Cette thèse vise à répondre à trois questions fondamentales: 1) La diminution de l’excitabilité corticospinale et le manque d’inhibition intracorticale observés suite à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) du cortex moteur de la main atteinte de sujets hémiparétiques sont-ils aussi présents suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte? 2) Est-ce que les altérations dans l’excitabilité corticomotrice sont corrélées aux déficits et incapacités motrices des personnes ayant subi un accident vasculaire cérébral depuis plus de 6 mois? 3) La vibration musculaire, étant la source d’une forte afférence sensorielle, peut-elle moduler l’excitabilité corticomotrice et améliorer la performance motrice de ces personnes? Premièrement, afin d’appuyer notre choix d’intervention et d’évaluer le potentiel de la vibration mécanique locale pour favoriser la réadaptation des personnes ayant une atteinte neurologique, nous avons réalisé une révision en profondeur de ses applications et intérêts cliniques à partir d’informations trouvées dans la littérature scientifique (article 1). La quantité importante d’information sur les effets physiologiques de la vibration contraste avec la pauvreté des études qui ont évalué son effet thérapeutique. Nous avons trouvé que, malgré le manque d’études, les résultats sur son utilisation sont encourageants et positifs et aucun effet adverse n’a été rapporté. Dans les trois autres articles qui composent cette thèse, l’excitabilité des circuits corticospinaux et intracorticaux a été étudiée chez 27 sujets hémiparétiques et 20 sujets sains sans atteintes neurologiques. Les fonctions sensorimotrices ont aussi été évaluées par des tests cliniques valides et fidèles. Tel qu’observé à la main chez les sujets hémiparétiques, nous avons trouvé, par rapport aux sujets sains, une diminution de l’excitabilité corticospinale ainsi qu’un manque d’inhibition intracorticale suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte (article 2). Les sujets hémiparétiques ont également montré un manque de focus de la commande motrice lors de l’activation volontaire des fléchisseurs plantaires. Ceci était caractérisé par une augmentation de l’excitabilité nerveuse des muscles agonistes, mais aussi généralisée aux synergistes et même aux antagonistes. De plus, ces altérations ont été corrélées aux déficits moteurs au membre parétique. Le but principal de cette thèse était de tester les effets potentiels de la vibration des muscles de la main (article 3) et de la cuisse (article 4) sur les mécanismes neuronaux qui contrôlent ces muscles. Nous avons trouvé que la vibration augmente l’amplitude de la réponse motrice des muscles vibrés, même chez des personnes n’ayant pas de réponse motrice au repos ou lors d’une contraction volontaire. La vibration a également diminué l’inhibition intracorticale enregistrée au quadriceps parétique (muscle vibré). La diminution n’a cependant pas été significative au niveau de la main. Finalement, lors d’un devis d’investigation croisé, la vibration de la main ou de la jambe parétique a résulté en une amélioration spécifique de la dextérité manuelle ou de la coordination de la jambe, respectivement. Au membre inférieur, la vibration du quadriceps a également diminuée la spasticité des patients. Les résultats obtenus dans cette thèse sont très prometteurs pour la rééducation de la personne hémiparétique car avec une seule séance de vibration, nous avons obtenu des améliorations neurophysiologiques et cliniques. / This thesis aims to answer three basic questions: 1) Are the decrease in corticospinal excitability and the lack of intracortical inhibition observed following transcranial magnetic stimulation (TMS) of the affected hand motor cortex of stroke patients present after TMS of the affected leg motor cortex? 2) Are the alterations in corticomotor excitability correlated with motor impairments and disabilities of subjects who have suffered a stroke for over six months? 3) Can muscle vibration, as a source of strong sensory afference modulate corticomotor excitability and improve motor performance of these subjects? First of all, to support our choice of intervention and to assess the potential of local mechanical vibration to promote the recovery of persons with neurological impairment, we conducted a thorough review of its physiological effects and clinical applications in the scientific literature (article 1). The wealth of information on the physiological effects of vibration contrasts with the lack of studies that have evaluated its therapeutic effects. Nevertheless, we found that, despite the paucity of studies, the results on its clinical use are encouraging and positive and no adverse effects were reported. In the other three articles included in this thesis, the excitability of corticospinal and intracortical circuits has been studied in 27 hemiparetic patients and in 20 healthy subjects without neurological disease or injury. Sensorimotor functions were also evaluated with valid and reliable clinical tests. Similar to that observed in the hand of hemiparetic patients, we found, compared to the healthy subjects, a decrease of corticospinal excitability and a lack of intracortical inhibition following TMS of the affected leg motor cortex (Article 2). The hemiparetic patients also showed a lack of focus of the motor output during voluntary activation of plantar flexors. This was characterized by an increase in the neural excitability not only of the agonist muscles, but also of the synergists and even the antagonist muscles. The main goal of this thesis was to test the potential effects of vibrating hand (Article 3) and thigh (Article 4) muscles on the neural mechanisms that control these muscles. We found that vibration increases the amplitude of motor responses in the vibrated muscles and even produces a response in subjects with no motor response at rest or during a voluntary contraction. The vibration also decreased the intracortical inhibition recorded in the paretic quadriceps muscle (vibrated muscle). The decrease was however not significant at the hand. Finally, using a cross-over design study, the vibration of the paretic hand or leg resulted in specific improvements in hand dexterity or leg coordination, respectively. In the lower limb, quadriceps vibration also reduced the spasticity in patients. The results obtained in this thesis are very promising for stroke rehabilitation because with a single session of vibration, we obtained neurophysiological and clinical improvements.

Thèse présentée en vue de l’obtention du grade de Ph. D. recherche et intervention en psychologie, option neuropsychologie clinique / L’aphasie survient le plus souvent à la suite d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique touchant l’artère cérébrale moyenne (ACM) gauche et représente l’une des conséquences les plus dévastatrices d’un AVC. La présente thèse vise à répondre à deux lacunes scientifiques importantes dans le domaine de l’aphasie secondaire à l’AVC impliquant l’ACM gauche, la première, plus fondamentale, et la seconde, plus clinique. Dans un premier temps, alors que les effets de l’AVC ischémique sur la matière grise ont été largement documentés dans les études précédentes, les mécanismes sous-tendant les dommages à la matière blanche cérébrale demeurent peu étudiés. Ainsi, le premier article inclus dans cette thèse vise à décrire le patron d’évolution longitudinale des propriétés microstructurelles de la matière blanche ipsilésionnelle après un AVC ischémique impliquant l’ACM gauche, en utilisant l’imagerie par résonance magnétique de diffusion. Nos résultats suggèrent que différents mécanismes pathophysiologiques s’opèrent pendant les stades aigu, subaigu précoce et chronique de l’AVC, avec la matière blanche lésionnelle et la matière blanche périlésionnelle affectée par l’ischémie à différents degrés et selon un décours temporel différent. Nous montrons que la considération d’une combinaison de mesures de diffusion à différents temps de mesure peut nous informer par rapport à la nature des différents mécanismes pathophysiologiques en cours, incluant l’oedème cellulaire, les dommages axonaux et la dégradation de la gaine de myéline. Une autre question qui demeure peu explorée dans la littérature sur l’aphasie post-AVC concerne la façon dont l’anomie, son symptôme cardinal, est reflétée dans la production de discours aux stades précoces du trouble. Le second article de cette thèse vise donc à évaluer la relation entre les mesures quantitatives de la production de discours et la performance dans le contexte de tâches de dénomination d’images au stade subaigu précoce de l’aphasie post-AVC impliquant l’ACM gauche (8-14 jours post-AVC). Nos résultats montrent la présence d’atteintes pour plusieurs mesures micro- et macrolinguistiques du discours chez les personnes avec aphasie et indiquent que l’informativité du discours (unités de contenu sémantique) est la mesure discursive la plus fortement corrélée aux capacités de dénomination. Nos résultats contribuent à une meilleure compréhension de la façon dont l’anomie est reflétée dans le contexte de la production de discours continu chez les personnes avec aphasie post-AVC dans la phase précoce du trouble. Ils suggèrent également que l’évaluation quantitative du discours peut offrir de l’information unique et potentiellement plus complexe à propos des atteintes langagières précoces, laquelle ne peut être entièrement captée par une tâche de dénomination d’images. / Post-stroke aphasia most frequently occurs after an ischemic stroke involving the left middle cerebral artery (MCA) and represents one of the most devastating consequences of a stroke. This thesis aims to address two major scientific gaps in the field of post-stroke aphasia: the first one is more fundamental, and the second one, more clinical. First, while the effects of ischemic stroke on cerebral grey matter have been thoroughly described in previous literature, the mechanisms of ischemic white matter injury remain far less understood. The first article of this thesis aims to characterize the longitudinal evolution of the microstructural properties of ipsilesional white matter after an ischemic stroke involving the left MCA, using diffusion magnetic resonance imaging. Our findings suggest that various pathophysiological mechanisms are at play after the ischemic stroke, with the lesional white matter and perilesional white matter tissue affected by ischemia at different rates and to different extents. We show that the examination of multiple diffusivity metrics may inform us about the mechanisms occurring at different time points, including cellular edema, axonal damage, and myelin loss. Another scientific gap in the post-stroke aphasia literature is that we do not know how anomia, its cardinal feature, is reflected in connected speech production during the early stages of the disease. The second article included in the thesis aims to assess the relationship between quantitative measures of connected speech production and performance in confrontation naming in people with aphasia in the early subacute stage following an ischemic stroke involving the left MCA (8–14 days post-stroke). We provide evidence for the presence of impairments in an array of micro- and macrolinguistic measures of speech in individuals with post-stroke aphasia and we show that confrontation naming abilities most strongly relate to informativeness in a picture description task. Our findings contribute to a better understanding of how anomia impacts connected speech production in the first days after stroke onset and suggest that quantitative discourse analysis may provide unique, possibly more complex information that isn’t entirely captured by picture naming tasks.

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une cause principale de décès et de morbidité dans le monde; une bonne partie des AVC est causée par la plaque d’athérosclérose carotidienne. La prévention de l’AVC chez les patients ayant une plaque carotidienne demeure controversée, vu les risques et bénéfices ambigus associés au traitement chirurgical ou médical. Plusieurs méthodes d’imagerie ont été développées afin d’étudier la plaque vulnérable (dont le risque est élevé), mais aucune n’est suffisamment validée ou accessible pour permettre une utilisation comme outil de dépistage. L’élastographie non-invasive vasculaire (NIVE) est une technique nouvelle qui cartographie les déformations (élasticité) de la plaque afin de détecter les plaque vulnérables; cette technique n’est pas encore validée cliniquement. Le but de ce projet est d’évaluer la capacité de NIVE de caractériser la composition de la plaque et sa vulnérabilité in vivo chez des patients ayant des plaques sévères carotidiennes, en utilisant comme étalon de référence, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) à haute-résolution. Afin de poursuivre cette étude, une connaissance accrue de l’AVC, l’athérosclérose, la plaque vulnérable, ainsi que des techniques actuelles d’imagerie de la plaque carotidienne, est requise. Trente-et-un sujets ont été examinés par NIVE par ultrasonographie et IRM à haute-résolution. Sur 31 plaques, 9 étaient symptomatiques, 17 contenaient des lipides, et 7 étaient vulnérables selon l’IRM. Les déformations étaient significativement plus petites chez les plaques contenant des lipides, avec une sensibilité élevée et une spécificité modérée. Une association quadratique entre la déformation et la quantité de lipide a été trouvée. Les déformations ne pouvaient pas distinguer les plaques vulnérables ou symptomatiques. En conclusion, NIVE par ultrasonographie est faisable chez des patients ayant des sténoses carotidiennes significatives et peut détecter la présence d’un coeur lipidique. Des études supplémentaires de progression de la plaque avec NIVE sont requises afin d’identifier les plaques vulnérables. / Stroke is a leading cause of death and morbidity worldwide, and a significant proportion of strokes are caused by carotid atherosclerotic plaque rupture. Prevention of stroke in patients with carotid plaque poses a significant challenge to physicians, as risks and benefits of surgical or medical treatments remain equivocal. Many imaging techniques have been developed to identify and study vulnerable (high-risk) atherosclerotic plaques, but none is sufficiently validated or accessible for population screening. Non-invasive vascular elastography (NIVE) is a novel ultrasonic technique that maps carotid plaque strain (elasticity) characteristics to detect its vulnerability; it has not been clinically validated yet. The goal of this project is to evaluate the ability of ultrasound NIVE strain analysis to characterize carotid plaque composition and vulnerability in vivo in patients with significant plaque burden, as determined by the reference standard, high resolution MRI. To undertake this study, a thorough understanding of stroke, atherosclerosis, vulnerable plaque, and current non-invasive carotid plaque imaging techniques is required. Thirty-one subjects underwent NIVE and high-resolution MRI of internal carotid arteries. Of 31 plaques, 9 were symptomatic, 17 contained lipid and 7 were vulnerable on MRI. Strains were significantly lower in plaques containing a lipid core compared to those without lipid, with high sensitivity and moderate specificity. A quadratic fit was found between strain and lipid content. Strains did not discriminate symptomatic patients or vulnerable plaques. In conclusion, ultrasound NIVE is feasible in patients with significant carotid stenosis and can detect the presence of a lipid core. Further studies of plaque progression with NIVE are required to identify vulnerable plaques.

Introduction: Au moins 30% des AVC ischémiques chez les jeunes demeurent inexpliqués malgré une investigation extensive. Le rôle de certains états prothrombotiques (ÉP) dans la thrombose artérielle reste incertain, possiblement à cause du petit nombre de patients, de populations hétérogènes ou d’ÉP analysés individuellement dans les études antérieures, alors que leur prévalence est basse. Méthodologie : Étude cas-témoins sur une cohorte rétrospective (2002-2011). Les patients âgés de ≤50ans lors d’un AVC ischémique furent identifiés sur une base de données hospitalière. Après exclusion des individus ayant une investigation étiologique incomplète, un syndrome antiphospholipide ou aucun ÉP testé, la cohorte fut divisée en groupes cas (AVC idiopathique) et témoins (étiologie identifiée). La prevalence de chaque ÉP fut comparée entre les groupe, ainsi que la présence de ≥2 ÉP (analyse primaire), sans et avec ajustement pour les facteurs de risque non-prothrombotiques (régression logistique). En analyse de sous-groupe, la présence de ≥1 ÉP fut comparée entre les cas avec versus sans foramen ovale perméable (FOP), entre les cas ou contrôles porteurs d’un FOP avec versus sans migraine, de même qu’entre les cas versus témoins de sexe féminin en incluant la contraception orale parmi les ÉP. Résultats : 502 jeunes avec AVC ischémique furent identifiés. Après exclusion de 108 patients, 184 cas et 210 témoins furent comparés, (âge moyen : 39,2 ans, 51% hommes). La prévalence des ÉP ne différait pas entre les cas et contrôles : déficits en protéine S (0,6%), protéine C (3,4%), antithrombine (1,2%), mutation de la prothrombine (2,5%), facteur V Leiden (4,6%), et anticardiolipines (titre 15-40 unités GPL ou MPL; 3,3%). La présence de ≥2 ÉP n’était pas associée à l’AVC idiopathique, avant (p=0,48) ou après ajustement (p=0,74). La présence de ≥1 ÉP ne différait pas entre les sous-groupes étudiés. Conclusion: Il n’y a pas d’association entre les ÉP, isolés ou en association, avec l’AVC ischémique idiopathique chez les jeunes, même en presence de FOP ou de migraine. / Background: Despite extensive workup, more than 30% of ischemic strokes in young adults remain idiopathic. The role of some prothrombotic factors (PF) in arterial thrombosis remains unclear in previous studies. This may be due to small sample sizes, heterogeneous characteristics of populations studied, or analyzing individual PF with low prevalence. Methods: We conducted a case-control study using a retrospective cohort (2002-2011). From a hospital database, we identified patients with ischemic stroke at age ≤50 years. We excluded patients with incomplete baseline investigation or antiphospholipid syndrome, and those without prothrombotic testing. We compared the prevalence of each PF, as well as the presence of ≥2 PF (primary analysis) between cases with idiopathic stroke and controls with defined stroke etiology, before and after adjusting for non-prothrombotic risk factors. By subgroup analysis, we compared the presence of ≥1 PF between cases with versus without patent foramen ovale (PFO), between cases or controls with PFO with versus without migraine, as well as between women (cases versus controls), including oral contraceptives among PF. Results: 502 young ischemic stroke patients were identified. We excluded 108 patients. We analyzed 184 cases and 210 controls (Mean age : 39.2 y-o, 51% male). Prevalence of individual PF did not differ between cases and controls : protein S (0.6%), protein C (3.4%), antithrombin (1.2%) deficiencies, mutant prothrombin (2.5%), factor V Leiden (4.6%), and total anticardiolipin (titers 15-40 units GPL or MPL; 3,3%). There was no association between the presence of ≥2 PF and idiopathic stroke, before (p=0,48) and after adjusting for non-prothrombotic risk factors (p= 0,74). No differences were observed between subgroups for the presence of ≥1 PF. Conclusion: There is no association between prothrombotic risk factors (analyzed individually or as a group) and idiopathic ischemic stroke in the young, even in those with a PFO or with migraine.

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une cause principale de décès et de morbidité dans le monde; une bonne partie des AVC est causée par la plaque d’athérosclérose carotidienne. La prévention de l’AVC chez les patients ayant une plaque carotidienne demeure controversée, vu les risques et bénéfices ambigus associés au traitement chirurgical ou médical. Plusieurs méthodes d’imagerie ont été développées afin d’étudier la plaque vulnérable (dont le risque est élevé), mais aucune n’est suffisamment validée ou accessible pour permettre une utilisation comme outil de dépistage. L’élastographie non-invasive vasculaire (NIVE) est une technique nouvelle qui cartographie les déformations (élasticité) de la plaque afin de détecter les plaque vulnérables; cette technique n’est pas encore validée cliniquement. Le but de ce projet est d’évaluer la capacité de NIVE de caractériser la composition de la plaque et sa vulnérabilité in vivo chez des patients ayant des plaques sévères carotidiennes, en utilisant comme étalon de référence, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) à haute-résolution. Afin de poursuivre cette étude, une connaissance accrue de l’AVC, l’athérosclérose, la plaque vulnérable, ainsi que des techniques actuelles d’imagerie de la plaque carotidienne, est requise. Trente-et-un sujets ont été examinés par NIVE par ultrasonographie et IRM à haute-résolution. Sur 31 plaques, 9 étaient symptomatiques, 17 contenaient des lipides, et 7 étaient vulnérables selon l’IRM. Les déformations étaient significativement plus petites chez les plaques contenant des lipides, avec une sensibilité élevée et une spécificité modérée. Une association quadratique entre la déformation et la quantité de lipide a été trouvée. Les déformations ne pouvaient pas distinguer les plaques vulnérables ou symptomatiques. En conclusion, NIVE par ultrasonographie est faisable chez des patients ayant des sténoses carotidiennes significatives et peut détecter la présence d’un coeur lipidique. Des études supplémentaires de progression de la plaque avec NIVE sont requises afin d’identifier les plaques vulnérables. / Stroke is a leading cause of death and morbidity worldwide, and a significant proportion of strokes are caused by carotid atherosclerotic plaque rupture. Prevention of stroke in patients with carotid plaque poses a significant challenge to physicians, as risks and benefits of surgical or medical treatments remain equivocal. Many imaging techniques have been developed to identify and study vulnerable (high-risk) atherosclerotic plaques, but none is sufficiently validated or accessible for population screening. Non-invasive vascular elastography (NIVE) is a novel ultrasonic technique that maps carotid plaque strain (elasticity) characteristics to detect its vulnerability; it has not been clinically validated yet. The goal of this project is to evaluate the ability of ultrasound NIVE strain analysis to characterize carotid plaque composition and vulnerability in vivo in patients with significant plaque burden, as determined by the reference standard, high resolution MRI. To undertake this study, a thorough understanding of stroke, atherosclerosis, vulnerable plaque, and current non-invasive carotid plaque imaging techniques is required. Thirty-one subjects underwent NIVE and high-resolution MRI of internal carotid arteries. Of 31 plaques, 9 were symptomatic, 17 contained lipid and 7 were vulnerable on MRI. Strains were significantly lower in plaques containing a lipid core compared to those without lipid, with high sensitivity and moderate specificity. A quadratic fit was found between strain and lipid content. Strains did not discriminate symptomatic patients or vulnerable plaques. In conclusion, ultrasound NIVE is feasible in patients with significant carotid stenosis and can detect the presence of a lipid core. Further studies of plaque progression with NIVE are required to identify vulnerable plaques.

Le traitement antihypertenseur (TAH) réduit le risque cardiovasculaire (RCV). Son efficacité est établie à partir de nombreux essais et méta-analyses conduits sur différentes populations. L’effet du TAH suit en moyenne un modèle multiplicatif différent d’une classe médicamenteuse à l’autre et non constant dans le temps. Pour progresser vers une prescription personnalisée du TAH, nous avons suivi 3 objectifs: 1) La modélisation statistique de l’effet du TAH sur le risque d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) et d’infarctus (IDM) dans différents sous-groupes de patients, selon le temps et la classe médicamenteuse. 2) La méta-analyse de l’effet du TAH sur le risque d’AVC, d’IDM et de mortalité après 80 ans, situation de prescription fréquente. 3) La mise en place, conduite et coordination de l’essai clinique IDEAL, randomisé en plan croisé et double insu dont l’objectif est d’étudier l’influence des caractéristiques individuelles sur la réponse pressionnelle à 2 classes de TAH. Les 2 premiers travaux ont été réalisés sur la base INDANA, méta-analyse sur données individuelles des essais évaluant le TAH contre placebo. Ils suggèrent sans être définitivement convaincants que la réduction du bénéfice au cours du temps sur le risque d’infarctus est plus nette chez la femme et sous bêtabloquants. Chez les patients très âgés le TAH reste efficace pour réduire le RCV, mais notre analyse de l’absence de réduction de la mortalité nous conduit à recommander d’éviter toute intensification du TAH à cet âge. L’essai IDEAL a inclus 124 patients chez lesquels la régression à la moyenne et l’évolution sous placebo expliquent une baisse de pression de même ordre que le TAH. / Antihypertensive treatment (AHT) reduces cardiovascular risk (CVR). Its efficacy is well established from numerous clinical trials and meta-analysis conducted in several populations. The AHT effect follows on average a multiplicative model. This model is different from one drug class to another, and is not constant during follow-up.In order to progress towards a personalized prescription of AHT, we followed 3 objectives: 1) The statistical modelling of AHT effect on stroke (ST) and myocardial infarction (MI) in different sub-groups of patients,depending on time of follow-up and first line drug class. 2) The meta-analysis of AHT effect on the risk of stroke,MI and total mortality in patients ages 80 years and older in whom AHT is frequently prescribed. 3) The set-up,conduct and coordination of the IDEAL study, a cross-over randomized double blind clinical trial in order to assess the influence of individual characteristics on blood pressure (BP) response to two AHT drug classes. The first two analyses were performed on the INDANA database, an individual patient data meta-analysis from trials that evaluated the effect of AHT against placebo. These analyses suggest that the decreased benefit of AHT over timeon MI prevention was mostly apparent in women and with first line beta-blocker. Treatment remained efficient invery old patients in reducing CVR, but the lack of mortality reduction led us not to recommend AHT intensificationin this age group. The IDEAL study included 124 patients for which the regression to the mean and the evolution under placebo phenomena explained a BP reduction similar to the one under AHT.

Contexte: La maladie de Fabry (MF) se caractérise par l'accumulation de sphingolipides dans de multiples organes dont l'oreillette gauche (OG). La littérature existante ne permet pas d'établir si les fonctions réservoir, conduit et pompe de l'OG étudiées par échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques (speckle-tracking echocardiography, STE) sont affectées dans la MF et si la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) permet d'améliorer la fonction de l'OG. Méthodes: Dans cette étude de cohorte rétrospective, la déformation, le taux de déformation et les volumes phasiques de l'OG ont été étudiés chez 50 patients atteints de la MF et comparés à 50 contrôles sains. Résultats: Les trois fonctions phasiques de l'OG étaient altérées. La déformation positive maximale (fonction réservoir) était de 38,9 ± 14,9 % vs. 46,5 ± 10,9 % (p=0,004) et la déformation télédiastolique (fonction pompe) était de 12,6 ± 5,9 % vs. 15,6 ± 5,3 % (p=0,010). Chez 15 patients ayant débuté la TRE pendant l'étude, la majorité des paramètres de fonction de l'OG se sont améliorés après un suivi d'un an (déformation positive maximale de 32,0 ± 13,5 % à 38,0 ± 13,5 %; p=0,006) alors qu'il y a eu une tendance vers une détérioration des paramètres chez 15 patients n'ayant jamais reçu de traitement (déformation positive maximale de 47,3 ± 10,8 % à 41,3 ± 9,3 %; p=0,058). Neuf patients atteints de la MF (21%) ont développé une fibrillation auriculaire ou un accident vasculaire cérébral pendant un suivi de quatre ans. La déformation positive maximale et la déformation protodiastolique étaient plus fortement associés aux événements cliniques que les paramètres cliniques et les paramètres échocardiographiques standards. Conclusions: Les fonctions réservoir, conduit et pompe de l'OG par STE étaient affectées dans la MF. La TRE a permis d'améliorer la fonction de l'OG. Les paramètres de déformation de l'OG étaient associés à la survenue de fibrillation auriculaire et d'accidents vasculaires cérébraux. / Background: Fabry disease (FD) is characterized by the accumulation of sphingolipids in multiple organs including the left atrium (LA). It is uncertain if the LA reservoir, conduit and contractile functions evaluated by speckle-tracking echocardiography are affected in Fabry cardiomyopathy and whether enzyme replacement therapy can improve LA function. Methods: In this retrospective cohort study, LA strain, strain rates and phasic LA volumes were studied in 50 FD patients and compared to 50 healthy controls. Results: All three LA phasic functions were altered. The peak positive strain (reservoir function) was 38.9 ± 14.9 % vs. 46.5 ± 10.9 % (p=0.004) and the late diastolic strain (contractile function) was 12.6 ± 5.9 % vs. 15.6 ± 5.3 % (p=0.010). In 15 patients who started enzyme replacement therapy during the study, most of the LA parameters improved at one-year follow-up (peak positive strain from 32.0 ± 13.5 % to 38.0 ± 13.5 %; p=0.006) whereas there was a trend towards deterioration in 15 patients who never received treatment (peak positive strain from 47.3 ± 10.8 % to 41.3 ± 9.3 %; p=0.058). Nine FD patients (21%) experienced new-onset atrial fibrillation or stroke during four-year follow-up. By univariate analysis, peak positive strain and early diastolic strain demonstrated significant associations with clinical events, surpassing conventional echocardiographic parameters and clinical characteristics. Conclusions: Left atrial reservoir, conduit and contractile functions by speckle-tracking echocardiography were all affected in FD. Enzyme replacement therapy improved LA function. Left atrial strain parameters were associated with atrial fibrillation and stroke.

Le risque attribuable (RA) mesure la proportion de cas de maladie qui peuvent être attribués à une exposition au niveau de la population. Plusieurs définitions et méthodes d'estimation du RA ont été proposées pour des données de survie. En utilisant des simulations, nous comparons quatre méthodes d'estimation du RA dans le contexte de l'analyse de survie : deux méthodes non paramétriques basées sur l'estimateur de Kaplan-Meier, une méthode semi-paramétrique basée sur le modèle de Cox à risques proportionnels et une méthode paramétrique basée sur un modèle à risques proportionnels avec un risque de base constant par morceaux. Nos travaux suggèrent d'utiliser les approches semi-paramétrique et paramétrique pour l'estimation du RA lorsque l'hypothèse des risques proportionnels est vérifiée. Nous appliquons nos méthodes aux données de la cohorte E3N pour estimer la proportion de cas de cancer du sein invasif attribuables à l'utilisation de traitements hormonaux de la ménopause (THM). Nous estimons qu'environ 9 % des cas de cancer du sein sont attribuables à l'utilisation des THM à l'inclusion. Dans le cas d'une exposition protectrice, une alternative au RA est la fraction préventive (FP) qui mesure la proportion de cas de maladie évités. Cette mesure n'a pas été considérée dans le contexte de l'analyse de survie. Nous proposons une définition de la FP dans ce contexte et des méthodes d'estimation en utilisant des approches semi-paramétrique et paramétrique avec une extension permettant de prendre en compte les risques concurrents. L'application aux données de la cohorte des Trois Cités (3C) estime qu'environ 9 % de cas d'accident vasculaire cérébral peuvent être évités chez les personnes âgées par l'utilisation des hypolipémiants. Notre étude montre que la FP peut être utilisée pour évaluer l'impact des médicaments bénéfiques dans les études de cohorte tout en tenant compte des facteurs de confusion potentiels et des risques concurrents. / The attributable risk (AR) measures the proportion of disease cases that can be attributed to an exposure in the population. Several definitions and estimation methods have been proposed for survival data. Using simulations, we compared four methods for estimating AR defined in terms of survival functions: two nonparametric methods based on Kaplan-Meier's estimator, one semiparametric based on Cox's model, and one parametric based on the piecewise constant hazards model. Our results suggest to use the semiparametric or parametric approaches to estimate AR if the proportional hazards assumption appears appropriate. These methods were applied to the E3N women cohort data to estimate the AR of breast cancer due to menopausal hormone therapy (MHT). We showed that about 9% of cases of breast cancer were attributable to MHT use at baseline. In case of a protective exposure, an alternative to the AR is the prevented fraction (PF) which measures the proportion of disease cases that could be avoided in the presence of a protective exposure in the population. The definition and estimation of PF have never been considered for cohort studies in the survival analysis context. We defined the PF in cohort studies with survival data and proposed two estimation methods: a semiparametric method based on Cox’s proportional hazards model and a parametric method based on a piecewise constant hazards model with an extension to competing risks. Using data of the Three-City (3C) cohort study, we found that approximately 9% of cases of stroke could be avoided using lipid-lowering drugs (statins or fibrates) in the elderly population. Our study shows that the PF can be estimated to evaluate the impact of beneficial drugs in observational cohort studies while taking potential confounding factors and competing risks into account.

Résumé Le bruit environnemental aurait des effets négatifs majeurs sur le système cardiovasculaire. Cependant, les preuves épidémiologiques proviennent majoritairement de l’Europe et restent largement limitées aux associations avec l’hypertension (HT) et l’ensemble des maladies coronariennes combinées (incluant l’infarctus du myocarde, IM). Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) qui constituent pourtant la deuxième cause de décès dans le monde ont été très peu étudiés. De plus, la plupart des études portant sur les effets cardiovasculaires du bruit environnemental ont surtout estimé l’exposition au bruit des transports (routier et aérien) et non le bruit environnemental total (provenant de toutes les sources extérieures) auquel les individus sont généralement exposés dans leur environnement. Aussi, aucune étude n’a exploré par des analyses de médiation si l’effet du bruit sur les maladies cardiovasculaires (MCV) comme l’IM ou les AVC « passe » ou non par l’HT qui est un important facteur de risque des MCV. L’objectif de cette thèse était d’examiner les associations entre l’exposition résidentielle prolongée au bruit environnemental total et des transports et l’incidence d’IM et d’AVC (incluant l’AVC ischémique et hémorragique) dans la population adulte de Montréal, Canada. Cette thèse visait également à évaluer le rôle médiateur de l’HT dans ces associations. Des cohortes rétrospectives ouvertes (pour l’IM et les AVC) constituées d’individus âgés de ≥ 45 ans résidant à Montréal et sans antécédent d’IM ou d’AVC ont été construites à partir des données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec pour la période 2000-2014. Nous avons utilisé trois méthodes différentes pour estimer l’exposition au bruit résidentiel : 1) bruit environnemental total estimé avec un modèle de type « Land Use Regression (LUR) »; 2) bruit du transport routier estimé avec le modèle de propagation CadnaA et 3) les distances aux sources de bruit du transport (routes, aéroport et chemins de fer). Les cas incidents d’IM, d’AVC et d’HT ont été identifiés à partir d’algorithmes validés, basés sur les diagnostics d’hospitalisations et de consultations médicales à l’urgence et en cabinet. Des modèles de Cox (avec l’âge comme axe de temps) stratifiés pour le sexe, ajustés pour l’année calendrier, l’indice de défavorisation matérielle et la pollution routière (dioxyde d’azote) et indirectement ajustés pour le tabagisme ont permis d’estimer les différentes associations. La méthode contrefactuelle a été utilisée pour estimer les effets direct et indirect de l’analyse de médiation par l’HT; dans cette analyse, un modèle logistique a été utilisé pour relier le bruit total à l’HT. Plus d’un million d’individus totalisant plus de 9,000,000 personnes-années ont été suivis de 2000 à 2014 dans chaque cohorte (IM et AVC). Nous avons trouvé des associations positives entre le bruit environnemental total (estimé avec LUR) et l’incidence de l’IM et des AVC. Les rapports de taux de risque (hazard ratio : HR) ajustés étaient respectivement de 1,12 (Intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,08-1,15) et 1,06 (IC 95 % : 1,03-1,09) pour chaque augmentation de 10 décibels A (dBA) des niveaux de bruit équivalent total sur 24h (LAeq24h). L’AVC ischémique était aussi associé au bruit environnemental total (HR par 10 dBA : 1.08; IC 95 % : 1,04-1,12) mais pas l’AVC hémorragique (HR par 10 dBA : 0,97; IC 95 % : 0,90-1,04). La précision des niveaux de bruit routier estimés avec le modèle de propagation CadnaA était faible, et l’association entre le bruit routier et l’IM négative (HR par 10 dBA : 0,99; IC 95 % : 0,98-1,00). Les résultats avec les distances aux sources de bruit étaient aussi surprenants. La proximité aux routes majeures et autoroutes n’étaient pas associée à l’IM (ex : HR comparant ≤50 versus > 500 m : 1,00; IC 95 % : 0,97-1,03 pour les routes majeures) tandis que la proximité aux chemins de fer l’était (HR pour ≤100 versus >1000 m : 1,07; IC 95 % : 1,01-1,14). Une association négative a été observée avec la proximité à la zone bruyante de l’aéroport). L’HT n’apparaissait pas comme un médiateur des associations entre le bruit environnemental total et l’incidence de l’IM ou des AVC, bien que l’HT soit aussi associée au bruit environnemental total (Rapport de Cotes par IQR de 5,5 dBA : 1,05, IC 95 % : 1,04-1,06 pour l’IM; et 1,05, IC 95 % : 1,05-1,06 pour les AVC). Les résultats de nos travaux basés sur le bruit environnemental total suggèrent que le bruit environnemental est associé à l’incidence de l’IM et des AVC dans une ville canadienne. L’HT n’apparaît pas comme un médiateur dans la relation entre le bruit et ces MCV. Les distances sont des indicateurs non spécifiques de l’exposition au bruit et le développement d’estimés d’exposition plus précis basés sur des modèles de propagation sont nécessaires pour quantifier les risques associés spécifiquement au bruit routier afin de les comparer à ceux d’autres villes. À Montréal, au Québec et au Canada, comme en Europe, le bruit environnemental contribue au fardeau de la maladie et il est important d’envisager des actions préventives pour réduire l’exposition des populations. / Abstract Environmental noise has major negative effects on the cardiovascular system. However, epidemiological evidence comes mainly from Europe and remains largely limited to associations with hypertension (HT) and all combined coronary heart disease (including myocardial infarction, MI). Stroke, which is the second leading cause of death in the world, has been very little studied. In addition, most studies examining the cardiovascular effects of environmental noise have mainly estimated exposure to transport noise (road and air), not the total environmental noise (from all sources) to which individuals are generally exposed in their environment. Also, no study has explored with mediation analyses whether the effect of noise on cardiovascular diseases (CVD) such as MI or stroke “passes” or not through HT which is an important risk factor for CVD. The objective of this thesis was to examine the associations between long-term residential exposure to total environmental and transport noise and the incidence of MI and strokes (including ischemic and hemorrhagic stroke) in the adult population of Montreal, Canada. This thesis also aimed to assess the mediating effect of HT on these relationships. Open retrospective cohorts (for MI and strokes) of individuals aged ≥ 45 years residing in Montreal and without a history of MI or stroke were constructed from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System for the period 2000-2014. We used three different methods to estimate residential noise exposure: 1) total environmental noise estimated with a « Land Use Regression (LUR) » model; 2) road transport noise estimated with the CadnaA propagation model and 3) distances to transport noise sources (roads, airport, rail). Incident cases of MI, stroke and HT were identified using validated algorithms, based on diagnoses of hospitalizations and medical consultations at the emergency room and in physician offices. Cox models (with age as the time axis) stratified by sex, adjusted for the calendar year, material deprivation index and road pollution (nitrogen dioxide) and indirectly adjusted for smoking were used to estimate the different associations. The counterfactual method was used to estimate the direct and indirect effects of the mediation analysis by HT; a logistic regression model was used to relate total noise to HT in this analysis. Over one million individuals totalizing over 9,000,000 person-years were followed from 2000 to 2014 in each cohort (MI and stroke). We found positive associations between total environmental noise (estimated with LUR) and the incidence of MI and stroke. The adjusted hazard ratios (HR) were 1.12 (95% confidence interval [CI]: 1.08-1.15) and 1.06 (95% CI: 1.03-1, 09) for each 10 decibel A (dBA) increase in total equivalent noise levels over 24 hours (LAeq24h). Total environmental noise was associated with ischemic stroke (HR per 10 dBA: 1.08; 95% CI: 1.04-1.12) but not with hemorrhagic stroke (HR per 10 dBA: 0.97; 95% CI: 0.90-1.04). The precision of road noise levels estimated from the propagation model CadnaA was low and the association between road noise levels and MI negative (HR per 10 dBA: 0.99; 95% CI: 0.98-1.00). The results with distances to noise sources were also surprising. Proximity to major roads and highways were not associated with MI (e.g. HR comparing ≤50 versus> 500 m: 1.00; 95% CI: 0.97-1.03 for major roads) while the proximity to railways was positively associated with MI (HR for ≤100 versus> 1,000 m: 1.07; 95% CI: 1.01-1.14). A negative association was observed with the proximity to the noisy area of the airport (HR <1 versus> 1,000 m: 0.88; 95% CI: 0.81-0.96). HT did not appear to mediate the associations between total environmental noise and the incidence of MI or stroke, although HT was also associated with total environmental noise (Odds Ratios by IQR of 5.5 dBA increase: 1.05, 95%CI: 1.04-1.06 for MI; and 1.05, 95%CI: 1.05-1.06 for stroke). The results of our research based on total environmental noise suggest that environmental noise is associated with the incidence of MI and stroke in a Canadian city. HT does not appear to mediate the relationship between noise and these CVDs. Distances are non-specific indicators of noise exposure and the development of more precise exposure estimates based on propagation models is needed to quantify the risks associated specifically with road noise in order to compare them with those of other cities. In Montreal, Quebec and Canada, as in Europe, environmental noise contributes to the burden of disease, and it is important to consider preventive actions to reduce the exposure of populations.