposing needs of limiting parasite multiplication and minimizing tissue destruction, the immune imbalance implies especially Th17 and T regulatory (Treg) cells.Methods. In a prospective clinical study of acute intraocular inflammation including ocular toxoplasmosis, viral uveitis, systemic inflammatory disease related uveitis and bacterial endophthalmitis we evaluated the cytokine pattern in aqueous humors of affected patients. To further study the immunological mechanisms involved during ocular toxoplasmosis, weevaluated the intraocular inflammation, the parasite load and the immunological response characterized on mRNA and protein level in a mouse model. To evaluate the role of IL-17A, anti IL-17A monoclonal antibodies (mAbs) were administered concomitantly with the parasite.Results. Cytokines networks are different, depending on the cause of intraocular inflammation. In OT, we observed severe ocular inflammation and cytokine patterns comparable to human cases, including IL-17A production. Neutralizing IL-17A decreased intraocular inflammation and parasite load in mice. Detailed studies revealed upregulation of Treg and Th1 pathways. When IFN-γ was neutralized concomitantly, the initial parasite multiplication rate was partially restored.Conclusions. Local IL-17A production plays a central role in pathology of OT. The balance of Th17 and Th1 responses (especially IFN-γ) is crucial for the outcome of infection. These data open new in vivo therapeutic approaches by repressing inflammatory pathways using intravitreal injection of IL-17A mAbs.

Les politiques de lutte contre les maladies plus généralement et celles relatives au paludisme singulièrement, mises en œuvre depuis 1948, ont connu des fortunes diverses dans leur application à l'échelle locale. L'exemple de la Côte d'Ivoire que cette recherche a mis en lumière en est la parfaite illustration. Ainsi, de la politique «d'éradication du paludisme» qui couvre la période 1955-1970, à laquelle succède celle du contrôle du paludisme depuis cette date, les directives de lutte, qui accompagnent les grands programmes de santé de l'institution internationale, ont été diversement appliquées, du moins en ce qui concerne le paludisme. Les raisons de ce décalage entre les indications normatives et les pratiques thérapeutiques sont à la fois exogènes et endogènes. Cette étude illustre ainsi les contradictions entre les politiques de santé décidées en amont, et leur application, en aval. Elle permet de saisir aussi, le rôle central de l'OMS dans la gouvernance de la santé mondiale. Mais, elle n'occulte pas pour autant les énormes difficultés encore pendantes des systèmes de santé des pays en voie de développement comme la Côte d'Ivoire, malgré tous les efforts entrepris par l'OMS pour y remédier. / The policies to fight diseases in general and malaria in particular since 1948 have met different forms in their implementation on a local scale. The example of the Côte d'Ivoire that this study has brought into light perfectly illustrates that point. From an "eradication of malaria" policy that ranges from 1955 to 1970 to a control of malaria since then, the fighting directives, which go along with the main health programs of international institution, have been variously implemented, at least as far as malaria is concerned. The reasons that account for this discrepancy between normative indications and therapeutical practices are both exogenous and endogenous. This study thus illustrates the contradictions between health policies decided upstream and their implementation downstream. It also helps to understand the major role of the World Health Organisation in its govemance in world health. But it does not ignore the huge and still remaining difficulties of health systems of developing countries such as the Côte d'Ivoire in spite of all the efforts undertaken by the WHO to deal with them.