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[EN] The World Health Organization estimates that in 2010 there were 285 million people visually impaired in the world. It is calculated that the 80\% of these cases are preventable or treatable. In addition, aging population and chronic disease increase are two factors that predict a higher number of blindness cases in the future. Hypertension, diabetic retinopathy (DR), age-related macular degeneration (AMD) and glaucoma are the most common pathologies in the current society that provoke retinal damage and can be directly related to blindness and vision loss. The early diagnosis of these diseases allows, through appropriate treatment, to reduce costs generated when they are in advanced states and may become chronic. This fact justifies screening campaigns. However, a screening campaign requires a heavy workload for trained experts in the analysis of anomalous patterns of each disease, which in addition to the increase of population at risk, makes these campaigns economically unfeasible. Therefore, the need of automatic screening system developments is highlighted. The final goal of this thesis is the implementation of novel methods that allow the analysis and processing of fundus images to implement an automatic screening of four of the most important diseases that affect world population. In particular, the main objective of the thesis is to build up algorithms for the characterization of the retinal structures and the retina background in order to assist in the discrimination between a ``normal" and pathological retina. Mathematical morphology along with other operators are used for the detection of the retinal vessels and the optic disk. The proposed methods work properly on databases with a large degree of variability. Not only have the main structures been segmented, but significant features have also been extracted from them to be used in a computer aided diagnosis software for hypertensive risk determination. The texture of the retina background is also analyzed in this work by means of local binary patterns with the aim of identifying DR and AMD and avoiding the need of segmentation of the characteristic retinal lesions of each disease. The results are promising above all for AMD diagnosis. / [ES] La Organización Mundial de la Salud estima que en 2010 había 285 millones de personas con alguna discapacidad visual en el mundo. Se calcula que el 80\% de estos casos son evitables o tratables. Además, el envejecimiento de la población y el aumento de las enfermedades crónicas son dos factores que hacen prever un número todavía mayor de casos de ceguera en el futuro. La hipertensión, la retinopatía diabética (RD), la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y el glaucoma son las enfermedades más comunes que provocan daños en la retina y, por tanto, están directamente relacionadas con la ceguera y con la pérdida de visión. El diagnóstico de estas enfermedades en estadios tempranos permite, mediante el tratamiento adecuado, reducir los costes que generan en estados ya avanzados y que en la mayoría de los casos acaban convirtiéndose en crónicas, lo que justifica la realización de campañas de cribado. Sin embargo, una campaña de cribado exige una gran carga de trabajo de personal experto entrenado en el análisis de los patrones anómalos propios de cada enfermedad, lo que sumado al aumento de la población de riesgo, hace que estas campañas sean inviables económicamente. Por lo tanto, se evidencia la necesidad del desarrollo de sistemas de cribado automáticos. El objetivo final del presente trabajo es la implementación de métodos novedosos de análisis de imágenes de fondo de ojo para usarlos en un sistema de cribado de cuatro de las enfermedades más importantes que afectan a la población actual. En concreto, el objetivo principal de la tesis es el desarrollo de algoritmos para la caracterización de las estructuras y del fondo retiniano, los cuales servirán de ayuda para discriminar una retina ``normal" de otra patológica. Para la detección de los vasos retinianos y del disco óptico, se ha usado morfología matemática además de otros operadores. Se ha demostrado que los métodos propuestos para este fin funcionan adecuadamente en bases de datos con un alto grado de variabilidad. No sólo se han segmentado las principales estructuras retinianas, sino que, además, se han extraído sus características más significativas para determinar el riesgo hipertensivo. En este trabajo, también se han analizado las texturas presentes en el fondo de la retina por medio de la teoría de los patrones binarios locales con el objetivo de identificar la RD y la DMAE a la vez que se evita la necesidad de la segmentación de las lesiones específicas de cada enfermedad. Los resultados son prometedores, sobre todo, para la detección de la DMAE. / [CA] L'Organització Mundial de la Salut estima que en 2010 havia 285 milions de persones amb alguna discapacitat visual en el món. Es calcula que el 80\% d'aquests casos són evitables o tractables. A més, l'envelliment de la població i l'augment de les malalties cròniques són dos factors que fan preveure un número encara major de casos de ceguera en el futur. La hipertensió, la retinopatia diabètica (RD), la degeneració macular associada a l'edat (DMAE) i el glaucoma són les malalties més comuns que provoquen danys en la retina i, per tant, estan directament relacionades amb la ceguera i amb la pèrdua de visió. El diagnòstic d'aquestes malalties en estadis primerencs permet, per mitjà del tractament adequat, reduir els costos que generen en estats ja avançats i que en la majoria dels casos acaben convertint-se en cròniques, la qual cosa justifica la realització de campanyes de garbellament. No obstant això, una campanya de garbellament exigix una gran càrrega de treball de personal expert entrenat en l'anàlisi dels patrons anòmals propis de cada malaltia, que si es suma a l'augment de la població de risc, fa que aquestes campanyes siguen inviables econòmicament. Per tant, s'evidencia la necessitat del desenrotllament de sistemes de garbellament automàtics. L'objectiu final del present treball és la implementació de mètodes nous d'anàlisi d'imatges de fons d'ull per a usar-los en un sistema de garbellament de quatre de les malalties més importants que afecten la població actual. En concret, l'objectiu principal de la tesi és el desenvolupament d'algoritmes per a la caracterització de les estructures i del fons retinià, els quals serviran d'ajuda per a discriminar una retina ``normal" d'una altra patològica. Per a la detecció dels vasos retinians i del disc òptic, s'ha usat morfologia matemàtica a més d'altres operadors. S'ha demostrat que els mètodes proposats per a aquest fi funcionen adequadament en bases de dades amb un alt grau de variabilitat. No sols s'han segmentat les principals estructures retinianes, sinó que, a més, s'han extret les seues característiques més significatives per a determinar el risc hipertensiu. En aquest treball, també s'han analitzat les textures presents en el fons de la retina per mitjà de la teoria dels patrons binaris locals amb l'objectiu d'identificar la RD i la DMAE al mateix temps que s'evita la necessitat de la segmentació de les lesions específiques de cada malaltia. Els resultats són prometedors, sobretot, per a la detecció de la DMAE. / Morales Martínez, S. (2015). Fundus characterization for automatic disease screening through retinal image processing [Tesis doctoral]. Editorial Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/53933

Experimentelle und neurophysiologische Studien weisen auf eine Spezifität der Gesichterkognition hin. In der differentiellen Psychologie wird ein Schwerpunkt auf die Differenzierbarkeit sozio-kognitiver Leistungen von akademischen Fähigkeiten gelegt. Dabei werden bislang kaum Versuche unternommen, Messmodelle zu etablieren, die in neurokognitiven Modellen verankert sind. Basierend auf neuartigen Versuchen zur Etablierung solcher Modelle ist es das Ziel dieser Dissertation, die Robustheit dieser Modelle aus einer entwicklungspsychologischen Perspektive zu betrachten und diese zu erweitern. Zudem werden altersbedingte Leistungsunterschiede in der Gesichterkognition auf der Ebene latenter Faktoren ermittelt und die Hypothese altersbedingter kognitiver Dedifferenzierung mit modernen Methoden kritisch untersucht. Das Hauptziel ist die Erbringung entwicklungspsychologischer Evidenz für die Spezifität der Gesichterkognition. In einem ersten - primär methodologischen - Manuskript wird erstmalig in der Literatur die Implementierung von Funktionen der Beobachtungsgewichtung aus der nicht-parametrischen Regression für Strukturgleichungsanalysen vorgeschlagen. Diese Methode ergänzt Multigruppenanalysen bei der Untersuchung kognitiver Dedifferenzierung. Weitere vier Manuskripte adressieren Fragestellungen zur Gesichterkognition und zeigen: 1) Gesichterwahrnehmung, Gesichtergedächtnis und die Schnelligkeit der Gesichtererkennung sind separierbare Prozesse über die gesamte erwachsene Lebensspanne; 2) die Schnelligkeit der Gesichtererkennung kann nicht von der Schnelligkeit der Emotions- und Objekterkennung faktoriell getrennt werden; 3) Gesichterwahrnehmung und Gesichtergedächtnis können bis zum späten Alter von allgemeinen kognitiven Fähigkeiten getrennt werden, und 4) eine leichte Dedifferenzierung zwischen Objekt- und Gesichterkognition tritt auf der Ebene von Akkuratheitsmessungen auf. Implikationen sind in den Manuskripten ausführlich diskutiert und im Epilog zusammengefasst. / Cognitive-experimental and neuropsychological studies provided strong evidence for the specificity of face cognition. In individual differences research, face tasks are used within a broader variety of tasks, usually with the intention to measure some social skills. Contemporary individual differences research still focuses on the distinction between social-emotional vs. academic intelligence, rather than establishing measurement models with a solid basis in experimental and neuropsychological work. Building upon recent efforts to establish such measurement models this dissertation aimed to extend available models and assess their robustness across age. Furthermore, it investigates mean age differences for latent factors, critically looks at phenomena of dedifferentiation with novel and innovative analytic methods, and attempts to provide more evidence on the uniqueness and communalities of face cognition throughout adulthood. In a first primarily methodological manuscript, we propose for the first time in the literature an implementation of functions to weight observations used in nonparametric regression approaches into structural equation modeling context, which can fruitfully complement traditionally used multiple-group approaches to investigate factorial dedifferentiation. In the following four manuscripts, we investigated individual and age-differences in face cognition. Results show that: 1). Face perception, face memory and the speed of face cognition remain differentiable throughout adulthood; 2). The speed of face cognition is not differentiable from the speed of perceiving emotional expressions in the face and complex objects, like houses; 3). Face perception and memory are clearly differentiable from abstract cognition throughout adulthood; and 4). A slight dedifferentiation occurs between face and object cognition. Implications are discussed in the manuscripts and the epilogue.

Little is still known about what allows mature Arabidopsis thaliana (Arabidopsis) plants to respond with an Age-Related Resistance response (ARR). To better understand how mature plants initiate and establish ARR, gene expression in the leaves of young and mature plants responding to Pseudomonas syringae pv. tomato (Pst) was investigated using RNA-sequencing analysis. Genes involved in the biosynthesis of N-hydroxypipecolic acid (NHP) were upregulated in ARR-responding leaves leading to the idea that NHP, a signaling molecule in Systemic AcquiredResistance (SAR) may also be required for ARR. The ARR response was examined in NHP biosynthesis mutants and revealed that NHP biosynthesis is required for ARR. During ARR, NHP biosynthesis mutants were also shown to accumulate less salicylic acid (SA) compared to wild-type leaves in response to Pst. Healthy untreated leaves had modest accumulation of NHP and modest expression of several cell-surface receptors was observed compared to the healthy untreated leaves of young plants, suggesting that ARR competence in mature untreated plants involves a primed/immune ready state similar to what is observed in systemic leaves of plants induced for SAR in a local leaf. The ARR response also requires the accumulation of intercellular SA which is involved in inhibiting biofilm-like aggregate formation of Pst in mature plant leaves. To understand how SA is transported from the cytosol to the intercellular space during ARR, the ARR response of the PDR-type transporter mutants pdr8-4 and pdr12-3 was examined. The pdr8-4 pdr12-3 double mutant was partially ARR-defective and SA accumulation in leaf intercellular spaces was reduced by ~50% compared to wild-type mature plants during ARR, demonstrating that PDR8 and PDR12 are required for the intercellular localisation of SA during ARR. To obtain evidence that PDR8 and PDR12 act as transporters of SA, SA transporter assays were performed with yeast expressing PDR8 and PDR12. PDR8- and PDR12-expressing yeast accumulated less intracellular SA than empty vector containing yeast cells, suggesting that PDR8 and PDR12 act as SA transporters. Together, this work found ARR shared signaling components with SAR and found additional support for SA as an antimicrobial and signaling molecule during ARR. / Thesis / Doctor of Science (PhD)

Age-related physical and cognitive changes hinder the ability of older adults to operate smartphones. While many user interface (UI) heuristics exist today, there is a need for an updated set designed specifically to assess the usability of mobile devices for an older audience. Smartphone evaluation heuristics for older adults based on age-related changes in vision, hearing, attention, memory and motor control were developed in this thesis by analyzing literature on age-related physical and cognitive changes impacting smartphone usability. Support for heuristics was found by gathering information on how older adults use cell phones through interviews and an online survey. It was demonstrated that strength of support for some heuristics increases with age. The evaluated heuristics provide usability practitioners and designers with a framework for evaluating the usability of smartphones for older adults.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:25:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Alan Ricardo Rassi.pdf: 1456250 bytes, checksum: c7e131ba3c1d15cc824df69f5c3dc3f6 (MD5) Previous issue date: 2011-10-08 / The objective of this study was to determine the levels of toxicity of two and three intravitreous injections of infliximab to the retina and choroid of albino rabbits by means of histological, electroretinographic and clinical ophthalmological tests. Twelve New Zealand albino rabbits (24 eyes) were used in the study. Each eye was given two (n=10) or three (n=10) serial intravitreous 2 mg injections of infliximab dissolved in 0.06 ml of saline, at monthly intervals. A separate group of rabbits (n=4 eyes) served as a control group. Ninety days after the first injection, the rabbits underwent electroretinographic and clinical ophthalmological tests. After being enucleated, the eyes underwent histological examination. No clinical ophthalmologic abnormalities were detected in the 24 eyes studied. The histological change noted was the presence of rare lymphocytes and eosinophiles in the posterior vitreous of four eyes subjected to two injections and six eyes subjected to three injections of infliximab, but it was not considered clinically significant. One clinically significant abnormality was found, a severe inflammatory reaction with vitreous exudates and ganglion cell edema in both eyes of a single rabbit, subjected to two to three injections of infliximab. The electroretinographic tests showed amplitudes that were on the average 12% smaller than those obtained before the treatment. However, there were no statistically significant differences when comparing amplitude or the implicit time between the pre and post-treatment electroretinographic findings, in all groups examined. Then, two and three intravitreous 2 mg injections of infliximab in eyes of rabbits at monthly intervals did not cause any changes after a 90-day follow-up, according to histological, electroretinographic tests and clinical ophthalmological evaluation. It was concluded that serial intravitreous infliximab doses to rabbits is a safe procedure. / O objetivo deste trabalho foi determinar os níveis de toxicidade de duas e três aplicações intravítreas de infliximabe na retina e coroide de coelhos albinos, por meio de exames clínicos oftalmológicos, eletrorretinográficos e histológicos. Foram utilizados doze coelhos albinos (24 olhos) da raça New Zealand. Cada olho recebeu duas (n=10 olhos) ou três (n=10 olhos) injeções intravítreas seriadas de 2 mg de infliximabe dissolvidos em 0,06 ml de solução salina, em intervalos mensais. Um grupo separado de olhos (n=4 olhos) serviu como controle. Noventa dias após a primeira injeção, os coelhos foram novamente submetidos a exames clínicos oftalmológicos e eletrorretinográfico e, após enucleados, os olhos foram submetidos a exame histológico. Nos 24 olhos estudados, não foram detectadas alterações clínicas oftalmológicas. A alteração histológica notada foi a presença de raros linfócitos e eosinófilos na região posterior do vítreo de quatro olhos submetidos a duas aplicações e de seis olhos que receberam três aplicações de infliximabe, mas sem significado clínico. Foi encontrada uma única alteração clinicamente significante, caracterizada como reação inflamatória grave, com presença de exsudatos vítreos nos dois olhos de um coelho, que foi submetido a duas e três aplicações de infliximabe. Os exames eletrorretinográficos mostraram amplitudes em média 12% menores do que aquelas obtidas antes do tratamento, porém sem diferenças estatisticamente significantes, comparando-se a amplitude ou o tempo implícito entre os achados eletrorretinográficos pré e pós-tratamento em todos os grupos examinados. Assim, duas e três aplicações intravítreas de infliximabe em olhos de coelhos em intervalos mensais, na dosagem de 2 mg, não provocaram alterações após seguimento de noventa dias, quer no exame histológico, na eletrorretinografia ou na avaliação clínica oftalmológica. Conclui-se que doses seriadas de infliximabe por via intravítrea em coelhos é um procedimento seguro.

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Vision impairment and blindness are in industrialized countries primarily caused by the degeneration of the retina, the light sensing tissue inside the eye. The degeneration, occurring in diseases like age-related macular degeneration (AMD) or retinitis pigmentosa (RP), can be caused by environmental factors as well as genetic defects and thus shows diverse pathologies. In all conditions, the light detecting photoreceptors (rods and/or cones) are dying caused by either direct photoreceptor damage or as a secondary effect following degeneration of supporting cells. Although promising treatment approaches are currently under investigation, up to date it is not possible to cure these diseases. Amongst these therapeutic strategies, pre-clinical studies evaluating the replacement of degenerated cells by transplantation of new photoreceptors demonstrated promising results. First studies conducted the specific enrichment and transplantation of primary photoreceptors derived from postnatal mice and their sufficient integration and differentiation into mature photoreceptors in wild-type as well as degenerated mouse retinae. Recent experiments additionally proved the recovery of some dim-light vision after transplantation in mice lacking night sight. The in vitro differentiation of whole eye cups containing photoreceptors, out of human or mouse ES or iPS cells, peaked in the transplantation of ES-derived photoreceptors into wild-type as well as degenerated mice and the integration and maturation of these cells. These observations are encouraging, but prior to a save implementation of this strategy into a clinical routine, several further hurdles need to be challenged. Collection of photoreceptors out of whole retinal tissues prior to transplantation was shown to be an important step to reach high integration rates. Additionally, transplantation of photoreceptors derived from stem cells comprises the risk of tumor formation after transplantation and thus also requires depletion of inadvertent cells. Therefore, we established the enrichment of photoreceptors using the cell surface marker dependent method magnetic-activated cell sorting (MACS). For identification of suitable target-specific surface markers, we characterized young transplantable mouse photoreceptors using microarray analysis and screened their transcriptome. Amongst others, ecto-5´nucleotidase (Nt5e, termed CD73) was identified being a rod photoreceptor specific cell surface protein. Thus, we enriched young photoreceptors with CD73-dependent MACS with sufficient purity and transplanted these cells into the subretinal space of wild-type mice. In contrast to unsorted retinal cells, enriched photoreceptors integrated in significantly higher number into the host retina, proving that MACS is a suitable alternative for specific photoreceptor enrichment. Testing other proteins, identified as photoreceptor specific, for MACS suitability and the translation of this approach to photoreceptors, derived from mouse as well as human iPS or ES cells, should be the focus of consecutive investigations. The integration of grafted cells into the retina is a complex process dependent on a variety of influencing factors. Transplantation experiments in aging wild-type mice and a rod-depleted mouse model, containing a retina composed of cone and cone-like photoreceptors, indicated that the activation of Müller glia cells facilitates integration of transplanted photoreceptors. Besides that, reduced outer limiting membrane (OLM) integrity, increased subretinal graft distribution or reduced retinal cell density are further suggested as potential cell engraftment enhancers. These factors might open up important possibilities of host retina manipulation to increase cell integration rates. Although retinal transplantation experiments were in addition to mice also performed using pigs or rats as hosts, the transplantation of enriched single photoreceptors, following the protocols successfully established in mice, has not been performed in other species. Nevertheless, transferring this technique is important and would allow better predictions for future application in human patients. Therefore, we transferred our protocol, using CD73 based MACS, to the rat and successfully enriched rat photoreceptors with sufficient purity. We subsequently transplanted these cells into the subretinal space of rats as well as mice and observed limited integration capacity of grafted cells. Only few transplanted rat photoreceptors were localized in the rat retina, lacking proper photoreceptor morphology. Especially regarding a perspective clinical application in humans, these data are remarkable. They imply the question, whether low integration in rat represents a general problem and might thus also be relevant for treatment in humans, or whether the rat retina forms just an exception. Thus, further detailed analysis of the cellular and molecular mechanisms underlying the integration process of transplanted photoreceptors represent an essential prerequisite for the development of a safe and efficient therapy, aiming to treat retinal degenerative diseases characterized by photoreceptor loss. / Degenerationserkrankungen der Netzhaut (Retina) sind in Industrieländern die Hauptursache für verminderte Sehfähigkeit und Blindheit. Sowohl Umweltfaktoren als auch vererbte Mutationen können Defekte wie altersbedingte Makuladegeneration (AMD) oder Retinitis pigmentosa (RP) auslösen und führen zu einem sehr variablen Krankheitsbild. Eine Gemeinsamkeit aller Formen ist das Absterben der lichtdetektierenden Fotorezeptoren (Stäbchen und/oder Zapfen). Dieses kann entweder durch direkte Schädigung, oder als Sekundäreffekt nach Degeneration der unterstützenden Zellen erfolgen. Obwohl im Moment vielversprechende Behandlungsansätze untersucht werden, ist es zurzeit nicht möglich, retinale Degenerationserkrankungen dieser Art zu heilen. Ein erfolgversprechender Ansatz könnte jedoch der Ersatz der degenerierten Zellen durch transplantierte Fotorezeptoren sein. Erste Studien demonstrierten die spezifische Anreicherung von primären Fotorezeptoren aus der Netzhaut neugeborener Mäuse und deren subretinale Transplantation in Wildtyp-Mäuse und Mausmodelle mit retinaler Degeneration. Die transplantierten Zellen integrierten in die Empfängernetzhaut und entwickelten sich in ausgereifte Fotorezeptoren und konnten unter anderem bei nachtblinden Mäusen die Sehfähigkeit bei Dunkelheit verbessern. Die Differenzierung von humanen oder murinen ES- und iPS-Zellen in vitro in vollständige Retinae und die Transplantation daraus gewonnener Fotorezeptoren in Mäuse, bilden vorläufig den Höhepunkt dieser Entwicklung. Obwohl die Fortschritte der jüngsten Vergangenheit beeindruckend sind, sollten vor der sicheren und effektiven Anwendung einer retinalen Zellersatztherapie als therapeutische Maßnahme beim Menschen noch einige wissenschaftliche Fragestellungen beantwortet werden. Studien zeigen, dass Zellpopulationen, die direkt aus der Spendernetzhaut entnommen und transplantiert wurden, auf Grund ihrer Heterogenität in geringeren Zahlen in die Empfängerretina einwandern als angereicherte Fotorezeptoren. Zusätzlich besteht bei unsortierten Zellen, die aus Stammzellpopulationen gewonnen wurden, das Risiko einer Tumorbildung. Daher haben wir die magnetisch-aktivierte Zellsortierung (MACS) zur Anreicherung junger Fotorezeptoren etabliert. Die dabei benötigten, für Fotorezeptoren spezifischen, Oberflächenproteine wurden mit Hilfe von Microarray-Analysen des Transkriptoms junger Stäbchen von Mäusen identifiziert. Dabei wurde unter anderem die 5\'-Nukleotidase (Nt5e, CD73) entdeckt, die uns die erfolgreiche Anreicherung junger Mausfotorezeptoren mit Hilfe von CD73-vermitteltem MACS erlaubte. Die Transplantation dieser angereicherten Zellpopulation in die Netzhaut von Empfängertieren resultierte in einer signifikant erhöhten Integrationsrate im Vergleich zu nicht-angereicherten retinalen Zellen. Die Überprüfung der Nutzbarkeit weiterer identifizierter Oberflächenproteine zur Zellanreicherung bzw. die Übertragung der etablierten Protokolle zur Zellsortierung und Transplantation auf Fotorezeptoren aus ES- und iPS-Zellkulturen, sollten im Fokus nachfolgender Experimente stehen. Die Integration transplantierter Zellen in die Empfängernetzhaut ist ein komplexer Prozess und von unterschiedlichen Einflussfaktoren abhängig. Durch Transplantationsexperimente in alternden Wildtyp-Mäusen und einem Mausmodell, dessen Fotorezeptorschicht keine Stäbchen und stattdessen nur Zapfen und zapfenähnlichen Fotorezeptoren aufweist, konnte gezeigt werden, dass vor allem die Aktivierung von Müllerzellen die Integrationsrate der Fotorezeptoren erhöht. Neben dieser sogenannten Gliose werden weitere Faktoren, wie die reduzierte Stabilität der äußeren Grenzmembran, die flächenmäßig größere Verteilung der transplantierten Zellen im subretinalen Raum oder die reduzierte Dichte der Zellen in der äußeren Körnerschicht, als potentielle integrationsfördernde Komponenten in Betracht gezogen. Diese bilden interessante Schwerpunkte für weitere Forschungen, um eine ausreichende Zellintegration durch Manipulation der Empfängernetzhaut, auch in der klinischen Anwendung, zu erreichen. Obwohl Transplantationsexperimente zusätzlich zur Maus auch in anderen Empfängerspezies, wie Ratten und Schweinen, durchgeführt wurden, liegen bis jetzt keine Studien vor, die die in der Maus erfolgreich etablierten Protokolle der Zellanreicherung und Transplantation von Fotorezeptor-Suspensionen in diesen Spezies reproduzierte. Der Transfer dieser Technik und eine Generalisierung der Anwendbarkeit eines Fotorezeptorersatzes durch Transplantation in verschiedenen Säugetierarten geben jedoch wichtige Hinweise für eine mögliche Translation dieser Technologie für klinische Anwendungen. Deshalb haben wir unser bereits an der Maus getestetes Protokoll auf die Ratte übertragen und erfolgreich Fotorezeptoren der Ratte mit Hilfe von CD73-vermitteltem MACS angereichert. Nach deren Transplantation in die Netzhaut von Ratten und Mäusen zeigten die Rattenfotorezeptoren aber eine stark verminderte Integrationsfähigkeit und das Fehlen einer reifen Fotorezeptormorphologie. Speziell in Hinsicht auf eine zukünftige klinische Anwendung sind diese Ergebnisse relevant, da sie die Frage aufwerfen, ob die mangelnde Integration in der Ratte ein generelles Problem darstellt und daher auch beim Menschen zu erwarten ist, oder ob sie nur eine Ausnahme im Rattenmodell bildet. Aus diesem Grund bildet die weitere Erforschung der zellulären und molekularen Mechanismen der Integration transplantierter Fotorezeptoren eine wichtige Grundlage für die Entwicklung einer sicheren und effizienten Therapie mit dem Ziel, degenerative Netzhauterkrankungen zu heilen.

Η παρούσα προοπτική ελεγχόμενη κλινική μελέτη διεξήχθη για να ερευνήσει τη συσχέτιση του συνδρόμου αποφολίδωσης με τη νευροαισθητήρια απώλεια ακοής. Τα άτομα της ομάδας μελέτης εμφάνιζαν το σύνδρομο στον ένα ή αμφοτέρους τους οφθαλμούς, ενώ τα άτομα της ομάδας ελέγχου δεν εμφάνιζαν το σύνδρομο σε κανένα οφθαλμό. Κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη ήταν: προηγηθείσα ωτολογική επέμβαση, οξείες ή χρόνιες ωτολογικές παθήσεις, τραύμα κεφαλής ή ωτός, έκθεση σε θόρυβο, λήψη ωτοτοξικών φαρμάκων, λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος, γλαύκωμα, οφθαλμική υπερτονία και διάφορες συστηματικές παθήσεις. Οι συμμετέχοντες υπεβλήθησαν σε μέτρηση οπτικής οξύτητας, βιομικροσκόπηση, τονομέτρηση, γωνιοσκοπία, βυθοσκόπηση μετά από μυδρίαση, εξέταση οπτικών πεδίων, επισκόπηση και ψηλάφηση ώτων, ωτοσκόπηση, εξέταση ρινοφάρυγγα, εξέταση με τονοδότες και ακοομετρία καθαρών τόνων. Κατά την ακοομετρία υπολογίστηκε για κάθε ους ο ουδός ακοής, για την αέρινη και την οστέινη αγωγή, στις συχνότητες των 0.25, 0.5, 1, 2, 4 και 8kHz. Συνολικά έλαβαν μέρος στη μελέτη 69 άτομα (47 στην ομάδα μελέτης και 22 στην ομάδα ελέγχου). Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 74,7 ετών και στις δύο ομάδες. Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην κατανομή ηλικιών και φύλων ανάμεσα στις δύο ομάδες. Σε όλους τους εξετασθέντες οι ουδοί ακοής αέρινης και οστέινης αγωγής ήταν ταυτόσημοι για κάθε συχνότητα, γεγονός που υποδήλωνε αμιγή νευροαισθητήρια απώλεια ακοής ή φυσιολογική ακοή. Δεν προέκυψαν κλινικά σημαντικές διαφορές, μεταξύ ουδών ακοής δεξιού και αριστερού ωτός, σε κανένα άτομο. Τα άτομα της ομάδας μελέτης, σε σύγκριση με εκείνα της ομάδας ελέγχου, παρουσίασαν: Α) Σημαντικά υψηλότερα ποσοστά επιπολασμού απώλειας ακοής στις συχνότητες των 1, 2, 4 και 8kHz. Β) Σημαντικά υψηλότερους μέσους ουδούς ακοής και σοβαρότερη απώλεια ακοής στις συχνότητες των 4 και 8kHz. Η μεγαλύτερη διαφορά στη σύγκριση των μέσων ουδών ακοής παρατηρήθηκε στα 8kHz. Τα ανωτέρω αποτελέσματα συνηγορούν υπέρ πολλαπλής συσχέτισης του συνδρόμου αποφολίδωσης με τη νευροαισθητήρια απώλεια ακοής και αφενός επιβεβαιώνουν μαρτυρίες από προηγούμενες έρευνες, αφετέρου παρέχουν ένα εντελώς νέο εύρημα που είναι η στατιστικά σημαντική επίδραση του συνδρόμου στη σοβαρότητα απώλειας ακοής στις υψηλές συχνότητες. Σε σύγκριση με προηγούμενες μελέτες, η παρούσα μελέτη πλεονεκτεί διότι η διερεύνηση της επίδρασης του συνδρόμου στον επιπολασμό και στη σοβαρότητα απώλειας ακοής έγινε με πιο αναλυτική διαδικασία, ετέθησαν λεπτομερέστερα κριτήρια αποκλεισμού υποψηφίων, o ακοομετρικός έλεγχος αφορούσε σε μεγαλύτερο αριθμό συχνοτήτων και αποκλείστηκαν γλαυκωματικοί ασθενείς, ώστε η σχέση μεταξύ συνδρόμου αποφολίδωσης και απώλειας ακοής να εξεταστεί με πιο αντικειμενικό τρόπο. Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης επαληθεύουν τη θεωρία ότι το σύνδρομο αποφολίδωσης δεν αποτελεί μόνο οφθαλμολογική πάθηση, αλλά συστηματική διαταραχή με πολυάριθμες επιπλοκές, μία εκ των οποίων αφορά το έσω ους. Συνεπώς, στους ασθενείς με σύνδρομο αποφολίδωσης, εκτός από την οφθαλμολογική εξέταση, συνιστάται η εκτίμηση της ακουστικής ικανότητας με ακοομετρική δοκιμασία. / The present prospective case control clinical study was conducted to investigate the relationship between exfoliation syndrome and sensorineural hearing loss. Study group subjects manifested the syndrome in one or both eyes, whereas control group subjects didn’t manifest the syndrome in either eye. Exclusion criteria from the study were: previous ear surgery, acute or chronic ear diseases, ear or head trauma, noise exposure, oto-toxic drug intake, upper respiratory system infection, glaucoma, ocular hypertension and various systemic diseases. All participants underwent visual acuity measurement, biomicroscopy, tonometry, gonioscopy, dilated fundoscopy, visual field testing, ear inspection and palpation, otoscopy, nasopharyngeal examination, tuning fork testing and pure-tone audiometry. During audiometry the hearing threshold was calculated for every ear, using air and bone conduction, at frequencies of 0.25, 0.5, 1, 2, 4 and 8kHz. A total of 69 subjects participated in the study (47 in study group and 22 in control group). Mean age of participants was 74.7 years in both groups. Differences in age and gender distribution between the two groups were not statistically significant. Hearing thresholds were identical for both air and bone conduction, in all examined subjects at each frequency, signifying pure sensorineural hearing loss or normal hearing. No clinically significant differences were found, between hearing thresholds of left and right ear, in any subject. Compared to control group, study group subjects displayed: A) Significantly higher prevalence rates of hearing loss at frequencies of 1, 2, 4 and 8kHz. B) Significantly higher mean hearing thresholds and more severe hearing loss at frequencies of 4 and 8kHz. The greatest difference in the comparison of mean hearing thresholds was observed at 8kHz. The above results advocate for a multiple association between exfoliation syndrome and sensorineural hearing loss and on the one hand support evidence from previous research, on the other hand provide a totally new finding, that is the statistically significant effect of the syndrome on severity of hearing loss at high frequencies. Compared to previous studies, the present study has advantages because the syndrome effect on prevalence and severity of hearing loss was investigated in a more thorough manner, the candidate exclusion criteria were more detailed, audiometric testing involved a greater number of frequencies and glaucomatous patients were excluded, in order the relationship between exfoliation syndrome and hearing loss to be examined in a more objective way. The findings of the present study verify the theory that exfoliation syndrome is not only an ocular disease, but also a systemic disorder with numerous complications, one of which concerns the inner ear. Consequently, in patients with exfoliation syndrome, besides the ophthalmologic examination, an assessment of hearing ability with audiometric testing is recommended.

Einleitung: Wenn spontane Blutungsneigung zusammenkommt mit der Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Behandlung, so sind Blutungskomplikationen vorgezeichnet. Genau dies ist der Fall bei Patienten mit feuchter altersbedingter Makuladegeneration (AMD) und internistischen Erkrankungen wie Vorhofflimmern, Thrombosen, Embolien oder Herzklappenersatz. Im Verlauf der feuchten AMD treten typischerweise subretinale Blutungen an der Stelle des schärfsten Sehens auf. Ist die Gerinnung gehemmt, so kann sich diese spontane Makulablutung zur gefürchteten Komplikation einer subretinalen Massenblutung ausweiten, die zu einem riesigen Zentralskotom (Verlust der Sehfähigkeit im Zentrum des Gesichtsfelds) bis hin zur Erblindung führt. Mit zunehmendem Lebensalter steigt das Risiko dafür stark an, weil sowohl die AMD als auch die Indikationen für Antikoagulation mit dem Alter überproportional zunehmen. Diese Problematik wird bei der Indikationsstellung zur Antikoagulation offensichtlich zu wenig berücksichtigt. Denn in den vergangenen Jahren wurden vermehrt antikoagulierte Patienten mit massiven subretinalen Blutungen aus feuchter AMD in der Universitäts-Augenklinik Göttingen (UAKG) behandelt. Quantitative Daten zu Nutzen und Risiken der Antikoagulation aus internistischer Sicht sind ausreichend vorhanden. Quantitative Daten zur oben genannten AMD-Augenproblematik gibt es bisher nur sehr wenige.Ziel der Arbeit: Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Risikolage zu untersuchen, um Daten für eine Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen Überlebensvorteil durch Vitamin-K-Antagonisten und Steigerung des subretinalen Blutungsrisikos zur Verfügung zu stellen.Methode: Eine solche Untersuchung ist aus ethischen Gründen nicht als prospektive, kontrollierte Studie durchführbar. Daher wird retrospektiv auf Krankenblätter der UAKG aus der Zeit zwischen 01.01.2002 und 30.06.2008 zurückgegriffen. Die benötigten Daten wurden aus zwei Patientengruppen generiert: Das erste Kollektiv sind unselektierte, normale AMD-Fälle. Es handelt sich um 148 Augen von 110 Patienten, die aus den 1600 AMD-Datensätzen des Fotolabors ausgelost wurden. Alle Krankenblätter und Original-Fundusfotos wurden hinsichtlich Dauer der feuchten AMD, Blutung, Blutungsgröße und Medikamentenanamnese ausgewertet. Daraus lässt sich das inhärente Blutungsrisiko der feuchten AMD einschließlich dessen Schwere und zeitlichen Ablaufs ableiten. Weiter informiert dieses Kollektiv über die Häufigkeit von Antikoagulation bei AMD-Patienten. Das zweite Kollektiv sind Augen mit subretinaler AMD-Blutung. Diese wurden aus der Datenbank des Schwerpunktes Netzhaut-und Glaskörperchirurgie entnommen, welche alle dort behandelten Patienten ausführlich dokumentiert. Es handelte sich um 124 Augen mit subretinaler Blutung von 101 Patienten. Die zugehörigen Krankenakten wurden in derselben Weise ausgewertet. Diese Gruppe informiert über die Häufigkeit der Antikoagulation und die Blutungsschwere bei Blutungsaugen. Aus dem Verhältnis der Antikoagulationshäufigkeit bei AMD-Augen mit subretinaler Blutung zu der Antikoagulationshäufigkeit normaler AMD-Patienten folgt daraus die gesuchte Risiko-Erhöhung für Blutung unter Antikoagulation.Ergebnisse: 1. Das spontane Blutungsrisiko aus feuchter AMD liegt zwischen 16% und 25% für zwei Jahre und zwischen 25% und 64% für fünf Jahre. 2. Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko mindestens um das 2,3 bis 3,8 fache. 3. Die schwerste Komplikation der Blutung bei feuchter AMD, nämlich Durchbruch in den Glaskörperraum und vollständige Erblindung des Auges, tritt in 6% der spontanen AMD-Blutungen ein. Unter Vitamin-K-Antagonisten ist dies 3,5mal häufiger (21%). 4. Spontane AMD-Blutungen (ohne Gerinnungshemmung) haben einen mittleren Durchmesser von ca. 30°. Die dadurch verursachte Netzhautschädigung hat eine Ausdehnung von 27 Papillenflächen. Unter Vitamin-K-Antagonisten ist der Blutungsdurchmesser doppelt so groß, die zerstörte Netzhautfläche hat mit 109 Papillenflächen nahezu die vierfache Größe. 5. Thrombozytenaggregationshemmer führen ebenfalls zu einer Vergrößerung der subretinalen Blutung aus feuchter AMD. Die Effekte sind etwa halb so groß wie die unter Vitamin-K-Antagonisten.Diskussion: Nach diesen Ergebnissen stellt die feuchte AMD eine bisher zu gering beachtete Kontraindikation für den Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten dar. Die Antikoagulation bei feuchter AMD erfordert eine gemeinsame Abwägung durch Internist, Augenarzt und Patient. Dabei können folgende Überlegungen als Richtschnur gelten: 1. Bei Erkrankungen mit hohem vitalen Risiko und nachgewiesenem großen Nutzen der Antikoagulation ist das höhere subretinale Blutungsrisiko der feuchten AMD ein sekundäres Argument und muss in Kauf genommen werden. Dazu gehören Lungenembolie, Vorhofflimmern mit hohem CHA2DS2VASc-Score, bzw. CHADS2-Score oder mechanischer Herzklappenersatz. 2. Bei Erkrankungen mit niedrigem vitalem Risiko und fraglichem Nutzen der Vitamin-K-Antagonisierung überwiegt das Erblindungsrisiko der AMD-Augen in der Risikoabwägung. Die Antikoagulation sollte unterbleiben. Dazu gehören Vorhofflimmern mit niedrigem CHA2DS2VASc-Score, bzw. CHADS2-Score sowie biologischer Klappenersatz. 3. Die Indikationen zwischen diesen Extremen bedürfen einer ausgiebigen Aufklärung und Entscheidungsfindung zusammen mit dem betroffenen Patienten.