京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第13000号 / 論医博第2108号 / 新制||医||1016(附属図書館) / 32928 / (主査)教授 森田 智視, 教授 武藤 学, 教授 中山 健夫 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

La valeur ajoutée du laser dans le traitement de la parodontite chronique est encore sujette à controverse et reste à prouver. Le but de cette étude est de vérifier le bénéfice de la combinaison des lasers Nd : YAG et Er : YAG utilisés conjointement au surfaçage radiculaire en comparaison avec le traitement conventionnel de la parodontite chronique. Méthode : 12 patients atteints de parodontite chronique sévère furent recrutés. Les dents du côté gauche et droit furent aléatoirement répartis dans le groupe test (traitement avec le laser suivi d’un surfaçage radiculaire) et le groupe contrôle (surfaçage radiculaire seul). Les signes cliniques de l’inflammation, la profondeur de sondage, le saignement au sondage, le niveau d’attache clinique, et la récession gingivale furent comparés à 8 semaines et 6 mois. Résultats : amélioration significative des signes cliniques de l’inflammation, de la profondeur des poches parodontales, du saignement au sondage et de la perte d’attache, pour chacun des traitements. Cependant, aucune différence significative ne fut remarquée entre les deux types de traitement offert. Conclusion : dans les limites de cette étude, l’ajout du laser au traitement de surfaçage conventionnel n’a pas démontré d’avantage significatif lorsque comparé au traitement de surfaçage conventionnel seul. / The exact added value of the laser in the non-surgical treatment of chronic periodontitis is still controversial and remains to be proven. The purpose of this study is to evaluate the benefit of Nd: YAG and Er: YAG lasers combined used in conjunction with root scaling compared to conventional treatment of chronic periodontitis. Method: 12 patients with severe chronic periodontitis were recruited. The left and right sides were randomly distributed in the test group (laser treatment followed by root scaling) and the control group (root scaling only). Clinical signs of inflammation, probing depth, bleeding on probing, level of clinical attachment, and gingival recession were compared at 8 weeks and 6 months. Results: Significant improvement in clinical signs of inflammation, periodontal probing depth, bleeding, and loss of attachment was observed for each treatment. However, no significant difference was noticed between the two types of treatment offered. Conclusion: Within the limits of this study, the addition of the laser to the conventional root scaling did not demonstrate a significant advantage when compared to the conventional surfacing treatment alone

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Influenza epidemics continue to cause morbidity and mortality within the human population despite widespread vaccination efforts. This, along with the ominous threat of an avian influenza pandemic (H5N1), demonstrates the need for a much improved, more sophisticated influenza vaccine. Our group has developed an in vitro model system for producing a membrane-bound Cytokine-bearing Influenza Vaccine (CYT-IVAC). Numerous cytokines are involved in directing both innate and adaptive immunity and it is our goal to utilize the properties of individual cytokines and other immunomodulatory proteins to create a more immunogenic vaccine. Here we report methodologies for the construction of membrane-bound cytokine fusion constructs in which our cytokine of interest (mouse GM-CSF, mouse IL-2, mouse IL-4) was fused to the membrane anchoring regions of viral Hemagglutinin (HA). Progeny virions, produced from influenza infected MDCK cells expressing membrane-bound cytokines, readily incorporated membrane-bound cytokines during budding and these cytokines on the virus particles retained bioactivity following viral inactivation. In vivo vaccination studies in mice showed enhanced antibody titers and improved protection following lethal challenge in those mice vaccinated with IL-2 and IL-4-bearing CYT-IVAC's compared to the conventional wild-type vaccine without membrane-bound cytokines. In addition, the immune response induced by IL-2 and IL-4-bearing CYT-IVACs was skewed toward Th1 (cellular) mediated immunity compared to the Th2 (humoral) dominated response induced with wild-type vaccination. Cellular mediated immunity afforded by IL-2 and IL-4 CYT-IVACs was manifested as enhanced influenza specific T cell proliferation and activation. In conclusion, we have developed a novel methodology to introduce bioactive membrane-bound cytokines directly into virus particles in order to augment the immunogenicity of inactivated, whole virus influenza vaccines. / Ph. D.

La famille des enzymes 17β-hydroxystéroïde déshydrogénases (17β-HSDs) humaines est responsable de la biosynthèse des hormones stéroïdiennes. Les enzymes réductrices de cette famille, c'est-à-dire la 17β-HSDl, la 17β-HSD5 et la 17β-HSD7, sont impliquées dans la dernière étape de la synthèse des estrogènes actifs, jouant ainsi des rôles importants dans plusieurs cancers reliés au système endocrinien. Les autres facteurs qui permettent la progression ou la deletion de gènes sont les molécules de stéroïdes en action avec les récepteurs stéroïdiens nucléaires. Dans cette thèse, je présente la structure cristalline de la 17β-HSD1 avec plusieurs stéroïdes, incluant A-diol, 3β-diol, DHT et E₁, les deux premiers étant reconnus pour avoir une plus faible affinité pour l'enzyme. De plus, des études de cristallographie, de modélisation par ordinateur aussi bien que des études de biologie cellulaire ont démontré la propriété inhérente de translation des stéroïdes sexuels. Cette étude est d'un intérêt particulier puisqu'elle ouvre de nouvelles portes pour l'exploration d'une thérapie hormonale adjuvante. Je présente, de plus, des études d'inhibition aussi bien que le design et la prédiction de nouveaux inhibiteurs en utilisant la cristallographie, les essais enzymatiques et la modélisation de la 17β-HSD1 et de la 17β-HSD5. Finalement, je présente une étude préliminaire structure-fonction de la 17β-HSD7. Une revue sur plusieurs sujets touchant la cristallogenèse et l'activité de la 17β-HSD est aussi rapportée dans l'annexe.

La fin du traitement actif et le début de la phase de survie correspondent à une période de transition qui présente de nombreux défis pour la personne survivante au cancer, les soignants et le système de santé. La phase de survie au cancer est une phase distincte mais négligée du continuum de soins. Pour faciliter la transition de la fin du traitement actif vers la survie et optimiser la coordination des soins de suivi, la mise en place d’un plan de soins de suivi (PSS) est proposée. Le but de cette recherche est de développer, de mettre en place et d’évaluer si un plan de soins de suivi (PSS) permet de répondre aux besoins globaux, de diminuer la détresse émotionnelle et de favoriser les comportements d’autogestion de santé de femmes atteintes du cancer de l’endomètre (FACE) lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer. Elle comprend deux phases distinctes. La première phase visait d’abord le développement d’un plan de soins de suivi (PSS) pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants. La sélection du contenu du PSS a été faite à partir de la recension des écrits et des données recueillies lors d’entrevues individuelles avec 19 FACE, 24 professionnels de la santé travaillant avec cette clientèle et quatre gestionnaires de proximité en oncologie. Cette première phase avait également pour but la validation du contenu du PSS auprès de dix professionnels de la santé impliqués dans l’étude. La seconde phase consistait à évaluer la faisabilité, l’acceptabilité du PSS et à en pré-tester l’utilité à répondre aux besoins globaux, à diminuer la détresse émotionnelle (peur de la récidive) et à favoriser l’autogestion de santé auprès d’un groupe de 18 femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants à la fin du traitement actif vers la survie. Sur le plan de la faisabilité, les résultats suggèrent que la mise en place du PSS comporte des défis en termes de temps, de ressources et de coordination pour l’infirmière pivot en oncologie (IPO). Concernant l’acceptabilité du PSS, les FACE le perçoivent comme un outil d’information utile qui favorise la communication avec le médecin de famille ou d’autres professionnels de la santé. Les IPO soutiennent sa valeur ajoutée à la fin du traitement et soulignent que la discussion du contenu du PSS fait ressortir des éléments de surveillance et de suivi essentiels à prendre en compte pour la phase de survie et permet de mettre l’emphase sur l’autogestion de sa santé. Pour les médecins de famille, le PSS est un outil d’information pour les survivantes qui favorise la réassurance, la communication et la continuité des soins entre professionnels de la santé. Enfin, pour ce qui est de l’utilité du PSS à répondre aux besoins globaux, les résultats suggèrent que l’ensemble des besoins sont plus satisfaits trois mois après la fin des traitements pour le groupe ayant reçu un PSS. Bien que la peur de récidive du cancer (PRC) s’améliore au suivi de trois mois pour le groupe exposé au PSS, 55% des FACE conservent un score cliniquement significatif de 13 à la sous-échelle de sévérité de peur de récidive à la fin du traitement et 42% au suivi de trois mois. Les comportements d’autogestion de santé s’améliorent entre la fin du traitement et le suivi de trois mois pour le groupe exposé un PSS. Considérant ces résultats, la démarche soutient la pertinence de mettre en place un PSS à la fin du traitement actif pour les FACE pour répondre à des besoins d’information, favoriser la communication et la continuité des soins avec les professionnels de la santé et les comportements d’autogestion de santé dans la phase de survie. Cependant, des contraintes de temps, de ressources et de coordination doivent être prises en compte pour sa mise en place dans le milieu clinique. Mots-clés : Transition, fin du traitement actif, besoins, survie au cancer, plan de soins de suivi. / The end of active treatment and the beginning of survivorship correspond to a period of transition which presents many challenges for cancer survivors, caregivers and the health care system. The cancer survivorship phase (that follows primary treatment) is a distinct phase but overlooked in the continuum of care. To facilitate the transition from the end of active treatment to survivorship and optimize the coordination of follow-up care, the implementation of a survivorship care plan is proposed. The purpose of this research is to develop, implement and evaluate whether a survivorship care plan (SCP) meets global needs, reduce emotional distress (fear of cancer recurrence) and promote the empowerment of women with endometrial cancer during the transition from the end of active treatment to survivorship. The research consists of two distinct phases. The first phase was to develop a survivorship care plan (SCP) for women with endometrial cancer and adjuvant treatments. The content of the SCP was selected from the literature review and data collected during interviews with 19 women with endometrial cancer, 24 health professionals working with this population and four managers dedicated to oncology. This first phase included the validation of the SCP by ten health professionals involved in the study. The second phase was to evaluate the feasibility, the acceptability of the SCP and pre-test its use to meet global needs, reduce emotional distress (fear of recurrence) and promote empowerment for 18 women with endometrial cancer and adjuvant treatments at the end of the active treatment towards survivorship. In terms of feasibility, the results suggest that the implementation of the SCP has challenges in terms of time, resources and coordination for the oncology nurse navigators. Regarding the acceptability of the SCP, the women perceived it as a tool with useful information that facilitates communication with the family doctor or other health professionals. The nurse navigators support its value added at the end of treatment and acknowledge that the discussion involved with the SCP highlights essential elements of monitoring and follow-up to take into account in survivorship and allows the emphasis on health self-management. For family doctors, the SCP is a tool with information for survivors that promotes reassurance, communication and continuity of care between health professionals. Finally, with regard to the usefulness of the SCP to meet global needs, the results suggest that all the needs are more satisfied at three-month follow-up for the group receiving the SCP. Although the fear of cancer recurrence decreases at the three-month follow-up for the group with SCP, 55% of women maintained a clinically significant score of 13 on severity subscale of fear of cancer recurrence at the end of treatment and 42% at three-month follow-up. Health self-management behaviors (empowerment) improved between the end of treatment and the three-month follow-up for the group receiving a SCP. Considering these results, the approach supports the relevance of implementing a survivorship care plan at the end of active treatment for women with endometrial cancer to fulfill information needs, promote communication and continuity of care with health care professionals and promote health self-management behaviors in survivorship. However, constraints of time, resources and coordination must be taken into account for its implementation in the clinical community. Keywords: Transition, end of active treatment, needs, cancer survivorship, survivorship care plan.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / L'hormonothérapie adjuvante (HA) quotidienne prescrite pour 5 à 10 ans à la suite d'un cancer du sein est associée à une réduction du risque de récidive et de mortalité. Une équipe multidisciplinaire a développé le programme SOIE (Soutien, Outils, Information, Entraide) afin d'améliorer l'expérience des femmes avec l'HA et l'adhésion à ce traitement. Le programme a été testé dans une étude-pilote quant à sa faisabilité, son acceptabilité et son potentiel d'efficacité. Ce mémoire a pour objectif d'évaluer les effets du programme sur l'intention et les autres facteurs psychosociaux susceptibles d'influencer l'adhésion à l'HA qu'il cible, 3 mois après l'entrée à l'étude. L'étude-pilote est un essai contrôlé randomisé à deux bras parallèles. Au total, 106 femmes ayant reçu une première prescription d'HA ont été recrutées, 52 assignées au groupe intervention et 54 au groupe contrôle. Des modèles d'équation d'estimation généralisée ont permis de comparer les patrons de changement des scores des facteurs psychosociaux entre les groupes dans le temps. La valeur-p de l'interaction groupe*temps a été utilisée pour tester les différences entre les deux groupes. Le calcul du d de Cohen a permis d'estimer la taille d'effet. Les analyses à 3 mois indiquent que le programme SOIE n'a pas d'effet sur l'intention d'adhérer mais a le potentiel d'améliorer les connaissances des femmes sur l'HA (différence des moyennes dans le temps: 1,23; valeur-p groupe*temps=0,01; d de Cohen=0,42) et de les préparer à mieux planifier la gestion des difficultés liées à l'HA (0,48; valeur-p=0,02; d=0,45). Une tendance dans l'amélioration de leur perception du soutien social (0,34; valeur-p=0,08; d=0,28), notamment celui des professionnels de la santé (0,33; valeur-p=0,10; d=0,24) a également été observée. Les analyses après 12 mois de suivi et un volet qualitatif en cours guideront les décisions quant à l'évaluation à plus large échelle du programme. / Daily adjuvant endocrine therapy (AET) prescribed for 5 to 10 years following breast cancer is associated with a reduced risk of recurrence and mortality. A multidisciplinary team developed the SOIE (Soutien, Outils, Information, Entraide) program to improve women's experience with AET and treatment adherence. The program was first pilot-tested to assess its feasibility, acceptability, and potential efficacy. The purpose of this master thesis is to assess the program effects on intention to adhere and other psychosocial factors hypothesized to influence AET adherence, 3 months after study entry. This is a pilot two-arm parallel randomized controlled trial. Overall, 106 women were recruited, 52 randomly assigned to the intervention group and 54 to the control group. Generalized estimating equation models were used to compare patterns of change in psychosocial factors scores between two groups over time with a p-value estimate of the group-by-time interaction. Cohen's d was used to estimate the effect size. 3-month analyses indicate that, early in their treatment trajectory, the SOIE program did not have an effect on intention. However, the program has the potential to improve women's knowledge about AET (difference in means over time: 1.23; group*time p-value=0.01; Cohen's d=0.42) and prepare them to cope with AET-related difficulties through better coping planning (0.48; p-value=0.02; d=0.45). Tendency of improvement in perception of social support (0.34; p-value=0.08; d=0.28), especially support from health professionals (0.33; p-value=0.10; d=0.24) was also observed. 12-month follow-up analysis and an ongoing qualitative study will help guide decisions regarding a larger-scale evaluation of the program

La vaccination, particulièrement chez les espèces animales, demeure toujours un outil efficace de préventions des maladies infectieuses. Les adjuvants sont des composants généralement indispensables dans la formulation des vaccins de par leurs rôles de vecteurs de l'antigène ainsi que de stimulateurs du système immunitaire. En effet, les antigènes seuls, pour la plupart, ne permette pas d'induire une protection satisfaisantes. Les propriétés uniques du chitosane, polymère naturel biocompatible et biodégradable, offrent un matériau de choix pour l'élaboration de nouvelles générations d'adjuvant tel que des nanoparticules ou des hydrogels.Les travaux de cette thèse ont portés sur l'élaboration d'adjuvants à base de chitosane chez l'animal. La préparation de solutions visqueuses de chitosane (0, 2 = Cp = 0,75 % (w/v)) en association avec différents types d'antigènes à savoir une souche atténuée de bactéries vivantes atténuées, de virus vivants atténués ou inactivités ainsi qu'une protéine recombinante purifié ont permis d'obtenir une réponse immunitaire chez les différentes espèces animales étudiées. Par ailleurs, le chitosane, par l'inspection des animaux durant les essais ainsi que post-mortem, a démontré une bonne innocuité ainsi qu'une résorbabilité satisfaisante. Dans le cadre du développement d'un système de relargage retardé d'antigènes, nous avons débuté l'élaboration d'un système permettant de prélever et d'injecter, via un système classique seringue/aiguille, une solution visqueuse gélifiante en conditions physiologiques (150 mM, 37°C). La diffusion plus lente d'un antigène associé à ce matériau a pour objectif d'améliorer la protection des animaux en stimulant de manière prolongée les différents acteurs du système immunitaire / Vaccination, especially in animal species, remains already an efficient tool in the prevention of infectious diseases. The carrier and immunostimulant properties of adjuvant allow increasing the action of antigen which, alone, is not enough capable to induce a long and strong immune response in host. The unique properties of chitosan, a biocompatible and biodegradable natural polymer, offer a choice material to elaborate new generations of adjuvant such as nanoparticles or hydrogels.This PhD works was focus on the development of chitosan-based adjuvant for animal species. The preparation of chitosan-based viscous solutions, with a polymer concentration from 0.2 to 0.75 % (w/v) mixed with different kind of antigens such as live attenuated bacteria, live attenuated or inactivated virus and a recombinant protein allowed obtaining an immune response in the studied animals. Moreover, the observation of animals during the protocol or in post-mortem inspections indicated a satisfying safety and resorbability. In vitro experiments were also conducted developing a syringeable and injectable in situ gelling chitosan-based hydrogel containing a model protein, destined to standard injection system. The slow release of antigen in the host should interact with the immune system longer increasing the final protection against diseases

Bakgrund Bröstcancer är den vanligaste cancerformen globalt bland kvinnor. Både den som insjuknat och dennes eventuella närstående drabbas av sjukdomens följder. En behandlingsform är adjuvant cytostatika vilket ofta resulterar i en mångfacetterad biverkningsprofil. Vid pågående cancerbehandling kan fysisk aktivitet lindra både symtom och biverkningar och bör därför föreslås av hälso- och sjukvårdspersonal. Utifrån egenvårdsteorin formulerad av Dorothea Orem betonas särskilt sjuksköterskans funktion i att stödja varje individs förmåga att agera på sätt som främjar dennes fysiska och psykiska mående. Således har fysisk aktivitet, en form av egenvårdsåtgärd, potential att förbättra livskvaliteten för dennagrupp och bör därmed vidare undersökas. Syfte Syftet var att beskriva kvinnors upplevelser av fysisk aktivitet under adjuvant cytostatikabehandling vid bröstcancer. Metod En icke-systematisk litteraturöversikt som baserades på 16 vetenskapliga artiklar med kvantitativ ansats (9), kvalitativ ansats (6) och mixed-method (1). Artiklarna inhämtades från CINAHL och PubMed. Artiklarna genomgick kvalitetsgranskning utifrån Sophiahemmet Högskolas bedömningsunderlag för vetenskaplig klassificering och kvalitet. Resultatet sammanställdes och analyserades med hjälp av integrerad analys. Resultat Resultatet sammanställdes i fyra huvudkategorier: Upplevelser av psykisk hälsa och ohälsa, Symtomupplevelser, Upplevelser av externa resurser samt Upplevelser av vad som försvårar utövandet av fysisk aktivitet. Resultatet belyser att fysisk aktivitet kan bidra med upplevda positiva och negativa aspekter; både gällande psykisk hälsa men även fysisk symtombild. Vidare framkommer att adekvat information, motivation och stöd är avgörande för ett fortsatt utövande av fysisk aktivitet. Slutsats Resultatet visar på en kombination av inre och yttre faktorer vilka gemensamt påverkar den individuella förmågan och nyttan av utförandet av fysisk aktivitet. Det framkommer att egenvård har en betydande roll samt att information och stöd från såväl hälso- och sjukvårdspersonal som närstående är en viktig del i att bibehålla fysisk aktivitet. / Background Breast cancer is the most common cancer type globally amongst women. Both the afflicted and potential close relations face the consequences of the illness. Possible treatment strategies include adjuvant chemotherapy, which has a multifaceted side effect profile. During ongoing treatment healthcare personnel should suggest simultaneous practice of physical activity given its alleviating outcome on symptoms and side effects. The self-care deficit nursing theory by Dorothea Orem emphasizes the nurses’ function in supporting the individuals’ abilities in performing actions towards better physical and mental health. Therefore physical activity, a self-care measure, has the potential of improving the quality of life amongst these women and should be explored further. Aim The aim of this study was to describe the experiences of physical activity in women with breast cancer undergoing adjuvant chemotherapy.  Method A non-systematic literature review based on 16 scientific articles with a quantitative method (9), qualitative method (6) and mixed-method (1). Articles were retrieved from two databases, CINAHL and PubMed, and underwent a quality review based on Sophiahemmet University assessment basis for scientific classification and quality. Results were compiled and analysed with an integrated data analysis. Results When compiling the results four main categories were identified: Experiences of mental health and mental illness, Experiences of symptoms, Experiences of external resources and Experiences of factors aggravating the pursuance of physical activity. Results showed that physical activity can contribute to both positive and negative experiences; concerning mental health as well as physical symptoms. Furthermore adequate information, motivation and support are deemed essential to contribute to continued physical activity. Conclusions Results showed a combination of internal and external factors contributing towards the individual ability and benefit of physical activity. It is indicated that self-care plays a considerable role alongside information and support from health care professionals and close relations in maintaining physical activity.

L’avènement des multi-thérapies antirétrovirales a permis une réduction importante de la mortalité associée au VIH en induisant notamment la chute de la charge virale à moins de 50 copies/mL et une récupération progressive du nombre de lymphocytes T CD4+ (LT-CD4). Cependant, certains patients définis comme mauvais répondeurs immunologiques (MRI) ne parviennent pas à récupérer un taux de CD4 généralement considéré comme « protecteur » (>500cellules/µL). L’interleukine-7 (IL-7), cytokine essentielle à la thymopoïèse et à l’homéostasie lymphocytaire T, a été utilisée en étude clinique afin de restaurer et maintenir le taux de LT-CD4 chez les patients MRI. La première partie de mon travail de thèse visait à évaluer l’impact d’une telle thérapie sur le réservoir viral circulant. Dans l’essai clinique sur lequel nous avons travaillé (INSPIRE 3, Cytheris), des cycles d’administration d’IL-7 ont induit une augmentation significative du nombre de LT-CD4 et CD8 circulants, avec une expansion majoritaire des populations naïves et centrales mémoires. Nous avons montré qu’un cycle d’injections d’IL-7 induisait une augmentation significative de la quantité de cellules infectées circulantes 28 jours et 3 mois post-injection. Cependant, malgré l’accroissement de la fréquence de LT-CD4 infectés 28 jours post-injection, nous avons observé une diminution significative de la charge virale ADN par million de LT-CD4 chez la majorité des patients 3 mois après l’initiation de la thérapie, suggérant une élimination partielle de cellules infectées. Suite au second cycle d’injections, nous n’avons pas observé d’évolution de la quantité de cellules infectées circulantes ni de la fréquence de LT-CD4 infectés, suggérant un impact différent des 2 cycles d’injections sur la dynamique du réservoir viral périphérique. Enfin, certains patients ayant développé des anticorps neutralisants anti-IL-7 (Nab) suite au second cycle d’injections d’IL-7, nous avons cherché à identifier des facteurs prédictifs de l’apparition de ces anticorps ainsi que leurs conséquences physiologiques in vivo. Le seul paramètre caractérisant ces patients est l’amplitude de la reconstitution T-CD4 au cours du premier cycle d’injections d’IL-7. Il semble donc qu’une meilleure réponse à l’IL-7 ait pour conséquence de faciliter le développement de la réponse immune contre cette cytokine. Cependant, ces anticorps ne sont détectables que de façon transitoire chez les patients. De plus, nous avons observé une diminution significative, mais transitoire, de la prolifération des thymocytes chez les patients présentant des Nab, démontrant un impact fonctionnel de ces anticorps sur l’activité biologique de l’IL-7 endogène. L’injection systémique d’IL-7 induit la migration des cellules circulantes vers différents compartiments tissulaires lymphoïdes et non lymphoïdes. Dans une seconde partie de mon travail de thèse, j’ai étudié le pouvoir adjuvant de cette cytokine administrée localement par pulvérisation à la surface de la muqueuse vaginale. Dans le modèle macaque rhésus, nous avons mis en évidence une augmentation de la production d’un large spectre de chimiokines dans le chorion et l’épithélium vaginal des animaux 48 heures après l’administration vaginale d’IL-7. Cette surexpression de chimiokines s’accompagne d’une migration massive de LT-CD4, CD8, macrophages, cellules dendritiques et cellules NK dans cette muqueuse, suggérant l’augmentation de la vigilance immunologique. L’effet adjuvant de cette cytokine a été confirmé par l’analyse de la réponse humorale muqueuse de macaques vaccinés par pulvérisation vaginale d’antigènes 48h après l’administration du spray d’IL-7. Dans les lavages cervicovaginaux (CVL) des animaux traités à l’IL-7, nous avons mis en évidence des réponses spécifiques de type IgA et IgG plus rapides, plus fortes et plus durables que chez les animaux contrôles, démontrant la capacité de l’IL-7 à préparer la muqueuse vaginale à répondre à une stimulation antigénique locale. / Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) has led to significant reduction of HIV-associated mortality by maintaining an undetectable viral load and inducing progressive CD4-T cell restoration. However, some patients, defined as poor immunological responders (PIR), fail to restore their CD4 counts to 500cells/µL during treatment, a threshold considered as the protective against AIDS related or non AIDS related malignancies, opportunistic infections and cardiovascular events. Interleukin-7 (IL-7), an essential cytokine for thymopoïesis and T cell homeostasis has been used in clinical trials aimed at restoring and maintaining CD4 counts in PIR patients. The first part of my thesis project aimed at assessing the impact of IL-7 therapy on circulating HIV reservoir. In the clinical study we worked on (INSPIRE 3, Cytheris), cycles of IL-7 injections led to a significant increase of the number of circulating CD4 and CD8 T-cells, with a predominance of naïve and central memory T cell expansion. We have shown that one cycle of IL-7 injections induced a significant increase in the number of circulating infected cells 28 days and 3 months post-injections. However, despite a significant increase in the frequency of infected CD4 T-cells 28 days post-injections, we observed a significant decrease of HIV-DNA load in CD4 T-cells in the majority of patients 3 months after the therapy initiation. These data suggest a partial elimination of HIV infected cells. After the second cycle of IL-7 injections, we did not observed any change in the number or frequency of circulating infected cells, suggesting a differential impact of the two IL-7 injection cycles on the dynamics of circulating HIV-reservoir. Finally, considering that some patients developed anti-IL-7 neutralizing antibodies (Nab) after the second cycle of IL-7 injections, we looked for predictive factors of this immunogenicity and analyzed its physiological consequences in vivo. The only parameter that distinguished Nab and non-Nab patients was the extent of CD4 T-cell reconstitution during the first cycle of therapy. This suggests that a better response to IL-7 also facilitates the development of auto-antibodies to the cytokine. However, these antibodies were only transiently detectable after the second cycle of therapy. Moreover, the appearance of Nab was associated with a significant but transient decrease of thymocyte proliferation, suggesting a functional impact of these antibodies on the endogenous IL-7 function. Systemic injection of IL-7 induces circulating T cells homing from the blood into lymphoid and non-lymphoid tissues. In the second part of my thesis project, I evaluated whether this cytokine could be used as an adjuvant when sprayed on the vaginal mucosa. Ten micrograms of IL-7 directly sprayed in the vaginal tract of rhesus monkeys induced, 48h after administration, the production of a large pattern of chemokines in the vaginal chorion and epithelium. This chemokine expression was accompanied by massive homing of CD4 and CD8-T cells, macrophages, dendritic cells and NK cells in the vaginal mucosa, suggesting an increased immunological vigilance. Finally, the adjuvant potential of this cytokine was confirmed by analyzing local humoral immune response after vaginal administration of antigens 48h following IL-7 spray. In cervicovaginal washes (CVL) of treated animals, we observed a faster, stronger and longer-lasting specific IgA and IgG response than in control animals, highlighting the capacity of IL-7 to prepare the vaginal mucosa response to local antigen stimulation.