Global ETD Search

41	Modulation of γ-Secretase Activity by a Carborane-Based Flurbiprofen Analogue Saretz, Stefan, Basset, Gabriele, Useini, Liridona, Laube, Markus, Pietzsch, Jens, Draˇca, Dijana, Maksimovi´c-Ivani´c, Danijela, Trambauer, Johannes, Steiner, Harald, Hey-Hawkins, Evamarie 05 May 2023 (has links) All over the world, societies are facing rapidly aging populations combined with a growing number of patients suffering from Alzheimer’s disease (AD). One focus in pharmaceutical research to address this issue is on the reduction of the longer amyloid-β (Aβ) fragments in the brain by modulation of γ-secretase, a membrane-bound protease. R-Flurbiprofen (tarenflurbil) was studied in this regard but failed to show significant improvement in AD patients in a phase 3 clinical trial. This was mainly attributed to its low ability to cross the blood–brain barrier (BBB). Here, we present the synthesis and in vitro evaluation of a racemic meta-carborane analogue of flurbiprofen. By introducing the carborane moiety, the hydrophobicity could be shifted into a more favourable range for the penetration of the blood–brain barrier, evident by a logD7.4 value of 2.0. Furthermore, our analogue retained γ-secretase modulator activity in comparison to racemic flurbiprofen in a cell-based assay. These findings demonstrate the potential of carboranes as phenyl mimetics also in AD research. info:eu-repo/classification/ddc/540 ddc:540
42	Implication des métabolites de l'APP dans les troubles mnésiques précoces chez la souris TgCRND8, un modèle de la maladie d'Alzheimer / Differential contribution of APP metabolites to early memory deficits in a TgCRND8 mouse model of Alzheimer’s disease Hamm - Haouari, Valentine 06 December 2016 (has links) La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative communément caractérisée par une perte progressive de la mémoire. L’étiologie de la MA demeure incertaine à ce jour ce qui complique l’élaboration de stratégies thérapeutiques permettant de l’éradiquer. L’accumulation des échecs thérapeutiques pourrait en partie s’expliquer par le fait que l’hypothèse amyloïde, qui met en avant l’implication prépondérante du peptide bêta-amyloïde (Aβ) dans la physiopathologie de la MA, serait incomplète. En utilisant un modèle murin transgénique de la MA, la souris TgCRND8, j’ai pu compléter l’hypothèse amyloïde en proposant l’implication, en plus de l’Aβ, du fragment carboxy-terminal bêta (β-CTF). Ces deux métabolites amyloïdogéniques de l’APP seraient responsables de l’altération de formes différentes de mémoire. Le dosage de ces métabolites dans l’hippocampe, suite au traitement chronique des souris avec un inhibiteur de β ou de γ-secrétase, a mis en évidence que le β-CTF serait responsable de l’atteinte de la mémoire impliquée dans la détection du remplacement d’un objet, alors que l’Aβ perturberait la mémoire permettant la détection du déplacement d’un objet. Ces travaux suggèrent qu’il serait judicieux de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui diminuent à la fois les niveaux cérébraux des deux fragments amyloïdogéniques, le β-CTF et l’Aβ. / Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative pathology commonly characterized by a progressive memory loss. To these days, AD’s etiology has remained unclear which complicates the development of therapeutic strategies enabling to eradicate the pathology. The accumulation of therapeutic failures could partly be explained by the fact that the amyloid hypothesis, which highlights the leading involvement of the amyloid beta peptide (Aβ) in the physiopathology of AD, could be incomplete. Using a transgenic mouse model of AD, the TgCRND8 mice strain, I expanded the amyloid hypothesis, suggesting the involvement of the beta carboxy-terminal fragment (β-CTF), in addition to Aβ. These two amyloidogenic metabolites could be responsible for the alteration of different forms of memory. The dosage of these metabolites, after mice chronic treatment with either a β- or a γ-secretase inhibitor, highlighted the fact that β-CTF could be responsible for the deterioration of the memory involved in the detection of the replacement of an object. As for Aβ, it could disrupt the memory allowing the detection of the displacement of an object. This work suggests that it would be judicious to develop therapeutic strategies reducing brain levels of both amyloid fragments, β-CTF and Aβ. Maladie d’Alzheimer Souris TgCRND8 Β-CTF Aβ Inhibiteurs des secrétases β et γ Activité oscillatoire Parvalbumine Anti-inflammatoires non stéroïdiens Alzheimer’s disease TgCRND8 mice Β-CTF Aβ Β- and γ-secretase inhibitors Oscillatory activity Parvalbumin Non-steroidal anti-inflammatory drugs 572.8 616.83
43	Rôle de la région N-terminale 1-16 du peptide amyloïde Abeta dans la deposition amyloïde associée à la maladie d'Alzheimer : Plasticité conformationnelle, modifications liées au vieillissement protéique et interaction avec les ions Zn2+ Zirah, Séverine 08 July 2004 (has links) (PDF) Les dépôts amyloïdes sont des dépôts fibrillaires extracellulaires associés à la maladie d'Alzheimer, dont le constituant principal est le peptide amyloïde (Aβ). La fibrillogenèse d'Aβ s'accompagne d'une transconformation du peptide, depuis une structure secondaire principalement en hélice au voisinage des membranes ou non structurée en milieu aqueux vers une structure en feuillet β. Cette transconformation est couplée à une oligomérisation. Les plaques amyloïdes renferment une quantité importante de cations métalliques, en particulier Zn2+, et le peptide amyloïde y est caractérisé par une grande hétérogénéité de sa partie N-terminale qui présente des troncations et des isomérisations/racémisations. Ces modifications et l'interaction d'Aβ avec les cations ont été proposées comme des facteurs contribuant à la déposition amyloïde.<br />Afin de caractériser ces différents mécanismes moléculaires, nous avons examiné la région N-terminale 1-16 du peptide amyloïde, Aβ(1-16), qui apparaît impliquée dans l'interaction du peptide avec les cations métalliques et renferme plusieurs sites susceptibles de subir des modifications liées au vieillissement protéique. Du fait de son accessibilité au sein des fibrilles amyloïdes, ce domaine d'Aβ constitue une cible thérapeutique potentielle, notamment pour un traitement immunologique.<br />Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence la plasticité conformationnelle d'Aβ(1-16) par dichroïsme circulaire (DC) et RMN et nous avons caractérisé la structure qu'adopte ce peptide en milieu aqueux et en milieu mimant un environnement membranaire. Nous avons également identifié les formes produites par vieillissement in vitro. Le complexe Aβ(1-16)/Zn2+ a été examiné par DC, RMN et ESI-MS, ce qui a conduit à établir un modèle d'attachement du cation Zn(II) au peptide Aβ(1-16). Ce modèle implique une coordination tétraédrique de Zn(II), les résidus H6, E11, H13 et H14 étant identifiés comme ligands. Nous avons de plus montré que l'interaction Aβ(1-16)/Zn2+ modifie le profil de vieillissement protéique et exerce un effet agoniste sur la reconnaissance de la région 1-16 d'Aβ par des anticorps spécifiques. La conformation de deux peptides isomères issus du vieillissement d'Aβ(1-16), Aβ(1-16)-L-IsoAsp7 et Aβ(1-16)-D-Asp7 a été examinée par RMN. Un changement conformationnel local est observé dans la région H6-S8 par rapport à Aβ(1-16), mais pas de remaniement conformationnel global. L'étude de l'interaction Aβ(1-16)-L-IsoAsp7/Zn2+ par RMN a suggéré la participation du résidu IsoAsp7 à la coordination du cation Zn(II).<br />Enfin, une étude complémentaire entreprise sur Aβ(1-40) a mis en évidence l'absence de fibrillogenèse du peptide en présence d'ions Zn2+ ou d'anticorps ciblant la région N-terminale d'Aβ, au profit de la formation de différents types d'agrégats. Ces résultats suggèrent que les différentes interactions établies entre la région N-terminale 1-16 d'Aβ et Zn2+ ou des anticorps anti-Aβ inhiberaient la fibrillogenèse du peptide amyloïde pleine longueur. [CHIM:OTHE] Chemical Sciences/Other maladie d'Alzheimer peptide amyloïde Aβ fibrillogenèse plasticité conformationnelle zinc vieillissement protéique reconnaissance antigène/anticorps RMN spectrométrie de masse microscopie électronique ELISA
44	半乳糖凝集素-3促進乙型類澱粉蛋白寡聚合作用 / Galectin-3 facilitates amyloid-beta oligomerization 鄭光閔, Zheng, Kuang Min Unknown Date (has links) 阿茲海默症是一種隨著年齡老化有關的神經退化性疾病，其特徵主要為記憶喪失及認知功能失調。阿茲海默症有兩個主要的病理指標，包含了因為濤蛋白造成的神經纖維糾結以及乙型類澱粉蛋白堆積而成的老化斑塊。乙型類澱粉蛋白是由類澱粉前驅蛋白經β-分泌酶及γ-分泌酶連續裁切生成大小約4-kDa的胜肽。乙型類澱粉蛋白會相互堆積形成寡聚體，並且高分子量寡聚體進一步再堆積成不可溶性的乙型類澱粉蛋白纖維及老化斑塊。半乳糖凝集素-3是半乳糖凝集素家族的一員，目前已知半乳糖凝集素-3調節各種細胞的功能，例如發炎、腫瘤生長以及細胞間的黏附，而在癌症中則有促使癌細胞積聚的能力，然而在大腦中的作用仍尚不清楚。在本研究中，我們使用APP/PS1基因轉殖小鼠作為阿茲海默症的動物模型，並且在其大腦中研究半乳糖凝集素-3對於乙型類澱粉蛋白堆積的作用與機制。結果顯示在野生型小鼠的海馬迴中過度表現半乳糖凝集素-3會促進乙型類澱粉蛋白的堆積，而將乙型類澱粉蛋白注射在半乳糖凝集素-3基因剔除小鼠的海馬迴，則會觀察到乙型類澱粉蛋白寡聚合作用的減少。乙型類澱粉蛋白的注射也會增加海馬迴中半乳糖凝集素-3的表現。在APP/PS1小鼠的海馬迴可以觀察到半乳糖凝集素-3的表現量會隨著年齡增長而增加，而具有抑制發炎及免疫反應的PIAS1在APP/PS1小鼠海馬迴中的表現量則會隨著年齡增長而減少。在探討半乳糖凝集素-3調節乙型類澱粉蛋白寡具體作用的過程中，我們發現半乳糖凝集素-3基因剔除小鼠的海馬迴中能夠代謝乙型類澱粉蛋白的腦啡肽酶表現量是野生型小鼠的兩倍多。研究結果顯示半乳糖凝集素-3對於乙型類澱粉蛋白的堆積扮演了重要的角色以及可能在阿茲海默症的病理機制中具有重要的作用。 / Alzheimer’s disease (AD) is an age-related neurodegenerative disorder which is characterized by progressive loss of memory and other cognitive functions. The two pathological hallmarks of AD are extracellular amyloid plaque and flame-shaped neurofibrillary tangles of the tau protein. Aβ is a 4-kDa protein that is resulted from sequential cleavage of the amyloid precursor protein by beta-secretase and gamma-secretase. Once Aβ is produced, it will aggregate to form oligomers and high molecular weight (HMW) oligomers will further assemble to form large insoluble fibrils and plaque. Galectin-3 (Gal-3) is a member of the β-galactoside-binding galectin protein family. Gal-3 is known to regulate various cellular functions, such as inflammation, tumor progression and cell-cell adhesion. In cancer cell, Gal-3 enhances homotypic aggregation, but its role in the brain is much less known. In the present study, we examined the role and mechanism of Gal-3 in Aβ aggregation in the brain by adopting the APP/PS1 mice as an animal model of AD. Results revealed that overexpression of Gal-3 enhanced Aβ oligomerization, whereas Aβ injection into hippocampus of Gal-3 KO mice reduced Aβ oligomerization. Aβ injection also increased Gal-3 expression in the hippocampus. Gal-3 expression is also increased in APP/PS1 mice and this effect is more significant along with ageing. Meanwhile, the expression of protein inhibitor of activated STAT1 (PIAS1) that suppresses inflammation and immune response was decreased with ageing in APP/PS1 mice. We further found that the expression level of neprilysin, an enzyme that degrades Aβ, was increased for approximately two-folds in Gal-3 KO mice compared with WT mice. These results suggest that Gal-3 plays an important role in Aβ aggregation and possibly in the pathology of AD. 半乳糖凝集素-3 乙型類澱粉蛋白寡聚合作用腦啡肽酶 PIAS1 APP/PS1基因轉殖小鼠 Galectin-3 Aβ Oligomerization Neprilysin PIAS1 APP/PS1 transgenic mice
45	The representation of alterity : aspects of subjectivity in Schubert's second Moment musical and Wilde's 'The Nightingale and the Rose' Bushakevitz, Ammiel Issaschar 03 September 2010 (has links) This study uncovers and interprets the representation of alterity in Schubert’s Moment musical in Aβ, op. 94 no. 2 (1828) and Wilde’s ‘The Nightingale and the Rose’ from The Happy Prince and Other Stories (1888). Furthermore, the study locates and contextually investigates analogies between Schubert’s representation of alterity and Wilde’s. There is a strong likelihood that Schubert was part of a Viennese subculture that was involved in illicit activities and dissident experimentation. Since Maynard Solomon published his essay ‘Franz Schubert and the Peacocks of Benvenuto Cellini’ in 1989, the possibility of Schubert’s homosexuality has received a vast amount of critical attention. Whatever his sexuality, his music has long been seen as containing distinctly feminine traits and subversive elements. Similarly to Schubert, Wilde’s homosexuality and resulting ostracism forms an essential aspect of his life, oeuvre and of subsequent and current Wilde studies. The way in which both Schubert and Wilde’s marginalisation and illicit activities lent a sense of alterity to their works is intriguing. Taking on the loose appearance of deconstructive readings, the analysis of Schubert’s work incorporates musical semiotics, while the analysis of Wilde’s fairy tale builds on ideas raised in the Schubert analysis. The deconstructive readings focus on the binary opposition between the concepts of redemption and defeat as found in Wilde’s fairy tale. The duality between redemption and defeat is shown to have particular resonance with the Romantic image of the artist as messiah and martyr. This study offers the hypothesis that the sense of alterity experienced by Schubert and Wilde is reflected in their works as a longing for the unattainable, a quest for redemption, and that the representation of this alterity is often subversive and dissident. Specific ways in which Schubert and Wilde represent alterity are by refusing climactic moments, by juxtaposing opposites, by symbolising homoeroticism, and by purposefully disobeying stylistic obligations. Copyright / Dissertation (MMus)--University of Pretoria, 2010. / Music / unrestricted Différance Analysis Deconstruction Alterity The nightingale and the rosse wilde Moment musical in aβ op.94 no.2 d.78 Schubert Redemption Franz schubert Sexuality Oscar wilde Hermeneutics Duplicity Dissidence Différance Deconstruction Analysis Alterity Hermeneutics Duplicity Dissidence Différance Deconstruction Alterity Analysis Hermeneutics Duplicity Dissidence Différance Deconstruction Analysis Alterity Dissidence Duplicity Hermeneutics UCTD
46	Development and Validation of Novel Polymer-based DNA Delivery Systems for Effective and Affordable Non-viral Gene Therapies Zhang, Jun 23 May 2022 (has links) No description available. Animal Diseases Biochemistry Biology Biomedical Engineering Biomedical Research Cellular Biology Developmental Biology Engineering Environmental Health Health Health Sciences Immunology Materials Science Medicine Molecular Biology Molecules Nanoscience Nanotechnology Neurobiology Neurology Neurosciences Organic Chemistry Pharmaceuticals Pharmacy Sciences Polymer Chemistry Polymers Public Health Toxicology Therapy Virology gene therapy gene delivery DNA delivery polymer non-viral nonviral therapeutic polyethylenimine PEI in vitro in vivo C2C12 muscle muscular M17 neuro neural brain transfection cell penetrating peptide neurodegenerative Alzheimer Parkinson prion PrP N1 C1 amyloid-β Aβ Tau α-synuclein αSyn α-cleavage ADAM8 pscAAV

Page generated in 0.0263 seconds