Natrium-Glukose Transporter (SGLT) gehören zur „solute carrier 5“ (SLC5) Familie, die sich durch einen sekundär aktiven, natriumabhängigen Transport von Zuckern und an-deren Molekülen nach intrazellulär auszeichnen. Die durch das Gen SLC5A4 kodierte Isoform SGLT3 transportiert dagegen keinen Zucker, sondern verhält sich als Glukosesensor, der nach Bindung seiner Liganden eine Membrandepolarisation induziert. In genomweiten Exomsequenzierungsstudien (whole exome sequencing, WES) mehrerer erweiterter Stammbäume mit hoher Prävalenz des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndroms (ADHS) wurde im Vorfeld eine ATG-Tripletdeletion in SLC5A4 identifiziert, die zum Verlust einer Aminosäure (ΔM500) in SGLT3 führt und zumindest partiell mit dem klinischen Phänotyp kosegregiert. In der vorliegenden Arbeit wurde die zentralnervöse Expression von SGLT3 auf RNA- Ebene mittels Reverse-Transkriptase PCR sowie real-time PCR aus humanen Gesamt-RNAs nachgewiesen. Dabei konnte eine ubiquitäre Expression im Gehirn mit relativ erhöhter Expression unter anderem in Striatum und Hypothalamus, deren Dysfunktion in der Pathogenese des ADHS impliziert wurde, gezeigt werden. Da Mutationen in homologen Domänen der eng strukturverwandten Isoformen SGLT1 und SGLT2 sowohl intestinale als auch renale Funktionen schwer beeinträchtigen, wurden in dieser Arbeit funktionelle Charakteristika sowohl des wildtypischen als auch der ΔM500 und der benachbarten ΔI501 Deletionsvariante von SGLT3 mittels Zwei-Elektroden Spannungs- und Stromklemme in entsprechend cRNA-injizierten Xenopus laevis Oozyten untersucht. Der hochpotente SGLT3-spezifische Iminozuckeragonist 1-Desoxynojirimycin (DNJ) induzierte an SGLT3-exprimierenden Oozyten in sauren Bedingungen etwa dreifach größere Kationeneinströme als D-Glukose, was sowohl im Spannungsklemmen-, und anhand einer entsprechenden Membrandepolarisation im Stromklemmenmodus gezeigt wurde. Die mit der ΔM500 bzw. ΔI501 Variante injizierten Oozyten dagegen zeigten in den maximalen Aktivierungsbedingungen um 92% bzw. 96% (p<0,01) reduzierte Kationeneinströme, sodass diese als hochgradig schädliche „Loss of Function“ Mutationen in SGLT3 charakterisiert wurden. Dieser Befund wurde mittels bioinformatischer in-silico Effektvorhersage validiert. Um Konsequenzen der Sequenzalteration auf den Membraneinbau der Transporter zu untersuchen, wurden die mit einem gelb fluoreszierenden Farbstoff (YFP) markierten Transporter in Oozytenmembranen mittels Laser-Scanning Mikroskop nachgewiesen und die jeweiligen Mengen der Konstrukte anhand der Fluoreszenzintensitäten quantifiziert. Dabei zeigte sich eine um 53% bzw. 42% (p<0,01) reduzierte Menge der mutierten Konstrukte ΔM500 bzw. ΔI501 in der Membran, was zusätzliche schädliche Effekte der Mutationen auf das sogenannte Membrantargeting der Transporter belegt. Zusammenfassend demonstrieren die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die ΔM500 Variante von SGLT3, welcher in ADHS-relevanten Hirnarealen exprimiert wird, dessen sub-stratinduzierte Natriumleitfähigkeit aufhebt und den Membraneinbau beeinträchtigen könnte, was in Wechselwirkung mit anderen genetischen ADHS Risikovarianten das Risiko für ADHS in Mutationsträgern beeinflussen kann. / Sodium-glucose transporters (SGLT) belong to the solute carrier 5 family, which is characterized by secondary active sodium dependent transport of sugars and other solutes. In contrast, SGLT3, encoded by the SLC5A4 gene, does not transport sugar but acts as a glucose sensor, inducing membrane depolarization upon ligand binding. In whole exome sequencing studies of several extended pedigrees with high density of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), an ATG triplet deletion of SLC5A4, leading to a single amino acid loss (ΔM500) in SGLT3, was found to cosegregate, although imper-fectly, with the clinical phenotype. In this work, expression of SGLT3 on RNA level was proven ubiquiteously in the human brain with relatively increased expression levels in striatum and hypothalamus, which had repeatedly been implicated in ADHD pathophysiology. Since mutations in homolo-gous domains of the structurally closely related isoforms SGLT1 and SGLT2 can signif-icantly impair intestinal and renal function, functional properties of wildtype, ΔM500 and neighboring ΔI501 deletion variants of SGLT3 were investigated by voltage clamp and current clamp recordings in cRNA-injected Xenopus laevis oocytes. The SGLT3-specific iminosugar agonist 1-Desoxynojirimycin (DNJ) induced a threefold increase of cation influx compared to the classic SGLT substrate D-glucose alone as revealed by robust inward currents in voltage clamp and cell depolarization in current clamp modes. ΔM500-SGLT3 and ΔI501-SGLT3 injected oocytes showed cationic inward currents significantly reduced by 92% and 96% (p<0,01) respectively. In-silico modelling predicted deleterious functional effects of both mutations, thus validating these results. To investigate possible effects of these sequence alterations on membrane targeting of the transporters, fusion constructs with YFP were generated and intensity of membrane fluorescence was quantified by confocal laser scanning microscopy. In comparison to wildtype SGLT3, fluorescence signals of ΔM500 and ΔI501 injected oocytes were de-creased by 53% and 42% (p<0,01) respectively. Taken together, the results of this work suggest that the ΔM500 mutant of SGLT3, which is expressed in ADHS-implicated brain tissues completely abolishes its ligand dependent sodium conductance and may impair its membrane targeting, which, in interaction with other genetic ADHD risk variants, may confer a risk for ADHD in deletion carriers.

ADHS-Patienten im Alter von 8-12 Jahren wurde ein Ruhe-EEG von 10 Minuten jeweils mediziert sowie medikamentennüchtern abgeleitet und mittels des Vigilanzalgorithmus Leipzig von Hegerl und Hensch (2012) ausgewertet und den bei gesunden Kontrollkindern gleichen Alters gemessenen EEG-Frequenzen nach Auswertung durch die gleiche Methode gegenübergestellt. / Comparison of EEG-vigilance stages of children and youth from 8 to 12 years with ADHD (with and without medication)and healthy controls.

Die vorliegende Bachelorarbeit befasst sich mit dem Thema 'Therapeutische Literatur für Kinder und Jugendliche'. Ziel ist es, Bibliotheken auf die Thematik aufmerksam zu machen, zu sensibilisieren und eine Empfehlungsliste sowie weitere Vermittlungsmöglichkeiten anzubieten. Um dies zu erreichen, wurde nach dem Darlegen theoretischer Grundlagen eine methodische Marktsichtung durchgeführt. Anhand festgelegter Auswahlkriterien konnten 42 Bücher ermittelt werden. Mit Hilfe eines selbst erstellten Bewertungsbogens wurde die Qualität dieser Bücher untersucht, die sich auf sprachliche und gestalterische Aspekte sowie den Schwerpunkt der thematischen Umsetzung der psychischen Erkrankungen Depression, Angststörung und ADHS bezog. Aus dem Prozess ergaben sich 15 höchstbewertete Bücher als eine Empfehlung, deren Inhalt und Besonderheiten vorgestellt wurden. Zusätzlich zu den ausgewählten Titeln wurden Ideen zu Vermittlungsmöglichkeiten in Bibliotheken angeboten.:Abkürzungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis 1. Einleitung 2. Die Rolle von kinder- und jugendliterarischen Texten in der psychotherapeutischen Behandlung von Kindern und Jugendlichen 2.1 Begriffsbestimmung und Wirkweise 2.2 Einsatz in der therapeutischen Praxis 2.3 Grenzen therapeutischer Literatur 3. Die Bedeutung therapeutischer Literatur für Kinder- und Jugendbibliotheken 4. Marktsichtung und Analyse 4.1 Erwartungen an therapeutische Literatur 4.2 Auswahlkriterien und Ergebnisse 4.3 Erstellung und Anwendung der Kriterien 5. Vermittlungsmöglichkeiten in der Bibliothek 6. Fazit Literatur- und Quellenverzeichnis Selbstständigkeitserklärung Anlagen

Die vorliegende Bachelorarbeit befasst sich mit dem Thema 'Therapeutische Literatur für Kinder und Jugendliche'. Ziel ist es, Bibliotheken auf die Thematik aufmerksam zu machen, zu sensibilisieren und eine Empfehlungsliste sowie weitere Vermittlungsmöglichkeiten anzubieten. Um dies zu erreichen, wurde nach dem Darlegen theoretischer Grundlagen eine methodische Marktsichtung durchgeführt. Anhand festgelegter Auswahlkriterien konnten 42 Bücher ermittelt werden. Mit Hilfe eines selbst erstellten Bewertungsbogens wurde die Qualität dieser Bücher untersucht, die sich auf sprachliche und gestalterische Aspekte sowie den Schwerpunkt der thematischen Umsetzung der psychischen Erkrankungen Depression, Angststörung und ADHS bezog. Aus dem Prozess ergaben sich 15 höchstbewertete Bücher als eine Empfehlung, deren Inhalt und Besonderheiten vorgestellt wurden. Zusätzlich zu den ausgewählten Titeln wurden Ideen zu Vermittlungsmöglichkeiten in Bibliotheken angeboten.:Abkürzungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis 1. Einleitung 2. Die Rolle von kinder- und jugendliterarischen Texten in der psychotherapeutischen Behandlung von Kindern und Jugendlichen 2.1 Begriffsbestimmung und Wirkweise 2.2 Einsatz in der therapeutischen Praxis 2.3 Grenzen therapeutischer Literatur 3. Die Bedeutung therapeutischer Literatur für Kinder- und Jugendbibliotheken 4. Marktsichtung und Analyse 4.1 Erwartungen an therapeutische Literatur 4.2 Auswahlkriterien und Ergebnisse 4.3 Erstellung und Anwendung der Kriterien 5. Vermittlungsmöglichkeiten in der Bibliothek 6. Fazit Literatur- und Quellenverzeichnis Selbstständigkeitserklärung Anlagen

Hintergrund: Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) umfasst die klinischen Symptome Hyperaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit und besitzt eine große erbliche Komponente. Veränderungen des Dopaminstoffwechsels und des präfrontalen Kortex scheinen mit der Erkrankung assoziiert zu sein. Bekannt sind auch Defizite in exekutiven Funktionen wie Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung, welche gemeinsam als ein Endophänotyp der ADHS betrachtet werden. Solche sogenannten intermediären Phänotypen bilden möglicherweise ätiopathogenetisch sinnvollere Untergruppen von Krankheitsbildern als die Unterteilung nach den klassischen Diagnosesystemen. Zahlreiche Untersuchungen zu Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei ADHS finden Mittelwertsunterschiede im Vergleich zu gesunden Stichproben in behavioralen und hirnphysiologischen Maßen. Ein genetischer Polymorphismus (Val158Met) mit Einfluss auf die Synthese der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) moduliert Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei Gesunden und Patienten mit ADHS. COMT ist ein Enzym, das den Abbau von präfrontalem Dopamin katalysiert. Das Valin(Val)-Allel ist mit einer geringeren, das Methionin(Met)-Allel mit einer höheren Verfügbarkeit von Dopamin in kortikalen Arealen assoziiert. Letzteres scheint die Funktion präfrontaler Hirnareale zu optimieren. Ziel: Es ist unklar, ob die beiden Prozesse Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung miteinander in Verbindung stehen, also einen gemeinsamen Endophänotypen bezeichnen, und ob ein möglicher Zusammenhang dieser beiden Funktionen durch Dopamin moduliert wird. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist, (1) die bekannten Mittelwertsunterschiede zwischen Patienten mit ADHS und gesunden Kontrollpersonen zu replizieren, (2) den Zusammenhang von Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung mit Korrelationsanalysen zu überprüfen, (3) den Einfluss des COMT-Polymorphismus auf Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung zu untersuchen und (4) festzustellen, ob der COMT-Polymorphismus die Stärke der Korrelationen beeinflusst. Die Fragestellungen 3 und 4 sind aufgrund der kleinen Stichproben als explorativ zu bewerten. Methoden: In die Auswertung aufgenommen wurden 45 erwachsene Patienten mit ADHS und 41 nach Alter, Geschlecht, Händigkeit, Intelligenz, Bildungsniveau und Kopfumfang vergleichbare Kontrollen. Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung wurden durch eine N-Back- bzw. eine Stoppsignal-Aufgabe operationalisiert. Als abhängige Variablen dienten als behaviorale Maße die Anzahl richtiger Antworten, Reaktionszeiten und Effizienz und als hirnphysiologische Parameter Konzentrationsveränderungen von oxygeniertem (O2Hb) und deoxygeniertem Hämoglobin (HHb) in präfrontalen Arealen, die mittels funktioneller Nah-Infrarot Spektroskopie gemessen wurden. Korrelationen wurden zwischen den Kontrollbedingungen (1-Back und Go-Trials) und zwischen den eigentlichen Bedingungen der Arbeitsgedächtnis- und Stoppsignal-Aufgabe (2-Back und Stopperfolge) berechnet. Ergebnisse: Kontrollen und Patienten zeigten hirnphysiologisch aufgabentypische signifikante Aktivierungsmuster, für das Arbeitsgedächtnis mehr ausgeprägt über dem dorso-lateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), für die Antworthemmung mehr über dem inferioren frontalen Kortex (IFC). Fragestellung 1: Patienten zeigten im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen signifikante Defizite in allen erhobenen behavioralen Maßen. Sie zeigten auch signifikant reduzierte Anstiege von O2Hb über dem linken und rechten IFC für Stopperfolge und eine statistisch tendenziell verringerte O2Hb-Konzentration im linken DLPFC für die 2-Back-Bedingung. Es fanden sich jedoch auch Defizite in den einfachen Kontrollaufgaben (behaviorale Maße und O2Hb während 1-Back). Nach einer Anpassung der Gruppen für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben blieben die Gruppenunterschiede in den Aufgaben für Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bestehen. Fragestellung 2: Nur bei den Patienten und nur für die behavioralen Maße zeigten sich signifikante positive Assoziationen. Die Effizienz während 1-Back korrelierte mit der Reaktionszeit während der Go-Trials, und die Effizienz während 2-Back korrelierte mit der Stoppsignal-Reaktionszeit. Diese beiden Korrelationen unterschieden sich statistisch nicht in ihrer Stärke. In den für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben angepassten Gruppen blieb nur die Korrelation der Kontrollaufgaben tendenziell signifikant, die Korrelation von Effizienz während 2-Back und Stoppsignal-Reaktionszeit verschwand. Die Patienten zeigten erhöhte Impulsivität (erhoben mit einem Fragebogen), die positiv mit behavioralen Maßen der beiden untersuchten Prozesse korrelierte. Fragestellung 3: Für 1-Back (O2Hb in rechter Hemisphäre) und 2-Back (O2Hb in linker Hemisphäre) wurden statistisch tendenzielle COMT x Gruppe Interaktionen gefunden. Für 1-Back zeigten die Kontrollen mit dem Val/Val-Genoytp sowohl im Vergleich zu Kontrollen mit dem Met/Met-Genotyp als auch im Vergleich zu Patienten mit zwei Val-Allelen eine signifikant höhere O2Hb-Konzentration. Gleichzeitig wies die Analyse der Verhaltensdaten auf eine höhere Effizienz der Kontrollen mit Met-Allelen im Vergleich zu Patienten mit Met-Allelen hin. Für 2-Back zeigte der Val/Val-Genotyp der Kontrollen eine höhere O2Hb-Konzentration als der Val/Val-Genotyp der Patienten. Zusätzlich wies der Met/Met-Genotyp in der ADHS-Gruppe einen stärkeren Anstieg von O2Hb im Vergleich zu dem Val/Val-Genotyp in der ADHS-Gruppe auf. Die Analyse der Verhaltensdaten zeigte eine höhere Effizienz der Kontrollen im Vergleich zu den Patienten für die Gruppen mit einem oder zwei Val-Allelen. Für Stopperfolge zeigten sich signifikante COMT x Gruppe Interaktionen für O2Hb in beiden Hemisphären. Die Kontrollen mit Val/Met-Genotyp hatten höhere O2Hb-Konzentrationen als Kontrollen mit Val/Val- oder Met/Met-Genotyp und als Patienten mit Val/Met-Genotyp. Patienten mit Val/Met-Genotyp hatten langsamere Stoppsignal-Reaktionszeiten im Vergleich zu den Kontrollen mit Val/Met-Genotyp. Fragestellung 4: Die Korrelationen in Abhängigkeit der Stichproben und COMT-Gruppen zeigten unterschiedlich hohe und unterschiedlich gerichtete Korrelationskoeffizienten. Nur in der Gruppe der Patienten und nur für die Verhaltensdaten wurden positive Assoziationen für alle COMT-Gruppen gefunden, vergleichbar mit den Ergebnissen aus Fragestellung 2. Diskussion: Die behavioralen und hirnphysiologischen Unterschiede in den Aufgaben zum Arbeitsgedächtnis und zur Antworthemmung zwischen Patienten mit ADHS und Kontrollen replizieren gut die Ergebnisse früherer Arbeiten. Ausgehend von den Gruppenunterschieden in den einfachen Kontrollaufgaben muss aber überlegt werden, inwieweit Patienten mit ADHS auch in einfachen psychomotorischen Aufgaben bereits Defizite zeigen. Die Korrelation behavioraler Maße der eigentlichen Arbeitsgedächtnis- und Inhibitionsaufgabe in der Gruppe der Patienten, die allerdings die Assoziation der Kontrollaufgaben nicht überschritt, und die mit dem Anpassen für Unterschiede in den Kontrollenaufgaben verschwand, lässt Zweifel an dem spezifischen Zusammenhang der beiden Prozesse bei ADHS aufkommen. Zudem werfen die positiven Assoziationen dieser Prozesse (behaviorale Maße) mit der Impulsivität (Fragebogen) die Frage auf, ob es sich um die Operationalisierung des gleichen Konstrukts handelt bzw. ob Impulsivität in Form behavioraler Tests das Gleiche misst wie Impulsivität auf symptomatischer Ebene. Ein Faktor, der möglicherweise Einfluss auf die Korrelationen zwischen den Aufgaben hat, könnte der Dopamingehalt sein, wie er in der vorliegenden Arbeit durch den COMT Polymorphismus operationalisiert wurde. Die Ergebnisse der COMT x Gruppe Interaktionen zeigten eine erhöhte O2Hb-Konzentration der Val-Allelträger der Kontrollen für die N-Back-Aufgaben bei teilweise besserer Effizienz und eine erhöhte O2Hb-Konzentration und teilweise schnellere Stoppsignal-Reaktionszeit der Val/Met-Allelträger der Kontrollen bei Stopperfolgen. Unsere Ergebnisse entsprechen nicht unbedingt den Annahmen aus der Literatur, dass das Met-Allel das günstige Allel in Bezug auf gute präfrontale Hirnfunktion sei. Diese Unterschiede in den COMT x Gruppe Interaktionen legen eine Abhängigkeit präfrontaler Hirnfunktionen vom allgemeinen dopaminergen Gehalt (Patienten vs. Kontrollen), vom präfrontalen dopaminergen Niveau (COMT-Genotyp) und von der Aufgabenart (Arbeitsgedächtnis vs. Antworthemmung) nahe. Diese Hypothese wird unterstützt durch die Unterschiede in den Korrelationskoeffizienten der beiden Prozesse in Abhängigkeit der Stichproben und Genotyp-Gruppen. Schlussfolgerung: Die Befunde stützen nicht die Annahme, dass es sich bei Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung um zusammenhängende Funktionen bei ADHS oder Gesunden handelt, oder dass der exekutive Endophänotyp einen einheitlichen Subtyp der ADHS darstellt. Zudem scheint eine mögliche Assoziation der beiden Prozesse von mehreren Faktoren wie z. B. der Dopamin-Konzentration moduliert zu werden. Zukünftige Arbeiten sollten die Fragestellungen bearbeiten, welche Faktoren den Zusammenhang dieser Prozesse beeinflussen und welche Kombination solcher Faktoren eine Subgruppe von Patienten mit ADHS mit einem gemeinsamen exekutiven Endophänotyp darstellen könnten. / Objective: The highly heritable psychiatric disease Attention Deficit-/Hyperactivity Disorder (ADHD) is characterized by symptoms of hyperactivity, impulsivity, and inattention. The pathophysiology seems to involve alterations in the dopaminergic neurotransmitter system as well as changes in the prefrontal cortex. Working memory and response inhibition are two executive functions that have repeatedly been found to be deficient in ADHD patients, and have therefore been proposed as potential endophenotypes of the disease. Such so called intermediate phenotypes are thought to be more closely related to aetiopathogenetic factors than subtypes defined according to the classical diagnostic systems. Many studies have shown mean group differences for working memory and response inhibition in ADHD samples as compared to healthy control groups, both with respect to behavioural and brain imaging variables. A genetic polymorphism (Val158Met) in the gene coding for the enzyme catechol O methyltransferase (COMT) modulates working memory and response inhibition functions in controls and patients with ADHD. COMT catalyzes the degradation of prefrontal dopamine. The valine(val-)allele is associated with a low, the methionine(met-)allele with a high level of dopamine in cortical areas. The met-allele seems to be beneficial for prefrontal functions. Aim: It is an open question, if the two processes of working memory and response inhibition are associated, i. e. if they characterize the same endophenotype, and if a possible association of these processes is modulated by dopamine. The present work aims at (1) replicating previously shown mean group differences, (2) analyzing the association of working memory and response inhibition in a correlational analyses, (3) investigating the influence of COMT on working memory and response inhibition, and (4) measuring the influence of COMT on the strength of the correlations between the two processes of working memory and response inhibition. Questions 3 and 4 are indicated as exploratory analyses due to small sample sizes. Methods: 45 adult patients with ADHD und 41 healthy controls were included in the analyses. The two groups were comparable for age, gender, handedness, intelligence, education level, and head perimeter. Working memory and response inhibition were operationalized by an n-back and a stop signal task. Behavioural dependent variables were the number of correct answers, reaction times, and efficiency. Dependent physiological parameters were concentration changes of oxygenated (O2Hb) and deoxygenated haemoglobin (HHb) in prefrontal cortical areas as assessed by functional near-infrared spectroscopy. Correlations were calculated between control conditions (1-back und go-trials) and between the active conditions of the working memory and response inhibition tasks (2-back und successful stop signals). Results: Controls and patients showed task-specific significant activation patterns, for working memory over dorso-lateral prefrontal cortex (DLPFC) and for response inhibition over inferior frontal cortex (IFC). Question 1: Compared to the control sample, patients had deficits in all behavioural parameters. They also showed significantly reduced increases in O2Hb in bilateral IFC for successful stop trials, and a statistical trend for a reduced increase in the left DLPFC for the 2-back condition. Furthermore, deficits were found in the simple control tasks (behavioural parameters and O2Hb during 1-back). After matching of the groups for differences in control tasks, group differences remained significant for tasks of working memory and response inhibition. Question 2: Significant positive associations were found only for the patients and only for behavioural variables. Efficiency during 1-back correlated with reaction time during go-trials, and efficiency during 2-back correlated with stop signal reaction time, with no statistical difference between the strength of these correlations. Only the correlation of the control tasks remained significant as a trend after matching of the groups for differences in the control tasks. The significant correlation of efficiency during 2-back und stop signal reaction time disappeared. Patients showed an elevated impulsivity (assessed by a questionnaire) correlating positively with behavioural measures of both tasks. Question 3: For the 1-back (O2Hb and right hemisphere) and 2-back condition (O2Hb and left hemisphere) COMT x group interactions were found as a statistical trend. For 1-back, controls with the val/val-genotype had higher oxygenation levels than controls with the met/met-genotype. Controls with val-alleles had higher O2Hb concentration changes than patients with val-alleles. Analysis of the behavioural data revealed higher efficiency for controls with met-alleles in contrast to patients with met-alleles. For 2-back, controls with the val/val-genotype showed higher oxygenation than val/val-allele carriers within the group of patients. Additionally, the met/met-genotype in the ADHD group had higher O2Hb changes than the val/val-genotype in the ADHD group. Behavioural analyses indicated higher efficiency in controls compared to patients for the groups with one or two val-alleles. For successful stop signals, significant COMT x group interactions were found for O2Hb in both hemispheres. Controls with the val/met-genotype had higher oxygenation than controls with the val/val- or met/met-genotype, and than patients with the val/met-genotype. Patients with the val/met-genotype had slower stop signal reaction times as compared to controls with the val/met-genotype. Question 4: Correlations showed differences in strength and direction depending on samples and COMT groups. Only for the patients and only for behavioral variables significant positive associations were found for all COMT groups, comparable to the results of question 2. Discussion: The behavioural and physiological differences observed between patients with ADHD and controls replicate previous findings. Considering differences in control tasks, it is an important issue for future research to investigate group differences in simple psychomotor tasks. The correlation for behavioural measures of working memory and response inhibition in the group of patients, which did not exceed the association of behavioural measures for the control tasks, and which disappeared after matching of groups for differences in control tasks, raises doubts regarding the hypothesis of a specific association of these two processes in ADHD. Considering the correlation of these processes (behavioural measures) with impulsivity (questionnaire), the question arises, whether impulsivity in terms of behavioural task measures reflects the same construct as impulsivity at a symptomatic level. One factor that might potentially influence correlations between tasks could be the level of extracellular prefrontal dopamine, as indicated by the COMT polymorphism in the present investigation. Results of the COMT x group interactions revealed an increased oxygenation and to some extent increased efficiency of the controls with val-allels for the n-back tasks and an increased oxygenation and to some extent a fastened stop signal reaction time of the controls with val/met-genotype. Our results do not correspond to the assumptions from literature indicating an association of the met allele with beneficial prefrontal functions. Differences in COMT x group interactions suggest that prefrontal functions depend on general dopaminergic level (patients vs. controls), on prefrontal dopaminergic level (COMT genotype), and on task type (working memory vs. response inhibition). This hypothesis is supported by the differences in correlations of both processes in dependence of sample and genotype group. Conclusion: Our findings do not directly support the assumption, that working memory and response inhibition are associated functions in patients with ADHD or controls, or that the executive phenotype is one integrative subtype of ADHD. Furthermore, a possible association of both functions seems to depend on several factors, e. g. dopaminergic level as shown in the current investigation. Future investigations should address the open questions as to which factors influence this association and what combinations of such factors might constitute a subgroup of patients with ADHD with an integrative executive endophenotype.

In dieser Studie führten 37 adulte Patienten mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ein Delay Discounting (DD) - Paradigma aus, während gleichzeitig mittels Funktioneller-Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) die Gehirnaktivität der „Regions of Interest“ (ROIs) des Orbitofrontalen-Kortex (OFC) und des Dorsolateralen-Präfrontalen-Kortex (dlPFC) gemessen wurde. Mittels Fragebögen und eines Delay Discounting Tasks (DDT) wurden zusätzlich Verhaltensparameter erhoben und flossen in den Auswertungsprozess mit ein. Vorausgegangene Untersuchungen weisen auf ein hypofunktionel-les dopaminerges System bei ADHS-Patienten hin, welches mit der ADHS-Pathogenese in Zusammenhang gebracht wird. Vor allem im Präfrontalen-Kortex (PFC), bestehend unter anderem aus OFC und dlPFC, erfolgt die Metabolisierung von Dopamin durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Hierbei hängt die Metabolisierungsgeschwindigkeit vom genetischen COMT-Val158Met- Polymorphismus ab. Die Einflussnahme dieses COMT-Val158Met-Polymorphismus auf die kortikale Aktivität der ROIs und Impulsivität ist ebenfalls Gegenstand dieser Dissertation („Imaging Genetics“). Adulte ADHS Patienten zeigten eine verstärkte Aktivität des OFC der Entscheidungskategorie „verzögert“ im Verhältnis zu der Entscheidungskategorie „sofort“. Die gemessene Impulsivität korrelierte mit der kortikalen Gehirnaktivität „DD-Kontrast“. Es konnte kein Zusammenhang zwischen Verhaltensparameter und Gehirnaktivität mit dem COMT-Polymorphismus gezeigt werden. Die erhöhte Aktivität des OFC bei der Entscheidungskategorie verzögert unterstützt die These der „Delay Aversion“ des „Dual Pathway Model“. Eine enge Konnektivität der stark dopaminerg innervierten kortiko-striataler Strukturen in Form des OFC und der Amygdala, welche Einfluss auf die ADHS-Pathogenese nehmen, erscheint somit plausibel. / In this study 37 adult subjects with ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) performed a validated Delay Discounting (DD) paradigm. By using near-infrared-spectroskopy (NIRS) functional brain activation in the regions of interest (ROIs) was measured. The ROIs are represented by the Orbito-Frontal-Cortex (OFC) and the Dorsolateral Prefrontal Cortex (dlPFC). Additionally questionnaires with relation to behaviour and a Delay Discounting Task (DDT) were interpreted. Former studies indicate a hypo-functional dopaminergic system in ADHD pathology. Mainly the Prefrontal Cortex (PFC), including the OFC and the dlPFC, metabolizes dopamine with the Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Velocity of this metabolism depends on the COMT-Val158Met-polymorphism. This effect is generally known by the term “imaging genetics”. Adult ADHD subjects showed a stronger activation in the OFC in the DD category “delayed” than in the category “now”. Measured impulsivity correlated with the cortical brain activity “DD-Kontrast”. No significant relation between the COMT polymorphism an the cortical brain activity or behaviour could be shown. The stronger activation of the OFC in the category “delayed” underlines the thesis of “Delay Aversion” from the “Dual Pathway Model”. A close connectivity between the dopaminergic corticostriatal brain regions of the amygdala and the OFC, which have an influence to the ADHD pathology, seem to be a plausible approach.

Amb la realització d'aquesta tesi doctoral es volia aprofundir en el coneixement de les ADHs que pertanyen a la superfamília de les MDR, contenen zinc i són dependents de NADP(H). Les alcohol deshidrogenases (ADHs) són enzims que catalitzen l'oxidació reversible d'alcohols als corresponents aldehids o cetones, amb la conseqüent reducció de NAD o NADP. La majoria d'ADHs de llevat i vertebrats pertanyen a la superfamília de les deshidrogenases/reductases de cadena mitjana (MDR), concretament en vertebrats, tots els membres de la família ADH són metaloenzims, que contenen zinc i són MDRs.Així doncs, els objectius de la tesi s'han centrat en:1. La cristal·lització i determinació de l'estructura d'ADH8 de R. Perezi. Conèixer l'estructura de l'ADH8 ens aporta les bases de l'especificitat de cofactor d'aquest enzim, única a vertebrats, i també serveix per explicar la seva peculiarment elevada activitat envers retinal.2. La cristal·lització i resolució de l'estructura de ScADH6p. L'estructura cristal·lina de la CAD depenent de NADP(H) de S. Cerevisiae (ScAdh6p) ha estat la primera estructura tridimensional determinada per un enzim CAD així com per un membre de la superfamília de les MDRs a S. Cerevisiae. Ens proporciona un patró estructural per entendre el funcionament de la ScAdh6p que potser es podrà utilitzar com a referència per les proteïnes CAD en general. A més ha aportat informació addicional sobre l'especificitat envers el cofactor NADP(H).

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Die häufigste Stoffwechselerkrankung bei Kindern und Jugendlichen ist der Diabetes mellitus Typ 1. Die Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung wiederum ist eine der häufigsten psychiatrischen Störungen im Kindesalter. Kommt es zu einer Kombination beider Erkrankungen, können sich die verschiedenen Krankheitsprozesse durch Veränderungen des Blutglukosespiegels aufgrund von Stresshormonen gegenseitig beeinflussen. Erschwert wird nicht nur die Wahrnehmung von hypoglykämischen Stoffwechsellagen, sondern auch das gesamte Diabetesmanagement, welches sowohl durch die Verwechslungsgefahr der hypoglykämischen mit den hyperkinetischen Symptomen als auch durch die leichte Ablenkbarkeit bzw. Unaufmerksamkeit bei Blutzuckerkontrollen und Injektionen negativ beeinflusst werden kann. Zusätzlich können chronische Stoffwechselentgleisungen die kognitiven Funktionen des Heranwachsenden beeinträchtigen. An diesen Stellen sollte die Therapie von Diabetes mellitus Typ 1 und ADHS ansetzen, denn ihr Erfolg ist abhängig von einer ausgeglichenen Stoffwechsellage und einer konsequenten Selbstwahrnehmung. Um Aussagen zu der Kombination von Hyperkinetischer Störung und Diabetes mellitus Typ 1 in Deutschland machen zu können, fanden zwei Datenbanken der IMS Health GmbH, die Diagnose-Datenbank IMS® Disease Analyzer und die Medikamenten-Datenbank IMS® LRx, Verwendung. Die Ergebnisse bei dieser Erhebung sollten hierbei Angaben zu den Prävalenzen beider Erkrankungen sowie deren Kombination umfassen. Außerdem wurden die Unterschiede im Vergleich zu Patienten mit ADHS ohne Diabetes mellitus Typ 1 in den Bereichen Altersklassen, Geschlechterverteilung sowie regionale Verteilung und Medikation beleuchtet. Mit Hilfe der IMS® Disease-Analyzer-Datenbank erfolgte eine Suche nach ICD-10-kodierten Diagnosen zu Diabetes mellitus Typ 1 (E10.-) und der Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (F90.-). Diese deutschlandweite Suche ergab für das Jahr 2011 eine Prävalenz von 2,4% für ADHS, 0,1% für Diabetes mellitus Typ 1 und 3,6% für die Kombination von Diabetes mellitus Typ 1 und ADHS. Da nicht alle niedergelassenen Ärzte in Deutschland ihre Daten an die IMS® Disease Analyzer Datenbank senden und in dieser Studie nur die Gruppe der Pädiater eingeschlossen wurden, kann davon ausgegangen werden, dass die hierbei ermittelte Prävalenz von 3,6% zu gering und die tatsächliche Prävalenz höher sein dürfte. Die IMS® LRx-Datenbank richtete sich in einer bundesweiten Erhebung gezielt nach Wirkstoffen in Medikamenten gegen Diabetes mellitus Typ 1 (Insulin zur Prandial- und Basalsubstitution) und ADHS (Methylphenidat, Dexamfetamin hemisulfat, Atomoxetin), von welchen auf die Diagnose geschlossen werden konnte. Hierbei wurde für den Zeitraum von Juli 2010 bis Mai 2012 eine Prävalenz von 2,2% an Kindern und Jugendlichen, die sowohl Insulin als auch ein Medikament gegen ADHS verordnet bekamen, ermittelt. Gründe für die geringfügige Abweichung in den unterschiedlichen Methoden könnten die unterschiedlichen Erfassungszeiträume und eventuell durchgeführte Auslassversuche während der Ferienzeit sein. Des Weiteren erhalten nicht alle Kinder und Jugendliche mit der Diagnose ADHS auch ein Medikament, wodurch sich die geringere Prävalenz ebenfalls erklären lässt. Insgesamt sind die Ergebnisse jedoch mit anderen Studien zur Prävalenz von ADHS vergleichbar, was darauf schließen lässt, dass die Hyperkinetische Störung bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 nicht häufiger, aber auch nicht seltener, auftritt als bei Heranwachsenden, die ADHS haben ohne zusätzlich an Diabetes zu leiden. Wie auch bei Patienten mit Hyperkinetischer Störung ohne Diabetes mellitus zeigte die Kombination von Diabetes mellitus Typ 1 und ADHS im Grundschulalter und in der frühen Pubertät einen Erkrankungsgipfel sowie eine Regredienz ab dem Erwachsenenalter. Begründbar könnte dies mit einer erhöhten Sensibilisierung gegenüber der Diagnose ADHS und Aufgeschlossenheit gegenüber Medikamenten sein sowie mit der Beobachtung, dass sich die Symptome bei ca. zwei Drittel aller Erwachsenen als rückläufig oder gar nicht mehr feststellbar zeigten. Die Beobachtungen zum Geschlechtertrend zeigten, dass auch bei Vorliegen von ADHS und Diabetes mellitus Typ 1 die Hyperkinetische Störung bei männlichen Patienten ca. viermal häufiger auftritt als bei weiblichen Patientinnen. Dies macht deutlich, dass die Stoffwechselerkrankung Diabetes mellitus Typ 1 keinen Einfluss auf die Geschlechtswendigkeit hat. Mögliche Ursachen dafür könnten in den unterschiedlichen Diagnosekriterien der beiden verschiedenen Klassifikations-systeme ICD-10 und DSM-IV liegen. Aber auch eine konditionierte Erwartungshaltung der Ärzte und ein damit verbundenes geschlechterspezifisches Überweisungsverhalten scheinen durchaus dafür ursächlich zu sein. Bei der Betrachtung der einzelnen Bundesländer hob sich das mitteldeutsche Thüringen mit der höchsten Prävalenz (7,1%) in der Kombination ADHS-relevanter Medikamente und Insulin ab. In Mecklenburg-Vorpommern hingegen ließ sich die niedrigste Prävalenz (0,4%) beider Erkrankungen ermitteln. Ein reines Nord-Süd-Gefälle war aufgrund der Prävalenzunterschiede zu benachbarten Bundesländern hierbei nicht zu erkennen. Als Erklärungsansatz schienen bei dieser Beobachtung eventuelle regionale Unterschiede in der Facharztdichte und alternative Behandlungsmethoden möglich zu sein. In Bezug auf die Verordnungshäufigkeit unter den verschiedenen Krankenkassen ergab die Auswertung, dass es lediglich bei der DAK zu signifikant weniger Verordnungen von ADHS-relevanten Arzneimitteln bei Kindern mit Diabetes und ADHS kommt. Bei allen anderen Krankenversicherungen war kein signifikanter Unterschied darstellbar. Anhand der Insulinverordnungen konnte jedoch die Mitgliederverteilung aufgezeigt werden. So ist in der AOK die Verordnungshäufigkeit am größten und in der DAK am geringsten. Diese Verteilung entspricht weitestgehend der Verteilung der Anzahl von Pflichtmitgliedern innerhalb der unterschiedlichen gesetzlichen Krankenkassen und verdeutlicht, dass, außer in der DAK, in keiner anderen Krankenkasse übermäßig viele oder wenige Medikamente gegen Diabetes mellitus Typ 1 und Hyperkinetischer Störung verordnet werden. Bei der Beobachtung der verschiedenen Präparate ließ sich feststellen, dass von den ADHS-relevanten Medikamenten keines häufiger oder weniger häufig bei gleichzeitigem Vorliegen von Diabetes mellitus Typ 1 verordnet wurde. Hingegen ließ sich bei den Insulinverordnungen aufzeigen, dass Kindern und Jugendlichen bei gleichzeitigem Auftreten von Diabetes mellitus Typ 1 und Hyperkinetischem Syndrom häufiger kurz- und langwirksame Insulinanaloga und weniger kurzwirksame Humaninsuline verordnet wurde. Auch die ICT fand bei Patienten, die an beiden Krankheiten gleichzeitig leiden, häufiger Anwendung. Insgesamt ließen sich bei der Auswertung der Daten keine signifikanten Abweichungen von Kindern und Jugendlichen mit ADHS und Diabetes Typ 1 in Bezug auf Prävalenz, Geschlecht oder Altersgipfelung feststellen. Das Vorhandensein eines Diabetes mellitus Typ 1 hat diesen Erhebungen zufolge keinen Einfluss auf die Epidemiologie der Hyperkinetischen Störung. Lediglich in der Verordnung von Insulin und der Therapie mittels ICT ließ sich ein signifikanter Unterschied zu Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 ohne ADHS feststellen. Das gleichermaßen häufige Auftreten der Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und ohne Diabetes mellitus Typ 1 macht eine Sensibilisierung dafür bei Kinder- und Jugendärzten notwendig, daher sollten betroffene Patienten entsprechende Schulungen und Hilfestellungen erhalten. Dies macht es im Hinblick auf den Blutzuckerspiegel und den damit verbundenen Spätfolgen nicht nur vormittags, sondern vor allem ganztags notwendig.:Inhalt I Bibliografische Beschreibung II Referat II Tabellenverzeichnis III Abbildungsverzeichnis IV Abkürzungsverzeichnis V 1. Einleitung 1 2. Theoretische Grundlagen 4 2.1 Diabetes mellitus 4 2.2 Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung 11 2.3 Diabetes mellitus Typ 1 und Hyperkinetisches Syndrom 20 3. Ziel der Arbeit 25 4. Material und Methoden 26 4.1 Fragestellungen 26 4.2 Methodik 27 4.2.2 IMS® Disease Analyzer 27 4.2.1 IMS® LRx 30 5. Statistische Auswertung 34 6. Ergebnisse 35 6.1 Daten des IMS® Disease Analyzers 35 6.2 Daten der IMS® LRx-Datenbank 36 7. Diskussion 47 7.1 Daten des IMS® Disease Analyzers 49 7.2 Daten der IMS® LRx-Datenbank 52 8. Zusammenfassung der Arbeit 62 Literatur 66 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 77 Danksagung 78