L'imagerie par résonance magnétique nucléaire (RMN) permet l'obtention d'images anatomiques et morphologiques de grande qualité. Il est actuellement possible sur les imageurs cliniques d'obtenir des paramètres de fonction associés aux données morphologiques. Nous nous sommes intéressés à l'imagerie de diffusion par RMN pour les explorations hépatiques. Cette technique mesure les mouvements microscopiques de l'eau dans les tissus permettant l'obtention d'un paramètre fonctionnel nommé coefficient de diffusion apparent (CDA).Nous nous sommes attachés à étudier l'influence des paramètres d'acquisition et de post traitement sur les valeurs mesurées de CDA : valeur de b, taille et position de la région d'intérêt, méthode de suppression de la graisse, utilisation d'un trigger cardiaque, et respiratoire. Nous avons ensuite étudié le potentiel éventuel de cette imagerie pour des applications cliniques : quantification de la fibrose dans le cadre des hépatopathies et optimisation de la caractérisation des lésions focales hépatiques. Dans une dernière partie, nous avons corrélé les données de l'imagerie de diffusion à l'histologie, afin de mieux appréhender l'interprétation de ces nouvelles données. L'imagerie de diffusion a un formidable potentiel pour la détection des lésions focales et pour la caractérisation lésionnelle sous réserve de réaliser un protocole d'acquisition et de post traitement strict permettant de s'affranchir des artéfacts de mouvements. Malgré cela les valeurs mesurées de CDA sont soumises à de très nombreuses contraintes qui limitent encore actuellement son utilisation pour les applications clinique usuelles. / Magnetic Resonance (MR) allows to obtain high quality anatomical and morphological images. Thanks to the recent developments on clinical systems, it is possible to add functional information that we associate with these morphological data. We were interested in Diffusion Weighted Imaging (DWI) by MR for hepatic explorations. This technique measures the microscopic movements of water allowing to obtain a functional parameters like the Apparent Diffusion Coefficient (ADC). However, this information is very sensitive to cardio-respiratory motions. We analysed the different MR parameters; the b value, the size and the position of the region of interest, different methods of fat suppression, and the benefit of a cardiac trigger and/or respiratory trigger. Potential of the DWI for clinical applications are the quantification of the fibrosis within the framework of the diffuse diseases and an optimization of the characterization of the hepatic focal lesions. We correlated DWI with histology, in order to understand the interpretation of the new information obtained. DWI has a large potential for the detection and characterization of the focal lesions. However, the management of motion is important to obtain correct ADC values. We fund many limits to use DWI for clinical routine.

Le foie est un organe central contrôlant diverses fonctions physiologiques de l'organisme, dont le métabolisme des glucides et des lipides. La majorité des fonctions exercées par le foie sont effectuées par un type cellulaire en particulier : les hépatocytes. Ces cellules sont sensibles à l'état nutritionnel du foie, et répondent entre autres soit aux niveaux circulants d'insuline en condition de prise alimentaire, soit aux niveaux circulants de glucagon en condition de jeûne. En condition de prise alimentaire, le foie va absorber le glucose, synthétiser du glycogène et le stocker, et enfin produire des acides gras. À l'inverse en condition de jeûne, le foie va dégrader le glycogène, produire du glucose et oxyder des acides gras afin de fournir de l'énergie à l'organisme. Les travaux présentés dans cette thèse mettent en évidence l'identification de l'enzyme HSDL2 (*Hydroxysteroid dehydrogenase like 2*) comme un nouveau régulateur du métabolisme hépatique dans la transition entre le jeûne et la prise alimentaire. Plus précisément, nous montrons que *Hsdl2* est un gène fortement exprimé dans des hépatocytes cataboliques, mais aussi dans le foie de souris soumises à différents temps de jeûne, avec un pic d'expression à 24h. Nos études montrent que HSDL2 est une enzyme mitochondriale, dont la déplétion induit des défauts sur la respiration cellulaire et sur l'oxydation des acides gras. Nous démontrons également que des souris ayant des niveaux réduits de *Hsdl2* dans le foie possèdent un défaut du catabolisme du cholestérol, qui se traduit par un défaut dans la synthèse des sels biliaires. De plus, ces défauts sont présents à la fois lors du jeûne mais aussi en condition de prise alimentaire, d'où l'importance de prendre en compte ces deux états nutritionnels lors d'études futures portant sur HSDL2. / The liver is a central organ controlling various physiological functions in the body, including glucose and lipid metabolism. Most functions performed by the liver are carried out by a particular cell type: the hepatocytes. These cells are sensitive to the nutritional state of the liver, and respond, among other things, either to circulating insulin levels under food intake conditions, or to circulating glucagon levels under fasting conditions. During food intake, the liver will absorb glucose, synthesize glycogen and store it, and finally produce fatty acids. Conversely, under fasting conditions, the liver will break down glycogen, produce glucose and oxidize fatty acids to provide energy to the organism. The work presented in this thesis highlights the identification of HSDL2 (*Hydroxysteroid dehydrogenase like 2*) as a new regulator of hepatic metabolism in the transition between fasting and food intake. More precisely, we show that *Hsdl2* is a gene highly expressed in catabolic hepatocytes, but also in the liver of mice subjected to different fasting times, with a peak of expression at 24 hours. Our studies show that HSDL2 is a mitochondrial enzyme, which the depletion induces defects in cellular respiration and fatty acid oxidation. We also demonstrate that mice with reduced levels of *Hsdl2* in the liver have a defect in cholesterol catabolism, which results in an alteration of bile acids synthesis. Furthermore, these defects are present both during fasting but also during feeding conditions, hence the importance of taking these two nutritional states into account during future studies focusing on HSDL2.

L'uridine-diphosphoglucuronosyltransférase 1A3 (UGT1A3) est un des enzymes les plus efficaces dans la conjugaison de l'estrone (Ei), un précurseur pour la biosynthèse de l'estradiol (E2) dans les tissus périphériques. Nous avons identifié certains mécanismes génétiques qui pourraient contribuer à la variation individuelle de l'expression UGT1A3 et de son activité. L'exon 1 et le promoteur ont été séquences chez 249 Canadiens-Français. Nous avons identifié 17 polymorphismes : 7 localisés au promoteur et 10 dans l'exon 1, dont 6 mènent à un changement d'acide aminé. Une réduction de l'activité transcriptionnelle a été associée à chacun des 6 promoteurs variables. Des analyses plus détaillées suggèrent que les polymorphismes -148 T>C et -581 C>T affectent des sites de reconnaissance de deux facteurs de transcription hépatique (HNF-la et HNF-4a). Par la suite, l'activité de conjugaison de l'Ei a été évaluée pour les 11 formes de protéines polymorphiques identifiées. Nous avons observé trois phénotypes : UGT1A3*1, * 2 (Wl IR, V47A) et * 3 (Wl IR) avec des valeurs de clairance intrinsèque (CLjnt) élevée ; UGT1A3*5 (Q6R, Wl IR), * 7 (FI 101), * 9 (WllR, M208L), * 10 (V47A) et * 11 (WllR, V47A et M114I) avec une CL,,, intermédiaire (réduction de 2 fois à 10 fois par rapport à * 1), tandis qu'UGTl A3*4 (R45W), * 6 (Wl 1R, V47A, M270V) et * 8 (A 158V) ont une CLinttrès faible (réduction de plus de 10 fois par rapport à * 1). Les analyses de diplotypes indiquent que plus de 20% de la population sont porteurs de deux alleles affectant l'expression UGT1A3 et/ou l'activité de la protéine. Bien que ce travail n'ait pas étudié l'association génotype-phénotype, les résultats suggèrent que certaines des variations génétiques identifiées et caractérisées pourraient contribuer à la variabilité de l'inactivation d'E| par UGT1A3 et donc, à une modification de l'exposition aux estrogènes chez les individus porteurs.

La tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH1) est un désordre autosomique récessif causé par la déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine. Cette maladie métabolique sévère est caractérisée principalement par des dysfonctions hépatiques et rénales, dues à l’accumulation de métabolites toxiques. Par ailleurs, les dommages créés au niveau du foie peuvent mener jusqu’au développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le seul traitement disponible est un apport quotidien en NTBC combiné avec une diète restrictive faible en tyrosine et phénylalanine. Alors que ce traitement augmente l’espérance de vie des patients, le risque de développer un CHC demeure. Les objectifs généraux du travail sont de définir les variations physiopathologiques du phénotype de la TH1 ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans la transformation cellulaire et la progression de la dysfonction hépatique dans un modèle murin. Des souris fah-/- ont été soumises à une interruption du NTBC afin d’étudier l’implication des voies de signalisation à différentes étapes de la maladie. Le retrait du NTBC induit une dégénérescence des conditions physiologiques générales. L’analyse histologique a dévoilé une distorsion de la morphologie du foie avec des lésions hépatocellulaires accompagnées d’inflammation et de nodules stéatosiques. Les résultats d’immunobuvardage ont démontré une modulation progressive et chronique des voies de signalisation en réponse au stress et liées à la survie et la prolifération cellulaire. À ce stade, aucun cancer n’a été diagnostiqué, mais une importante activation des voies de signalisation du réticulum endoplasmique a été démontrée durant la progression de la TH1. Cette modulation peut jouer un rôle central lors de la dégénération des cellules hépatiques en créant un microenvironnement propice à l’éventuelle croissance et invasion du CHC. / Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. This severe metabolic disease is mainly caracterized by liver and kidney dysfuntion, due to the accumulation of toxic metabolites. Moreover, injuries inflicted on the liver could lead to the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Actually, the only treatment is a daily intake of NTBC combined with a restrictive diet low in tyrosine and phenylalanine. While this treatment increases the life expectancy of patients, the risk of developing HCC remains. The general objectives of this work are to determine the pathophysiological changes of the HT1 phenotype and the molecular mechanisms involved in cell transformation and progression of liver dysfunction in a mouse model. fah-/- mice were subjected to NTBC withdrawal to investigate the signaling pathways involved in various stages of the disease. The interruption of NTBC induced a degeneration of general physiological conditions. Histological analysis revealed a distortion of the liver’s morphology with hepatocellular lesions, inflammation and steatotic nodules. Western blotting results have shown a chronic and progressive modulation of signaling pathways related to cell survival and proliferation in response to stress. At this point, no cancer has been diagnosed, but a significant activation of the endoplasmic reticulum signaling pathways has been demonstrated during the progression of TH1. This modulation may play a central role in the degeneration of liver cells by creating a microenvironment suitable for future HCC growth and invasion.

Les pathologies du foie représentent une des causes les plus fréquentes de mortalité. Ceci provient sans doute de la difficulté de poser le diagnostic à un stade précoce de leur développement malgré les très bonnes performances de l'échographie et de la tomographie de rayons X. On espère que l'IRM dont les résultats spectaculaires dans le diagnostic des tumeurs cérébrales sont aujourd'hui incontestés améliorera la situation. Malheureusement, comme les autres techniques et en dépit de son excellent contraste inhérent, l'IRM se heurte aussi au problème de la mise en évidence des maladies hépatiques. Afin de remédier à cette situation, la recherche s'est orientée vers l'élaboration de produits de contraste spécifiques. La stratégie suivie jusqu'ici est double: d'une part, des complexes d'ions paramagnétiques sont développés pour favoriser leur incorporation par les hépatocytes, et, d'autre part, des nanoparticules superparamagnétiques sont synthétisées afin de cibler les cellules de Kupffer, les macrophages fixes du foie.

Thèse--Méd.--Reims, 1976. N°: N° 61. / Bibliogr.

Les cellules de l’organisme réagissent au danger en relâchant des substances dont les nucléotides, qui sont à l’origine de l’inflammation et/ou fibrose notamment au niveau du foie. Ceux-ci activent leurs récepteurs P2 disséminés sur la plupart des cellules de l’organisme. Il existe des enzymes parmi lesquelles les NTPDases, habilitées à hydrolyser ces nucléotides, limitant ainsi leur activité pro¬inflammatoire. Notre laboratoire a identifié, cloné et localisé la NTPDase8, au niveau des canalicules biliaires du foie. Predisant une fonction dans l’inflammation hépato-biliaire in vivo, nous avons généré une lignée de souris déficiente en cette enzyme et des anticorps dirigés contre celle-ci. Durant ma maitrise, j’ai confirmé la déficience de l’enzyme (ADN, ARN et protéine) dans cette lignée de souris Entpd8-/-. Les souris déficientes se sont révélées plus inflammées sans traitement, mais moins atteintes par l’inflammation et la fibrose que les souris sauvages à la suite de deux modèles distincts de fibrose hépatique. / Body cells react, to danger signals by releasing in the external environment, substances such as nucleotides that are responsible for inflammation and/or fibrosis. Nucleotids activate their P2 receptors spread throughout the body. There are enzymes such as the NTPDases, which are empowered to hydrolyze these nucleotides thus limiting their P2 receptor-induced activation. Our laboratory has identified, cloned and located one of those enzymes referred as NTPDase8 at the level of the liver bile canaliculi. This location may lead to a particular function in liver inflammatory attacks. So, we generated NTPdase8 knock-out mice and antibodies against this protein. During my Master degree, I characterized NTPDase8-deficient mice to the level of DNA, RNA and protein. I then developed two models of liver fibrosis to assess the role of this enzyme in vivo. The knock-out mice which started more inflamed were found little less inflamed and fibrotic after the experiments than wild-type mice.

Thèse d'exercice : Médecine. Imagerie médicale-Radiodiagnostic : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 60 f. : ill. Bibliogr. f. 58-60.

Titre de l'écran-titre (visionné le 17 avril 2023) / Le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire) est le 6ᵉ cancer le plus diagnostiqué mondialement et la 3ᵉ cause de décès par cancer en 2020 selon l'Organisation mondiale de la Santé. En 2020, il a été estimé que 42,810 personnes aux États-Unis seront diagnostiquées du cancer du foie et qu'environ 30,160 décès y seront reliés. Les projections canadiennes estiment à 3,100 cas de cancer du foie et 1,450 décès en 2020. En Nouvelle-Écosse, les chiffres représentent 65 cas et 40 décès durant l'année 2020. Malgré tout, les options de traitement pour la maladie avancée sont limitées. De plus, il existe peu d'information sur la situation du cancer du foie en Nouvelle-Écosse. Nous croyons que les soins et les effets sur la santé des patients diffèrent selon la localisation géographie de ceux-ci dans la province (à proximité ou non du Centre d'oncologie à Halifax). Le but de cette étude rétrospective à analyse descriptive est de dépeindre un portrait épidémiologique relatif au cancer hépatique dans la province de la Nouvelle-Écosse sur une cohorte de 160 patients diagnostiqués entre 2015 et 2017. Les patients qui vivent dans la région urbaine d'Halifax (N=83) (lieu du seul centre tertiaire d'oncologie) ont été comparés aux patients (n=77) vivant à l'extérieur de la région urbaine d'Halifax, dans les régions plus rurales. La cohorte est composée 133 hommes (83.1%) et 27 femmes (16.9%) ayant en moyenne 68.5 ans au diagnostic (entre 38 et 90 ans). Il appert que ceux demeurant dans une région rurale éloignée du centre de cancérologie ont une survie à 1 an moins favorable. Il y a seulement 33.8% des patients (n=26) qui demeurent en région rurale qui ont survécu 1 an à leur cancer comparativement à 51.8% (n=43) pour ceux demeurant dans les environs du centre de cancérologie, cela étant statistiquement significatif (p=0.037). Cependant, cette différence entre les deux groupes n'était pas significative pour la survie à 2 ans (32 patients (38.6%) et 20 patients (26.0%) pour le groupe urbain et rural respectivement (p=0.76). Il semble que les patients atteints de cancer hépatique n'ont pas le même dénouement face à cette maladie notamment en ce qui concerne la survie. / Background: Hepatocellular cancer is the sixth most diagnosed cancer and the third leading cause of cancer-related death worldwide in 2020 according to the World Health Organization (WHO) GLOBOCAN database. In 2020, it was estimated that 42,810 people in the United States would be diagnosed with liver cancer and intrahepatic bile duct and it was estimated that there would be approximately 30,160 deaths from liver or intrahepatic bile duct cancer. Projected numbers of liver cancer cases and deaths in Canada are estimated at 3,100 and 1,450, respectively as well as 65 and 40 respectively in Nova Scotia in 2020. Despite this, limited treatment options have existed for advanced disease. Unfortunately, little is known about the outcomes of HCC patients in the province of Nova Scotia (NS). There are anecdotal stories that closer proximity to tertiary cancer care centres provides better outcomes for HCC patients. We postulate that cancer care for HCC patients differs based on a patient's accessibility to an academic cancer care centre. Methods: This retrospective cohort study is an exploratory analysis involving all Nova Scotians with a first-time diagnosis of hepatocellular carcinoma with in the province from January 1, 2015, to December 31, 2017. Patients who live within the urban area of Halifax, Nova Scotia (N=83), hosting the Tertiary Hospital (Cancer Centre), were compared to patients who live outside Halifax (rural, N=77). Results: 160 patients were identified with a diagnosis of HCC between 2015 and 2017. This population included 133 males (83.1%) and 27 females (16.9%) with mean age of 68.5 years old at HCC diagnosis (38 to 90 years old). Liver cirrhosis was found in 79.4%. During that period, only 21.9% of patients diagnosed with HCC had a tissue diagnosis and 68.8% had a baseline AFP (16.9% had AFP over 400). Just over 78% were diagnosed based on clinical features. Surgical intervention occurred in 15.1% (liver resection 6.3%, liver transplantation 8.8%) and local treatments including ablation, radiation, and chemoembolization occurred in 47.6% of patients. Twenty-one patients were eligible for systemic therapy but only 14 patients received systemic treatments (sorafenib n=14). 43.1% (69 patients) survived 1 year after diagnosis and 32.5% (52 patients) survived 2 years. There was a statistically significant difference between the Urban group and the Rural group in respect of 1 year survival (43 patients (51.8%) and 26 patients (33.8%), respectively; p=0.037). This difference between the two groups was not significant in the 2-year survival (32 patients (38.6%) and 20 patients (26.0%) for the Urban and Rural groups, respectively (p=0.76). Conclusion: Data suggest patients who live in the Central Health zone of Nova Scotia appear to have better outcomes than those living in the rest of the province. Further analysis is required to identify the determinants of care for HCC patients in Nova Scotia which may differ between the urban and rural centres accounting for the seen difference in survival.

La résistance thermique de Clostridium sporogenes PA3679, ainsi que les propriétés thermo physiques comme la conductivité thermique, la chaleur spécifique, la densité et la diffusivité thermique ont été déterminées pour le foie gras produit au Québec et d'autres produits dérivées. Un modèle mathématique a été également développé pour simuler la température au centre (point froid) des conserves de foie gras. Les résultats obtenus pour la résistance thermique et les propriétés thermophysiques montrent, en général, un bon accord avec les données publiées. Ces valeurs ont été utilisées avec le modèle mathématique pour prédire la température à la zone la plus froide. Les températures prédites n’ont montré qu’une légère différence par rapport aux valeurs expérimentales. Avec ce modèle, la létalité totale de C. sporogenes a pu être aussi calculée, ce qui permet d’assurer la salubrité du produit et la sécurité des consommateurs. / Thermal resistance of Clostridium sporogenes PA3679, and the thermophysical properties as thermal conductivity, specific heat, density and thermal diffusivity were determined for the foie gras produced in Québec and other derivative products. A mathematical model was also developed to simulate the temperature at the center (coldest point) of the foie gras preserves. The results for thermal resistance and thermal properties show in general a good agreement with the published data; these values were used with the model and to predict the temperature at the coldest zone. The predicted temperatures have low error when compared to the experimental temperatures. With this model, the total lethality of C. sporogenes can be also calculated, providing the necessary information to secure consumer safety.