Les interactions protéine–protéine jouent un rôle essentiel dans le fonctionnement cellulaire et sont impliquées dans diverses pathologies. L'étude de ces interactions est donc primordiale. Nous avons entrepris de développer une méthode de « footprinting » basée sur la différence d'accessibilité à l'eau des acides aminés d'une protéine selon qu'elle est seule ou en interaction. Le principe de cette méthode de caractérisation des zones d'interactions protéine–ligand, est basé sur une étape de génération de radicaux carbo-centrés sur les chaînes latérales des acides aminés de la protéine, et sur une étape de réparation de ces radicaux par un atome de tritium.<br /> <br />La première étape a été de déterminer la réactivité des 20 acides aminés communs vis-à-vis de notre méthode : <br />Lys>Leu>Arg>Ile>Trp>Phe>Val>Cys>Met>His>Tyr>Glu>Thr>Asp><br />Gln>Pro>Ala>Asn> Ser>Gly. Notre méthode ensuite appliquée à l'étude du complexe entre la protéine hAsf11-156 et un fragment de l'histone H3 a permis de caractériser sans ambiguïté les trois résidus principaux de H3 (L126, R129 et I130) impliqués dans cette interaction. De plus, nous avons mis en évidence que notre méthode de caractérisation des interactions protéique est à la fois sensible aux phénomènes d'interaction et de repliement.

Depuis les années 1990, on assiste à un retour à la lenteur dans les centres-villes où la tendance n'est plus la construction de voies routières rapides mais la mise en service de transports en commun en site propre de surface. Dans ce contexte, nous mobilisons le concept d'accessibilité gravitaire pour comprendre cette évolution récente. <br /><br />Sur un plan théorique, la thèse vise ainsi à démontrer la cohérence de ce type d'indicateur avec le calcul traditionnel de surplus pour l'intégrer dans une analyse coûts-avantages en complément des gains de temps, habituellement utilisés. Sur un plan empirique, la thèse permet d'évaluer, sur l'aire d'étude de Strasbourg, l'impact de la mise en place d'une politique de transport favorable aux transports en commun sur le niveau d'accessibilité des automobilistes et usagers des transports en commun. Elle repose ainsi sur une modélisation associant un SIG et un modèle à quatre étapes. <br /><br />Outre une méthodologie standard pouvant être appliquée à d'autres agglomérations, la thèse fournit des résultats intéressants tant en termes d'évaluation de politiques urbaine et de transport que de prospective. La voiture particulière reste, malgré l'amélioration du réseau de transports en commun, le mode le plus performant à l'échelle du territoire. Les transports en commun sont, quant à eux plus performants pour accéder au centre-ville même si les ambitions de réduction des inégalités territoriales ne sont que partiellement atteintes. Des scénarii prospectifs mis en place pour réduire le différentiel d'accessibilité entre ces deux modes (introduction d'un péage urbain ou d'une taxe automobile, limitation des vitesses sur voies rapides et amélioration des fréquences des bus et tramways), l'amélioration des temps de parcours en transports en commun présente les meilleurs résultats.

La mesure de l'apport de l'intermodalité aéro-ferroviaire à grande vitesse au rayonnement métropolitain est au cœur de la problématique sur les relations entre les réseaux et les territoires. Dans le contexte de la construction des espaces de coopérations métropolitaines basées sur des réseaux de villes et une organisation polycentrique, le raisonnement n'est-il pas modifié vers l'inscription de l'espace métropolitain dans sa globalité au cœur d'un système de transport intégré ? L'hypothèse générale s'inscrit dans l'aphorisme suivante les grandes vitesses créent la métropole mais également les espaces métropolitains. La thèse introduit l'idée que pour rendre compte de l'ouverture des espaces métropolitains, un raisonnement multi-échelles et multimodal est nécessaire pour interroger le système de transport intégré des grandes vitesses et insérer une logique intermodale. L'intermodalité aéro-ferroviaire à grande vitesse analysée dans une gamme de configurations à travers la mobilisation d'indicateurs d'accessibilité horaire montre une diffusion des possibilités d'ouverture métropolitaine. Elle propose une nouvelle représentation des liens entre grandes vitesses et territoires remettant en cause les mesures du rayonnement des villes basé sur la possession d'une infrastructure aéroportuaire et le potentiel d'échanges des villes à partir de cette seule infrastructure.

La question de la construction d'infrastructures de transport est souvent associée à celle des politiques de développement territorial, notamment dans les pays en voie de développement. Dans un pays comme la Mauritanie, vaste, désertique et peuplé majoritairement de nomades, le transport et la mobilité constituent un enjeu central pour la vie quotidienne. L'ouverture, en 2004, de la route Nouakchott-Nouadhibou, revêt une triple dimension géostratégique, politique et socioéconomique. Elle a des impacts à trois échelles : internationale, nationale et locale. La route contribue à structurer l'espace mauritanien en reliant les deux capitales politiques et économiques du pays. Elle s'inscrit dans le cadre du projet de grandes liaisons transafricaines, d'où son importance sur le plan de l'intégration régionale. A l'échelle locale cette route longe la frontière orientale du Parc National du Banc d'Arguin (PNBA). Les résultats de l'analyse empirique de cette thèse affirment que cette route a contribué à l'émergence de changements organisationnels axés sur l'accessibilité. D'une part, la route a généré une croissance des flux (pêcheurs, pasteurs, migrants subsahariens, touristes...) tout en accentuant un phénomène de sédentarisation aux périphéries du PNBA, difficile à maîtriser. D'autre part, elle a permis à la population locale une facilité d'accès aux services de base (santé, eau, écoles) et aux marchés. Cette nouvelle dynamique spatiale, dans un territoire conçu autour de la " conservation de la nature ", est à la foi perçue comme source de dégradation de l'environnement et considérée comme vecteur de développement socioéconomique. Cette contradiction révèle la difficulté à dissocier l'impact environnemental " négatif " du transport, de son impact " positif " sur le développement socioéconomique. Elle témoigne aussi de la difficulté qu'il y a à maîtriser le " degré " d'ouverture et de fermeture de l'espace protégé. Dans cette recherche, l'espace est appréhendé dans une triple dimension sociale, idéelle et naturelle. Autrement dit, il s'agit d'explorer le champ des politiques publiques, celui des représentations et pratiques des différents acteurs ainsi que le champ physique qui constitue le support de ces actions.

L'accessibilité des territoires aux populations atteintes de déficiences est un objectif désormais affiché des politiques publiques les concernant. Centrées pendant longtemps autour du corps, les conceptions du handicap ont évolué de considérations strictement médicales (réadaptations) à une démarche sociale (Etat-providence) puis vers l'émerge du rôle de l'environnement dans la production des situations de handicaps. Les lois mises en place depuis 1975 en France sont porteuses de nouvelles pratiques urbaines axées sur l'accessibilité en particulier dans la conception des espaces et bâtiments publics. Cette pratique innovante est confrontée à une réalité de terrain : un espace urbain normé, historiquement conçu autour d'un corps standard. La multiplicité des acteurs intervenant sur le territoire fragmente l'espace en créant une multitude de ruptures et de discontinuités dans la chaîne d'accessibilité. Face à ce constat, la loi de 2005 impose aux collectivités territoriales le défi obligatoire pour 2015 de la mise en conformité du patrimoine public en réalisant des diagnostics d'accessibilité et les aménagements nécessaires aux besoins et aux usages des populations déficientes. L'apport du géographe dans l'identification des discontinuités spatiales peut-elle être le point de départ d'une dynamique spatiale vecteur de développement économique et de lien social ? L'espace est appréhendé dans une double dimension en explorant le champ des actions et celui des pratiques des différents acteurs territoriaux. Cette lecture permet d'aborder les enjeux sociaux en dévoilant le processus relationnel que les acteurs nouent avec l'espace dans le partage de celui-ci entre les hommes.

Les lipoxygénases (LOXs, EC 1.13.11.12) sont des dioxygénases qui catalysent l'hydroperoxidation des acides gras polyinsaturés. Bien que de nombreuse isoformes de LOXs aient été caractérisé chez de nombreux végétaux, leur rôle physiologique reste inconnu. Dans le but d'éclaircir le rôle des LOXs dans l'olive et leur contribution dans l'élaboration de l'arôme, nous avons cloné et caractérisé un ADNc codant pour une isoforme de LOX d'olive exprimé dans les derniers stades de maturation du fruit. Cet ADNc présente un cadre de lecture ouvert qui code pour une protéine de 864 acides aminés. Cette LOX d'olive fait partie des LOXs de type-1 et présente un fort pourcentage d'identité avec la LOX de noisette (77,3%) et la LOX de tabac (76,3%). L'enzyme recombinante présente une double spécificité, elle produit des 9- et des 13-hydroperoxydes dans un rapport 2:1. Bien que l'activité LOX soit détectée à tous les stades de développement des olives, la 9/13-LOX est uniquement exprimé dans les stades noirs. Nos résultats suggèrent qu'il existe au moins deux gènes lox exprimés dans les olives noires, et que la 9/13-LOX est associé aux phénomènes de maturation et de sénescence. Cependant, en considérant sa double spécificité de substrat et son profil d'expression, nous ne pouvons pas exclure que cette enzyme puisse jouer un rôle dans l'élaboration de l'arôme. Nous avons modifié l'accessibilité au site actif de la LOX d'olive en mutant les résidus Phe277 et Tyr280 situés à l'entrée du site actif par des résidus à chaîne latérale courte (Ala et Ile). Nous avons exprimé les mutants F277A, Y280I et F277A/Y280I chez E. coli et nous les avons partiellement purifié. Les mutants F277A et F277A/Y280I présentent un taux de conversion de l'acide linoléique 4 fois supérieur à celui de la LOX d'olive non mutée et ont des paramètres cinétiques similaires à la LOX1 de soja.

Le présent travail de thèse porte sur l'étude de l'impact de la texturation par DIC (Détente Instantanée Contrôlée) sur les deux opérations d'extraction d'huile et de transestérification in-situ appliquées aux graines de colza et fèves de Jatropha Curcas. Une analyse fondamentale a prouvé l'importance de la diffusion du solvant ou réactif dans la matrice solide, et permis d'identifier les processus d'intensification au travers des trois caractéristiques physiques de diffusivité effective, d'accessibilité initiale et de rendement d'extraction ; ainsi que la cinétique de transestérification in-situ et le rendement d'ester méthylique d'acides gras. Une étude phénoménologique a permis de déterminer les diverses valeurs de ces caractéristiques en fonction des paramètres opératoires DIC (pression de vapeur d'eau saturée P et temps de traitement t).Dans le cas d'extraction, la diffusivité effective (Deff) de produits traités par DIC peut atteindre 8,01 10-12 m2/s contre 0,715 10-12 m2/s pour le colza non traité et 5,90 10-12 m2/s contre 2,42 10-12 m2/s pour le jatropha non traité. Le taux d'accessibilité initiale de produits traités par DIC peut atteindre 80,53% contre 26,71% pour le colza non traité et 92,58% contre 75,91% pour le jatropha non traité. Au plan du rendement, la DIC a pu impliquer un rendement de 153% pour le colza et 112% pour le jatropha.Dans le cas de la transestérification in-situ, les rendements d'esters méthyliques d'acides gras totaux (FAME total) obtenus pour les produits traités par DIC sont systématiquement supérieurs à ceux de la matière première non traitée par DIC pour les deux cas de colza et de jatropha. Le temps de réaction a été réduit à 30 - 45 minutes contre 120 minutes pour le produit non traité par DIC (cas de colza) et à 15 minutes au lieu de 60 minutes pour le produit non traité par DIC (cas de fèves de jatropha).

L'étude des handicaps liés au vieillissement est abordée en interrogeant le concept d'accessibilité. Dans le cadre de la réflexion que nous proposons de mener, nous parlerons de handicaps liés au vieillissement pour désigner l'inadéquation entre l'environnement et l'état de santé des personnes âgées en perte d'autonomie. Cette recherche vise à comprendre la mobilité des piétons âgés et plus particulièrement leurs pratiques de la marche autour de leurs domiciles. Être mobile au quotidien pour les personnes âgées au seuil de la dépendance constitue un véritable défi. Or avec l'avancée en âge bon nombre de personnes âgées connaissent des déficiences auditives, visuelles et/ou motrices modifiant leur rapport à l'espace et limitant leur possibilité de se déplacer sur de longues distances ou de se repérer et de s'orienter dans l'espace. De ce fait, la pratique de la marche des personnes âgées autour de leur domicile fait émerger un besoin d'aménagement de l'espace urbain Nous posons la question suivante : le cheminement de la personne âgée est-il le révélateur de la qualité de l'aménagement urbain et d'espaces de bienêtre ? Outre des investigations bibliographiques préliminaires, cette recherche a pris la forme d'études de cas en France et au Québec, consistant notamment à interviewer les personnes âgées et les acteurs publics agissant auprès des personnes âgées dans chacune de ces villes. Cette série d'entretiens nous a conduit à mettre en évidence les processus de mise en accessibilité de l'espace public urbain afin d'accroître le soutien à l'autonomie des personnes âgées à domicile et de favoriser leur intégration sociale au sein d'espaces de qualité existant ou en devenir.

Par la planification urbaine, le gouvernement veut améliorer la desserte en services hospitaliers pour la population toujours croissante de Delhi. Delhi présente un cas très intéressant d'une politique hospitalière forte, aux prises avec les forces du marché. La présente thèse veut évaluer l'équité de la distribution des services hospitaliers à Delhi. Quelles sont les options du gouvernement pour atteindre une meilleure distribution des services hospitaliers à l'échelle de la ville ? Les populations les plus pauvres de Delhi bénéficient-elles d'une bonne accessibilité aux services hospitaliers ? Nous proposons une méthodologie basée sur différentes mesures d'accessibilité calculées à partir d'un Système d'Information Géographique (SIG) et de statistiques multivariées, notamment pour représenter la pauvreté à Delhi. Nos résultats confirment un modèle différencié de distribution des services hospitaliers. Des hôpitaux compensent l'absence d'autres services. Les hôpitaux privés tertiaires et secondaires sont à proximité des quartiers riches alors que les quartiers pauvres ont un meilleur accès aux petites cliniques privées. Les quartiers pauvres sont plus défavorisés que les autres en matière d'accessibilité aux hôpitaux. Si l'accessibilité et la proximité ne sont que deux dimensions de la question de l'accès aux services hospitaliers, nos résultats montrent que les quartiers pauvres n'ont qu'un choix limité en services hospitaliers de proximité. Les modèles de Partenariat Public-Privé ont surtout bénéficié aux hôpitaux privés tertiaires et n'ont pas amélioré l'accès aux soins hospitaliers pour les pauvres.

L'idée de cette recherche part du constat qu'il existe, encore aujourd'hui, de fortes inégalités d'accès aux médicaments entre le Nord et le Sud. Ces inégalités sont frappantes pour bon nombre de maladies mais le cas du VIH/Sida, maladie qui touche aussi bien les pays développés que les pays pauvres et qualifiée de « pandémie du XXIème siècle », a retenu notre attention. En effet, depuis l'apparition des trithérapies en 1996, la gravité de la situation dans les pays les moins avancés à cause des ravages de la maladie a attiré l'attention du monde entier sur la nécessité de l'amélioration de l'accès aux médicaments anti-Sida dans ces pays. Partagée entre sa vocation de santé publique et sa perpétuelle recherche de profit, l'industrie pharmaceutique devient alors la cible de nombreuses critiques. Ainsi, le but de cette recherche est de montrer comment certaines entreprises de l'industrie pharmaceutique ont réagi face aux pressions exercées par leur environnement face à la controverse de l'accès aux médicaments anti-Sida dans les pays les moins avancés. Cette recherche qualitative repose sur l'analyse de deux études de cas d'entreprise: GlaxoSmithKline et Pfizer Inc, en se basant sur les pressions exercées par leur environnement dans le cadre de la controverse de l'accès aux médicaments anti-Sida. C'est par le biais de la théorie institutionnelle et de la théorie de la dépendance de ressources que nous avons analysé ces pressions. Le modèle des stratégies de réponse au conflit de Thomas et Pasquero nous a permis, quant à lui, d'identifier les stratégies adoptées. Nous constatons, à l'issue de cette étude, que les stratégies des laboratoires pharmaceutiques ont évolué dans le temps, pour passer de la compétition à la collaboration, en passant par le compromis et l'accommodement, les stratégies variant en intensité selon la position de l'entreprise sur le marché. L'adoption de ces stratégies a été entraînée par les pressions exercées à la fois par l'environnement institutionnel et l'environnement organisationnel des laboratoires, les pressions les plus importantes ayant été exercées d'un côté par les ONG et de l'autre par la croissance du marché des génériques. La prise de décision des entreprises serait ainsi motivée par la recherche de profit mais activée par une quête de légitimité sociale. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Industrie pharmaceutique, stratégies de réponse aux pressions, accès aux médicaments, VIH/Sida, théorie institutionnelle, théorie de dépendance des ressources, GlaxoSmithKline, Pfizer Inc., légitimité sociale.