Nous étudions le phénomène de l'émergence d'une artère commerciale, la rue Sainte-Catherine à Montréal de 1870 à 1913. À travers deux segments de cette rue, nous analysons la mise en place de la structure commerciale. Le grand magasin a été le principal objet d'attention des historiens qui se sont penchés sur la transformation de cette rue en artère commerciale. Pourtant, une muItitude de commerces côtoient le grand magasin. Bien que le rôle de ce dernier soit important dans la mise en place de la structure commerciale, nous proposons qu'il n'explique pas tout le phénomène. Il est vrai que, comme le démontre notre étude, son arrivée coïncide avec une phase de consolidation des activités d'affaires et du commerce sur la rue dans les années 1890. Toutefois, avant cette décennie, les activités d'affaires émergent déjà sur la rue: on voit se profiler les attributs qui caractériseront le commerce après 1890, sans égard à la présence du grand magasin. Les sources sur lesquelles nous nous appuyons sont les rôles d'évaluation de la Ville de Montréal, les annuaires Lovell, ainsi que des cartes de la ville de l'époque. Notre étude se divise en deux axes de recherche. D'abord, nous cherchons à dégager la chronologie du phénomène de l'émergence des activités d'affaires par le biais des fonctions économiques et sociales. Le déclin de la fonction résidentielle se produit en deux temps. De 1870 à 1890, cette fonction s'arrime aux fonctions économiques: les logements deviennent le domicile de boutiquiers et de leur famille. Après 1890, le nombre de résidences décline; la cohabitation entre lieu de travail et vie domestique diminue donc. L'émergence des activités d'affaires se fait elle aussi en deux périodes continues: 1870-1890 et 1890-1913. Avant 1890, les loyers d'affaires augmentent en nombre et deviennent majoritaires. L'année 1890 marque un renversement de situation au chapitre de la vocation commerciale: la section de rue ouest surpasse alors celle de l'est. La seconde phase en est une de consolidation et de diversification des activités d'affaires. Après 1890, les activités économiques occupent tous les espaces sur la rue. Ensuite, notre analyse est consacrée au commerce de détail. L'examen de l'évolution de ses caractéristiques fait ressortir le passage d'un commerce «de tous les jours» à un commerce plus spécialisé et centré sur les biens durables et de luxe, ainsi que sur l'habillement. Bien avant l'arrivée ou l'émergence du grand magasin dans les années 1890, d'importantes transformations sont en cours sur la rue. L'analyse de la structure économique démontre ensuite que, malgré le poids économique du grand magasin, l'univers commercial reste diversifié. Il se dégage aussi des différences dans l'évolution des segments rue est et ouest. Outre la chronologie des mutations, les différences s'expriment par l'envergure des établissements en place. L'arrivée des grands magasins semble amplifier les écarts économiques entre les segments, à la faveur de l'ouest. Enfin, l'analyse de l'organisation spatiale du commerce indique que l'impact du grand magasin n'est pas le même à l'est, où le commerce se concentre autour du grand magasin, et à l'ouest, où l'arrivée des grands semble plutôt participer à un processus d'étalement et d'uniformisation des activités commerciales. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Montréal, XIXe siècle, XXe siècle, Rue Sainte-Catherine, Grand magasin, Commerce de détail.

La circulation pulmonaire est un système à faible pression (entre 10 et 15 mmHg au repos). Son principal rôle est la ré-oxygénation du sang qui permet l’apport aux organes du dioxygène nécessaire à leur fonctionnement. L’hyperTension Pulmonaire (HTP) est l’une de ses principales pathologies. Il s’agit d’une maladie rare engageant le pronostic vital du patient, définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne supérieure ou égale à 25 mmHg au repos. Elle s’explique par une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires liée, entre autres, au remodelage artériel présent dans cette pathologie participant à la diminution de la lumière artérielle. En effet, chez les patients atteint d’HTP, les trois tuniques formant l’artère (intima-media-adventice) voient leur structure se modifier. La plupart des travaux portent sur le remodelage de la media, mais de plus en plus d’études montrent que les premières altérations observées se situent au niveau de l’adventice. Plus précisément, les fibroblastes, les cellules majoritaires de cette tunique, agiraient comme régulateur clé de la fonction vasculaire pulmonaire. En réponse à un stress extérieur tel que l’hypoxie (à l’origine de certaines formes d'HTP), elles seraient les premières cellules à s’activer d'où leur dénomination par certains de « cellules sentinelles ». Cette activation se manifeste entre autres par des changements phénotypiques (différenciation en myofibroblastes), leur prolifération, leur migration, et la surproduction de protéines de la matrice extracellulaire. Ainsi les fibroblastes participent directement au remodelage artériel global observé dans l’HTP. Le calcium est connu pour réguler un grand nombre de voies de signalisation cellulaire impliquées dans les phénomènes précédemment cités. Au laboratoire, l’implication du canal TRPV4 (Transient Receptor Potential Vanilloid 4), un canal non sélectif perméable aux ions Ca2+, a déjà été montré concernant le remodelage de la media. L’activation du canal, amplifiée en situations pathologiques, participe à la migration et à la prolifération des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires. Aussi, des données de la littérature montrent que TRPV4 joue un rôle important dans l’activité délétère des fibroblastes dans les sclérodermies, les fibroses pulmonaire et cardiaque. Il nous a donc semblé intéressant d’étudier l’implication des fibroblastes et du canal TRPV4 dans le remodelage adventitiel artériel lors de l’hypertension pulmonaire. Pour ce faire, nous nous sommes intéressés, dans une première partie, à l’implication du canal TRPV4 dans ce remodelage au niveau tissulaire. Nous avons ainsi montré, à l’aide de deux modèles animaux hypertendus, un induit par l’injection de monocrotaline et l’autre induit par une exposition hypoxique chronique, que la protéine TRPV4 est surexprimée dans l’adventice alors que son remodelage est significativement atténué chez des souris invalidées pour le gène trpv4. Dans un second temps, nous avons alors étudié le rôle de ce canal dans les réponses cellulaires impliquées dans le remodelage adventitiel. Pour cela nous avons mis au point la culture de fibroblastes d'adventice d'artères intrapulmonaires de rats. Puis par une approche pharmacologique (activateurs et bloqueurs du canal) et à l’aide de siRNA, nous avons montré que l’activation du canal TRPV4 favorise la prolifération (par incorporation de BrdU) et la migration (par test de brèche) des fibroblastes, ainsi que leur activité profibrotique avec la surproduction de matrice extracellulaire (MEC) (par quantification de l’expression protéique par Western blot). Il serait désormais intéressant de cultiver les fibroblastes en mimant in vitro les conditions pathologiques, en les plaçant dans un environnement hypoxique et/ou en les soumettant à un étirement chronique, et d’évaluer l’impact de l’HTP sur le canal et ses actions cellulaires. / Pulmonary circulation is a low pressure system (between 10 and 15 mmHg at rest). Its first role is blood oxygenation which allows to carry dioxygen to the organs fontionnality. Pulmonary Hypertension (PH) is one of the main pulmonary diseases. It is a rare and potentially fatal disorder, defined by a high arterial pulmonary mean pressure (greater than or equal to 25 mmHg at rest). This high pressure can be explained by the elevation of pulmonary arterial resistance and related to narrowing of the lumen of the artery, induced, among other, by the arterial remodeling in this pathology. Indeed, during the pathology implementation, the structure of the all three layers constituting the artery wall (intima-media-adventitia) is altered. The media and intima have received much attention from vascular biologists, howewer an increasing volume of experimental data indicates that this third compartment undergoes earlier and dramatic remodeling during PH. More specifically, the fibroblasts, the most abundant cells in adventitia, may act as key regulator of pulmonary vascular wall structure and function from the "outside-in". The fibroblasts may play the role of “sentinel cell” in the vessel wall. In responding to various stimuli, these cells are the first artery wall cells to show evidence of “activation” as proliferation, myofibroblast differenciation, migrationand invasion in the other wall layer, and extracellular matrix production. That way, fibroblasts participate directly to the overall artery remodeling observed in PH. Calcium is involved in numerous cellular signalling pathways such as those previously described. In the laboratory, we already proved that TRPV4 (Transient Receptor Potential Vanilloid) channel, a non-selective cationic channel calcium permeable, is involved in media remodeling. Moreover, several datas show that this channel play an important role in diseases in which we observe a negative role of fibroblast such as sclerodermia, cardiac and pulmonary fibrosis. Considering these results, we were interested in the role of TRPV4 in fibroblast during PH more precisely in the adventitial remodeling process observed in this pathology. We first demonstrated the involment of TRPV4 in the adventitia remodeling regarding the tissue. Using two different animal models of PH, chronic hypoxia and monocrotalin models, we identified that this protein was up-regulated in sick rats and the mouse knock-down for this gene developed attenuated PH and adventitia remodeling compare to the control. Then we studied the role of TRPV4 in the mechanism leading to the adventitia remodeling. Thanks to pharmacological molecule and siRNA we proved that activation of TRPV4 increased proliferation (BrdU assay), migration (wound assay) and fibrotic activity such as excessed production of extracellular matrix (using western blot analyse) of the fibroblasts. With all these results, it would be interested to culture fibroblasts in hypoxic conditions and/or subjecting themselves to chronicle stretch to imitate HTP pathology and evaluate TRPV4 role in these conditions

La procédure de Ross: Propriétés biomécaniques de l'artère pulmonaire en fonction du phénotype valvulaire aortique Pierre Olivier Dionne, Evan Wener, Alexander Emmott, Raymond Cartier, Rosaire Mongrain, Richard Leask et Ismail El-Hamamsy OBJECTIFS: Le but de cette étude est de déterminer si les propriétés des artères pulmonaires des patients bénéficiant d'une procédure de Ross ayant une valve aortique bicuspide sont différentes que celles des patients ayant une valve aortique tricuspide. MÉTHODOLOGIE: Trente-deux artères pulmonaires et 20 aortes ont été prélevées chez des patients subissant une procédure de Ross au moment de la chirurgie, dans une cohorte de 32 patients. L'analyse histologique et l'étude tensile equi-biaxiale ex-vivo complétées dans les 8 heures suivant le prélèvement furent utilisées afin d'évaluer les différences entre les groupes de patients et entre les artères pulmonaires et les aortes ascendantes. RÉSULTATS: Il n'y avait aucune différence d'épaisseur au niveau des artères pulmonaires lorsque comparées en fonction du phénotype valvulaire aortique (P = 0.94). Il n'y avait aucune différence au niveau des propriétés tensiles parmi les aortes et les artères pulmonaires lorsque comparées en fonction du phénotype valvulaire. Lorsque comparées en fonction de leur indication chirurgicale, les artères pulmonaires de patients ayant une régurgitation aortique pure étaient moins rigides que leur contre-partie (P = 0.002). Il n'y avait aucune différence au niveau du nombre de lamelles élastiques entre les spécimens d'artère pulmonaire en fonction du phénotype valvulaire aortique (Tricuspide, bicuspide ou unicuspide), ni entre les spécimens aortiques. CONCLUSION: Aucune différence significative ne fut observée au niveau des propriétés biomécaniques des artères pulmonaires lorsque comparées selon leur phénotype valvulaire aortique associé. / The Ross procedure: biomechanical properties of the pulmonary artery according to aortic valve phenotype Pierre Olivier Dionne, Evan Wener, Alexander Emmott, Raymond Cartier, Rosaire Mongrain, Richard Leask and Ismail El-Hamamsy OBJECTIVES: The aim of this study is to determine whether patients undergoing the Ross procedure with bicuspid aortic valves have different pulmonary artery biomechanical properties from those with tricuspid valves. METHODS: Thirty-two pulmonary arteries and 20 aortas were obtained from patients undergoing the Ross procedure at the time of surgery, from a cohort of 32 patients. Histological analysis and ex vivo equi-biaxial tensile testing completed within 8 hours of surgery were used to evaluate differences in patient groups and between the pulmonary artery and the ascending aorta. RESULTS: There was no difference in thickness among pulmonary arteries when compared according to aortic valve phenotype (P = 0.94). There was no difference in the tensile tissue properties among aortas and pulmonary arteries when compared according to aortic valve phenotype, in either the circumferential or longitudinal axis. When compared according to the main surgical indication, pulmonary artery walls from patients with pure aortic regurgitation were less stiff than their counterparts (P = 0.002). There was no difference in the number of elastic lamellae in pulmonary artery specimens from the three different aortic valve phenotypes (Tricuspid, bicuspid or unicuspid), as well as in the aortic specimens. CONCLUSION: No significant differences were observed in the biomechanical properties of pulmonary arteries when compared according to aortic valve phenotype.

Les nucléotides cycliques (NC) apparaissent comme des régulateurs majeurs du tonus vasculaire. Produits dans les cellules musculaires lisses (CMLs) par les cyclases, les NC agissent par l’intermédiaire des protéines effectrices qui modulent de nombreux mécanismes régulateurs de la vasomotricité. Les phoshodiestérases (PDEs) qui dégradent les NC assurent le contrôle spatiotemporel de leur réponse biologique. L’objectif de mon travail était de préciser les mécanismes par lesquels le tonus artériel est contrôlé par certaines PDEs. J’ai réalisé cette exploration en utilisant des artères coronaires ou mésentériques de rat, en situation physiologique puis dans un modèle d’insuffisance cardiaque (IC) chronique.Dans la première partie de mon travail, nous nous sommes intéressés au mécanisme par lequel les PDE3 et PDE4 régulent le tonus de l’artère coronaire.Par une approche expérimentale plus intégrée de réactivité vasculaire sur artère coronaires isolées, nous avons montré l’importance du canal potassique BK(Ca) dans l’effet relaxant des inhibiteurs de PDE3 et PDE4. De plus, nous avons constaté une contribution différentielle de ces canaux selon le mode de stimulation de la génération d’un NC, l’AMPc. A l’échelle de la CML, notre étude a permis de suggérer l’existence d’un signalosome impliquant les PDE3/PDE4 et du canal potassique BK(Ca), indiqué par la technique de Proximity Ligation Assay. En accord avec cette hypothèse, le contrôle des BK(Ca) par ces PDEs a pu être mis en évidence par la technique du Patch-Clamp. De manière intéressante, la contribution du couplage fonctionnel entre le canal BKCa et les PDE3 et PDE4 n’a pas été retrouvée dans les artères isolées de rats atteints d’IC. Ceci pourrait être expliqué par une diminution de l’expression des canaux BK(Ca) ainsi que, au moins partiellement, par une raréfaction de leur localisation à proximité de la PDE4B.Dans la deuxième partie de mon travail nous avons exploré les rôles des PDE3, PDE4 et de la PDE2 en particulier, dans la régulation du tonus de l’artère mésentérique de rats atteints d’IC, en comparaison aux rats contrôles. En effet, la contribution de la PDE2 est suggérée par la capacité d’un inhibiteur sélectif de cette enzyme à diminuer la réponse des artères isolées à une stimulation vasocontractante. Nous avons ensuite exploré les effets de cet inhibiteur dans d’autres types de réponses impliquant les NC.L’ensemble de ces travaux ajoute un niveau de complexité à la compréhension des mécanismes de la régulation de la vasomotricité des artères de résistance par les PDEs. Les altérations de cette voie de signalisation que nous avons mises en évidence dans l’IC pourraient contribuer à la dysfonction vasculaire qui accompagne la maladie. / Cyclic nucleotides (CN) appears to be important regulator of vascular tone. Produced in smooth muscle cells (SMCs) by cyclases, CN act through activation of key effectors involved in the regulation of vascular tone. Phoshodiesterases (PDEs), which degrade CN, provide spatiotemporal control of their biological responses. The aim of my work was to understand how vascular tone is controlled by some PDEs and how it is altered during heart failure (HF). For this, I used rat coronary and mesenteric arteries.In the first part of my work, we were interested in defining the contribution of PDE3 and PDE4 in the regulation of coronary tone. Using vascular reactivity technique, we demonstrate the importance of large-conductance Ca2+-activated potassium channel (BK(Ca)) channel in the relaxant effect of PDE3 and PDE4 inhibitor. Moreover, their contribution was different depending on the mode of cAMP production, a type of CN. At the cellular level, Proximity Ligation Assay experiments suggest the existence of a signalosome that involves PDE3/PDE4 andBK(Ca). According to this result, the control of BK(Ca) activity by these PDEs was demonstrated using the Patch-Clamp technique. Interestingly, the contribution of the functional coupling involving the BK(Ca) and PDE3/PDE4 is lost during HF. This may be explained by the decrease of BK(Ca) expression and [BK(Ca)-PDE4B] duplex signal in coronary arteries isolated from HF rat.In the second part of my work, we investigated the role of PDE3, PDE4 and PDE2 particularly, in the regulation of rat mesenteric artery tone during HF. In fact, PDE2 selective inhibitor, decreased the contractile response of isolated arteries. Then, we investigated the effect of PDE2 inhibition in other pathway that involve CN.Our findings underline the complexity of PDEs in the regulation of resistance artery tone. During HF, some CN signaling pathway are impaired leading to vascular dysfunction which can aggravate the pathology.

La chirurgie au voisinage de l’artère vertébrale nécessite une connaissance approfondie de l’anatomie et l’application d’une technique chirurgicale rigoureuse. Le fil conducteur des travaux de cette thèse sera non seulement l’amélioration des conditions de sécurité opératoire mais également le développement de nouvelles techniques permettant l’élargissement des indications chirurgicales.<p>Le premier travail a été axé sur l’étude de l’anatomie et des variations anatomiques de l’artère vertébrale. Les hypothèses suivantes ont été soulevées, relatives à l’incidence des variations anatomiques du 2ème segment de l’artère vertébrale, telles les anomalies de niveau de pénétration dans le foramen transverse et les boucles vasculaires. Une vaste étude anatomique de 500 trajectoires d’artère a été entreprise, basée sur des imageries par tomodensitométrie et résonance magnétique. Elle a permis de déceler 7% d’anomalies de niveau de pénétration et la présence de boucles vasculaires médiales dans 2% des cas, sous forme de boucles soit corporéales, soit foraminales. <p>Ensuite, toujours dans le but de sécuriser cette chirurgie complexe, s’est posée la question de l’intérêt de l’imagerie peropératoire jusqu’alors peu développée. Cette question est devenue d’autant plus pertinente qu’est apparue une nouvelle technique d’imagerie peropératoire jusqu’alors jamais testée dans les procédures liées à l’artère vertébrale extracrânienne. Cette technique, la vidéoangiographie peropératoire à la fluorescéine, a fait l’objet d’un travail multicentrique basé sur 9 interventions chirurgicales, avec pour objectifs de juger de son applicabilité, de ses limitations et intérêts, tant pour localiser l’artère durant l’abord chirurgical, que pour la visualiser après son exposition et vérifier sa perméabilité. Il a été observé que le premier segment de l’artère vertébrale possédait un aspect vidéoangiographique différent de celui des 2ème et 3ème segments, ainsi que de celui de l’artère carotide commune. De plus, des phases artérielle et veineuse ont été distinguées. Cet aspect vidéoangiographique peut être corrélé à l’anatomie de l’artère. L’intérêt de la technique réside dans l’aide qu’elle apporte pour déterminer la perméabilité du vaisseau ainsi que pour le localiser plus précisément au sein de la gaine périostée. Tant que celle-ci n’est pas exposée, la vidéoangiographie n’apporte par contre pas d’informations pertinentes pour sa localisation qui doit être strictement recherchée par les repères anatomiques usuels adaptés selon l’iconographie préopératoire.<p>Sur base de ces connaissances théoriques et chirurgicales, 2 nouvelles techniques opératoires ont été décrites et appliquées dans des indications très particulières. La première consiste en une technique de mobilisation du premier segment de l’artère en raison d’importantes tortuosités qu’il convenait de libérer pour restaurer l’accessibilité endovasculaire à une lésion intracrânienne. La seconde est une technique de fixation de l’atlas permettant de stabiliser une fracture tout en préservant la mobilité de l’articulation atlanto-axoïdienne.<p>Enfin, de nouvelles voies de recherche et de développements futurs ont été ouvertes sur base de travaux embryologiques, histologiques et anatomo-radiologiques qui ont été initiés pour juger de leur faisabilité future. <p>En conclusion, bien que complexe, la chirurgie au voisinage de l’artère vertébrale ouvre des voies d’abord spécifiques à certaines pathologies, raison pour laquelle elle mérite une attention toute particulière. De nouvelles procédures chirurgicales peuvent être développées, ainsi que des nouveaux concepts et matériel visant à améliorer la qualité de vie des patients. La singularité anatomique de l’artère vertébrale nécessite une connaissance détaillée et l’application d’une technique chirurgicale stricte. Avec le but poursuivi d’améliorer la sécurité de l’intervention chirurgicale, les travaux effectués ont clairement mis en évidence la nécessité d’une analyse approfondie de l’anatomie de l’artère vertébrale à un niveau individuel avant toute procédure. Les techniques d’imagerie intraopératoire peuvent apporter des informations utiles mais leurs avantages et limitations respectifs doivent être bien connus.<p>/ <p>Surgery around the vertebral artery requires a detailed knowledge of the anatomy and the application of a strict surgical technique. The main theme of these thesis works will be not only the improvement of the surgical security but also the development of new techniques allowing surgical indications widening.<p>The first work has been devoted to the study of the vertebral artery anatomy and variations. The following hypotheses have been raised, related to the incidence of anatomical variations of the second vertebral artery segment, such as the abnormal level of entrance into the transverse foramen and vessel loops. A large anatomical study consisting in 500 arterial trajectories has been performed, based on computed tomographic and resonance magnetic imagings. This study detected 7% of abnormal levels of entrance and the presence of vessel loops in 2% of the cases, either corporeal or foraminal loops. <p>Subsequently, the interest of intraoperative imaging techniques uncommonly applied until now has been questioned again with the goal to secure this complex surgery. This question was especially more relevant since the development of a new intraoperative imaging modality never tested in surgeries related to the extracranial vertebral artery. This technique, the intraoperative videoangiography using fluorescein, has been analyzed through a multicentric work based on 9 surgical procedures, with the goals to define its applicability, its limitations and interests for localizing the artery during the approach and for visualizing it after its exposure and checking its patency. It has been noted that the first vertebral artery segment appeared differently on videoangiography than the second and third ones, and than the common carotid artery. Moreover, arterial and venous phases should be distinguished. This videoangiographic aspect can be correlated with the vertebral artery anatomy. The interest of this technique lies in its help for confirming vessel patency and localizing it precisely inside the periosteal sheath. As far as the artery is not exposed, videoangiography brings no relevant information for its localization which must remain absolutely defined based on usual anatomical landmarks fitted to preoperative imaging. <p>Based on theoretical and surgical backgrounds, 2 new surgical techniques have been described and applied in specific surgical indications. The first one consists in a technique of rerouting of the first vertebral artery segment due to severe kinks that must be released for restoring the endovascular accessibility to an intracranial lesion. <p>Finally, new research approaches and future developments have been planed based on embryological, histological and anatomo-radiological works that have been started for evaluating their future feasability.<p>In conclusion, although complex, surgery around the vertebral artery opens specific surgical approaches to some pathologies, deserving for this reason some consideration. New surgical procedures can be developed, as well as new concepts and material with the goal to improve patient’s quality of life. The specific anatomy of the vertebral artery requires a detailed knowledge and application of a rigorous surgical technique. With the goal to improve surgical safety, works performed have clearly highlighted the necessity of an in-depth knowledge of the vertebral artery anatomy on an individual basis before any surgery. Intraoperative imaging techniques can contribute to bring relevant information but their respective advantages and limitations must be well-known.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La grossesse est un état physiologique particulier où de nombreux changements fonctionnels et structuraux surviennent. Chez la rate, pour répondre aux besoins grandissants du fœtus, l’artère utérine se développe pour atteindre le double de son diamètre original avant parturition. Par conséquent, le débit sanguin utérin augmente d’environ vingt fois. Pour ce faire, les vaisseaux utérins sont l’objet d’un remodelage caractérisé par une hypertrophie et une hyperplasie des différentes composantes de la paroi. De plus, ce remodelage est complètement réversible après la parturition, par opposition au remodelage vasculaire « pathologique » qui affecte les artères systémiques, dans l’hypertension chronique, par exemple. La grossesse s’accompagne aussi de modifications hormonales importantes, comme les œstrogènes dont la concentration s’accroît progressivement au cours de cette période. Elle atteindra une concentration trois cents fois plus élevée avant terme que chez une femme non gravide. Cette hormone possède de multiples fonctions, ainsi qu’un mode d’action à la fois génomique et non génomique. Considérant l’ensemble de ces éléments, nous avons formulé l’hypothèse que l’œstradiol serait responsable de modifier la circulation utérine durant la grossesse, par son action vasorelaxante, mais aussi en influençant le remodelage de la vasculature utérine. Nous avons montré que le 17β-Estradiol (17β-E2) produit une relaxation due à un effet non génomique des artères utérines en agissant directement sur le muscle lisse par un mécanisme indépendant du monoxyde d’azote et des récepteurs classiques aux œstrogènes (ERα, ERβ). De plus, la relaxation induite par le 17β-E2 dans l’artère utérine durant la gestation est réduite par rapport à celle des artères des rates non gestantes. Ceci serait attribuable à une diminution de monoxyde d’azote provenant de la synthase de NO neuronale dans les muscles lisses des artères utérines. Nos résultats démontrent que le récepteur à l’œstrogène couplé aux protéines G (GPER), la protéine kinase A (PKA) et la protéine kinase G (PKG) ne sont pas impliqués dans la signalisation intracellulaire associée à l’effet vasorelaxant induit par le 17β-E2. Cependant, nous avons montré une implication probable des canaux potassiques sensibles au voltage, ainsi qu’un rôle possible des canaux potassiques de grande conductance activés par le potentiel et le calcium (BKCa). En effet, le penitrem A, un antagoniste présumé des canaux potassiques à grande conductance, réduit la réponse vasoralaxante du 17β-E2. Toutefois, une autre action du penitrem A n’est pas exclue, car l’ibériotoxine, reconnue pour inhiber les mêmes canaux, n’a pas d’effet sur cette relaxation. Quoi qu’il en soit, d’autres études sont nécessaires pour obtenir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la relaxation non génomique sur le muscle lisse des artères utérines. Quant à l’implication de l’œstrogène sur le remodelage des artères utérines durant la gestation, nous avons tenté d’inhiber la synthèse d’œstrogènes durant la gestation en utilisant un inhibiteur de l’aromatase. Plusieurs paramètres ont été évalués (paramètres sanguins, réactivité vasculaire, pression artérielle) sans changements significatifs entre le groupe contrôle et celui traité avec l’inhibiteur. Le même constat a été fait pour le dosage plasmatique de l’œstradiol, ce qui suggère l’inefficacité du blocage de l’aromatase dans ces expériences. Ainsi, notre protocole expérimental n’a pas réussi à inhiber la synthèse d’œstrogène durant la grossesse chez le rat et, ce faisant, nous n’avons pas pu vérifier notre hypothèse. En conclusion, nous avons démontré que le 17β-E2 agit de façon non génomique sur les muscles lisses des artères utérines qui implique une action sur les canaux potassiques de la membrane cellulaire. Toutefois, notre protocole expérimental n’a pas été en mesure d’évaluer les effets génomiques associés au remodelage vasculaire utérin durant la gestation et d’autres études devront être effectuées. / Pregnancy is a peculiar physiological state in which many structural and functional changes occur. In rats, to meet the growing needs of the fetus, uterine artery expands to reach twice its original diameter before parturition. Therefore, uterine blood flow increases by about twenty times. To do this, the uterine vessels undergo substantial remodelling characterized by hypertrophy and hyperplasia of the various components of the wall. Furthermore, this remodelling is completely reversible after parturition, as opposed to “pathological vascular remodelling” that affects systemic arteries in chronic hypertension, for instance. Pregnancy is also accompanied by significant hormonal changes, such as estrogens whose concentration in the blood increases progressively during this period. It reaches concentrations three hundred times higher before term than in non-pregnant women. This hormone has multiple functions and mediates its effects by genomic and non-genomic pathways. Considering these elements, we hypothesized that estradiol would be responsible for remodeling the uterine circulation during pregnancy, by its vasorelaxant action, but also by influencing the remodeling of the uterine vasculature. We have shown that 17β-Estradiol (17β-E2) produced non-genomic relaxation of uterine arteries by acting directly on smooth muscle using a mechanism independent of nitric oxide and classical estrogen receptors (ERα, ERβ). Moreover, the relaxation induced by 17β-E2 in the uterine artery during pregnancy is reduced compared to that of arteries from non-pregnant animals. This is the result of decrease of nitric oxide derived from neuronal NO synthase in smooth muscle of uterine arteries. Our results also show that the estrogen receptor coupled to G proteins (GPER), protein kinase A (PKA) and protein kinase G (PKG) are NOT involved in intracellular signaling associated with the vasorelaxant effect induced by the 17β-E2. Moreover, we have shown a possible involvement of potassium channels sensitive to voltage and a possible involvement of large conductance calcium-activated potassium channels (BKCa). Indeed, the penitrem A, a suspected antagonist of BKCa, reduced the vasoralaxant responses of 17β-E2. However, some other actions of penitrem A are not excluded because iberiotoxin, known to inhibit the same channels, had no effect on this relaxation. However, further studies are needed to obtain a better understanding of the mechanisms involved in the relaxation non-genomics on the smooth muscle of uterine arteries. As for the involvement of estrogen on the remodeling of uterine arteries during pregnancy, we attempted to inhibit the synthesis of estrogen during pregnancy using an aromatase inhibitor. Several parameters were evaluated (plasma values, vascular reactivity, blood pressure) without significant changes between the control group and those treated with the inhibitor. The same observation was made for the determination of plasma estradiol, suggesting the uneffectiveness of aromatase blocking in these experiments. Thus, our experimental protocol failed to inhibit the synthesis of estrogen in rats during pregnancy and, in so doing, we cannot confirm or refute our hypothesis. In conclusion, we demonstrated that 17β-E2 acts on smooth muscle of the uterine arteries by a non-genomic pathway by apparently acting on potassium channels. However, our experimental protocol was not able to assess the genomic effects associated with uterine vascular remodeling during pregnancy and further studies are required to ascertain this aspect of our work.

La rigidité artérielle est considérée comme un facteur de risque important pour le développement du déclin cognitif. Toutefois, les effets précis de la rigidité artérielle sur le cerveau sont peu connus et, à ce jour, aucun modèle animal ne permet d’étudier l’effet isolé de ce facteur sur l’homéostasie cérébrale. Dans cette étude, nous avons développé un nouveau modèle de rigidité artérielle qui se base sur la calcification de l’artère carotide chez la souris. Au niveau artériel, ce modèle présente une fragmentation de l’élastine, une augmentation de la distribution du collagène et de l’épaisseur intima-média ainsi qu’une diminution de la compliance et de la distensibilité artérielles démontrant la rigidité artérielle. De plus, le modèle ne présente pas d’augmentation de pression artérielle ni de changement de rayon du lumen indiquant une absence d’hypoperfusion globale et d’anévrisme. Au niveau cérébral, les résultats montrent que la rigidité artérielle induit une augmentation de la pulsatilité du flux sanguin cérébral menant ainsi à une augmentation du stress oxydatif. Ce dernier induit une inflammation cérébrale, détectée par l’activation de la microglie et des astrocytes, induisant ultimement une neurodégénérescence. Ces effets sont surtout observés au niveau de l’hippocampe, la région cruciale pour la mémoire et la cognition. Ainsi, cette étude montre que la rigidité artérielle altère l’homéostasie cérébrale et mérite d’être considérée comme une cible potentielle dans la prévention et le traitement des dysfonctions cognitives chez les personnes âgées. / Arterial stiffness is considered as an important risk factor for the development of cognitive decline in the elderly population. However, its precise effects on the brain are unknown and, to date, no animal model allows to study the precise outcome of arterial stiffness on the brain homeostasis. In this study, we developed a new animal model of arterial stiffness based on the calcification of the carotid artery in mice. On the arterial level, this model shows a fragmentation of elastin, increased collagen distribution and intima-media thickness as well as decreased arterial compliance and distensibility, thus fulfilling the major arterial stiffness properties. In addition, this model does not a show an increase in blood pressure or change in arterial lumen radius indicating a lack of global hypoperfusion and aneurysm. Regarding the brain, the results show that arterial stiffness induces an increase in cerebral blood flow pulsatility leading to increased oxidative stress. Oxidative stress induces brain inflammation, detected by the activation of microglia and astrocytes, ultimately leading to neurodegeneration. These effects are particularly observed in the hippocampus, a crucial area for memory and cognition. Thus, this study shows that arterial stiffness alters brain homeostasis and therefore should be considered as a potential therapeutical target for the prevention and treatment of cognitive dysfunction in the elderly.

La rigidité artérielle est un critère clé dans l'analyse de plusieurs maladies cardiovasculaires comme l'athérosclérose. Cette maladie est l'une des causes principales de mortalité dans les pays de l'OCDE. L'analyse des propriétés mécaniques des artères in vivo permettrait d'améliorer le diagnostic de ce type de pathologie. L'originalité de ce travail de recherche est de s'intéresser à la problématique de l'identification non invasive des propriétés mécaniques des artères in vivo en utilisant l'IRM. Une nouvelle méthode d'identification adaptée à la résolution spatiale de l'IRM a été développée. Celle-ci se base sur la minimisation d'une fonction coût caractérisant l'écart entre une image expérimentale déformée et une image recalée numériquement. Cette dernière consiste à utiliser une image expérimentale au repos et à recaler celle-ci à l'aide d'un champ de déplacements issu d'un calcul éléments finis.Cette méthodologie a été appliquée pour identifier les propriétés élastiques d'artères carotides communes de plusieurs sujets sains et de patients atteints d'athérosclérose. Ces travaux ont permis de mettre en évidence la rigidification des artères carotides avec l'âge et l'évolution de la rigidité des artères lors de l'évolution du cycle cardiaque, ainsi que les effets de la mesure de la pression sanguine et des propriétés mécaniques du milieu extérieur à l'artère sur les résultats de l'identification.Cette étude offre de grandes promesses quant à la possibilité d'identifier les propriétés non linéaires hétérogènes d'artères sclérosées en utilisant l'IRM. / Arterial stiffness is a key criterion for the analysis of several cardiovascular diseases such as atherosclerosis. This disease is one of the major causes of mortality in OECD countries. The analysis of the in vivo mechanical properties of arteries could improve the diagnosis of this type of pathology. The originality of this research is to contribute to the non-invasive identification of the in vivo mechanical properties of arteries from MRI images.A new identification method adapted to the spatial resolution of MRI has been developed. It is based on the minimisation of a cost function which measures the similarity between an experimental deformed image, and a numerical registered image. This registered image is calculated from the non-deformed experimental image using a displacements field obtained by finite elements analysis.This methodology has been applied to identify the elastic properties of the common carotid arteries of several healthy subjects and of patients with atherosclerosis. This work highlighted the stiffening of carotid arteries with age and the evolution of the stiffness of arteries throughout the cardiac cycle. An extensive parametric study has underlined the effect of the measurement of blood pressure and the influence of the mechanical properties of the surrounding tissue on the results of the identification.Promising perspectives exist for identifying the non-linear and heterogeneous mechanical properties of sclerosed arteries from MRI.

La circulation collatérale non coronarienne (CCNC) perfuse le cœur en provenant d'artères bronchiques, médiastinales et péricardiques. L'éventualité que la CCNC puisse être artificiellement augmentée pour fournir un traitement alternatif pour les patients ischémiques représente une hypothèse intrigante sans réponse en raison de la nature difficile de ce champ derecherche. En se basant sur plusieurs aspects, tel que (1) l'existence des collatérales naturelles entre les artères coronaires et les artères thoraciques internes (ATIs), (2) les effets potentiels de la ligature des ATIs; (3) la capacité des ATIs de développer d'importantes branches collatérales ; (4) et la disponibilité actuelle des facteurs de croissance vasculaire, l'hypothèse ici décrite est que l'augmentation de la CCNC pourrait représenter une stratégie alternative d'apport sanguin au coeur.Ainsi, l'association d'occlusion des ATIs et de l'administration des facteurs de croissance pourrait représenter un moyen de poursuivre cet objectif. Pour le premier travail de recherche, nous avons établi un modèle canin.

La grossesse est un état physiologique particulier où de nombreux changements fonctionnels et structuraux surviennent. Chez la rate, pour répondre aux besoins grandissants du fœtus, l’artère utérine se développe pour atteindre le double de son diamètre original avant parturition. Par conséquent, le débit sanguin utérin augmente d’environ vingt fois. Pour ce faire, les vaisseaux utérins sont l’objet d’un remodelage caractérisé par une hypertrophie et une hyperplasie des différentes composantes de la paroi. De plus, ce remodelage est complètement réversible après la parturition, par opposition au remodelage vasculaire « pathologique » qui affecte les artères systémiques, dans l’hypertension chronique, par exemple. La grossesse s’accompagne aussi de modifications hormonales importantes, comme les œstrogènes dont la concentration s’accroît progressivement au cours de cette période. Elle atteindra une concentration trois cents fois plus élevée avant terme que chez une femme non gravide. Cette hormone possède de multiples fonctions, ainsi qu’un mode d’action à la fois génomique et non génomique. Considérant l’ensemble de ces éléments, nous avons formulé l’hypothèse que l’œstradiol serait responsable de modifier la circulation utérine durant la grossesse, par son action vasorelaxante, mais aussi en influençant le remodelage de la vasculature utérine. Nous avons montré que le 17β-Estradiol (17β-E2) produit une relaxation due à un effet non génomique des artères utérines en agissant directement sur le muscle lisse par un mécanisme indépendant du monoxyde d’azote et des récepteurs classiques aux œstrogènes (ERα, ERβ). De plus, la relaxation induite par le 17β-E2 dans l’artère utérine durant la gestation est réduite par rapport à celle des artères des rates non gestantes. Ceci serait attribuable à une diminution de monoxyde d’azote provenant de la synthase de NO neuronale dans les muscles lisses des artères utérines. Nos résultats démontrent que le récepteur à l’œstrogène couplé aux protéines G (GPER), la protéine kinase A (PKA) et la protéine kinase G (PKG) ne sont pas impliqués dans la signalisation intracellulaire associée à l’effet vasorelaxant induit par le 17β-E2. Cependant, nous avons montré une implication probable des canaux potassiques sensibles au voltage, ainsi qu’un rôle possible des canaux potassiques de grande conductance activés par le potentiel et le calcium (BKCa). En effet, le penitrem A, un antagoniste présumé des canaux potassiques à grande conductance, réduit la réponse vasoralaxante du 17β-E2. Toutefois, une autre action du penitrem A n’est pas exclue, car l’ibériotoxine, reconnue pour inhiber les mêmes canaux, n’a pas d’effet sur cette relaxation. Quoi qu’il en soit, d’autres études sont nécessaires pour obtenir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la relaxation non génomique sur le muscle lisse des artères utérines. Quant à l’implication de l’œstrogène sur le remodelage des artères utérines durant la gestation, nous avons tenté d’inhiber la synthèse d’œstrogènes durant la gestation en utilisant un inhibiteur de l’aromatase. Plusieurs paramètres ont été évalués (paramètres sanguins, réactivité vasculaire, pression artérielle) sans changements significatifs entre le groupe contrôle et celui traité avec l’inhibiteur. Le même constat a été fait pour le dosage plasmatique de l’œstradiol, ce qui suggère l’inefficacité du blocage de l’aromatase dans ces expériences. Ainsi, notre protocole expérimental n’a pas réussi à inhiber la synthèse d’œstrogène durant la grossesse chez le rat et, ce faisant, nous n’avons pas pu vérifier notre hypothèse. En conclusion, nous avons démontré que le 17β-E2 agit de façon non génomique sur les muscles lisses des artères utérines qui implique une action sur les canaux potassiques de la membrane cellulaire. Toutefois, notre protocole expérimental n’a pas été en mesure d’évaluer les effets génomiques associés au remodelage vasculaire utérin durant la gestation et d’autres études devront être effectuées. / Pregnancy is a peculiar physiological state in which many structural and functional changes occur. In rats, to meet the growing needs of the fetus, uterine artery expands to reach twice its original diameter before parturition. Therefore, uterine blood flow increases by about twenty times. To do this, the uterine vessels undergo substantial remodelling characterized by hypertrophy and hyperplasia of the various components of the wall. Furthermore, this remodelling is completely reversible after parturition, as opposed to “pathological vascular remodelling” that affects systemic arteries in chronic hypertension, for instance. Pregnancy is also accompanied by significant hormonal changes, such as estrogens whose concentration in the blood increases progressively during this period. It reaches concentrations three hundred times higher before term than in non-pregnant women. This hormone has multiple functions and mediates its effects by genomic and non-genomic pathways. Considering these elements, we hypothesized that estradiol would be responsible for remodeling the uterine circulation during pregnancy, by its vasorelaxant action, but also by influencing the remodeling of the uterine vasculature. We have shown that 17β-Estradiol (17β-E2) produced non-genomic relaxation of uterine arteries by acting directly on smooth muscle using a mechanism independent of nitric oxide and classical estrogen receptors (ERα, ERβ). Moreover, the relaxation induced by 17β-E2 in the uterine artery during pregnancy is reduced compared to that of arteries from non-pregnant animals. This is the result of decrease of nitric oxide derived from neuronal NO synthase in smooth muscle of uterine arteries. Our results also show that the estrogen receptor coupled to G proteins (GPER), protein kinase A (PKA) and protein kinase G (PKG) are NOT involved in intracellular signaling associated with the vasorelaxant effect induced by the 17β-E2. Moreover, we have shown a possible involvement of potassium channels sensitive to voltage and a possible involvement of large conductance calcium-activated potassium channels (BKCa). Indeed, the penitrem A, a suspected antagonist of BKCa, reduced the vasoralaxant responses of 17β-E2. However, some other actions of penitrem A are not excluded because iberiotoxin, known to inhibit the same channels, had no effect on this relaxation. However, further studies are needed to obtain a better understanding of the mechanisms involved in the relaxation non-genomics on the smooth muscle of uterine arteries. As for the involvement of estrogen on the remodeling of uterine arteries during pregnancy, we attempted to inhibit the synthesis of estrogen during pregnancy using an aromatase inhibitor. Several parameters were evaluated (plasma values, vascular reactivity, blood pressure) without significant changes between the control group and those treated with the inhibitor. The same observation was made for the determination of plasma estradiol, suggesting the uneffectiveness of aromatase blocking in these experiments. Thus, our experimental protocol failed to inhibit the synthesis of estrogen in rats during pregnancy and, in so doing, we cannot confirm or refute our hypothesis. In conclusion, we demonstrated that 17β-E2 acts on smooth muscle of the uterine arteries by a non-genomic pathway by apparently acting on potassium channels. However, our experimental protocol was not able to assess the genomic effects associated with uterine vascular remodeling during pregnancy and further studies are required to ascertain this aspect of our work.