INTRODUÇÃO E OBJETIVOS: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tem sido associada ao carcinoma hepatocelular (CHC), muitas vezes em paciente com hepatopatia avançada. Este estudo objetivou avaliar o efeito do sorafenibe no modelo experimental de CHC avançado secundário à DHGNA, padronizar o PET com 18F-FDG para avaliar o CHC neste modelo e avaliar se há relação entre o grau de avidez pelo 18F-FDG e o grau de diferenciação tumoral do CHC. METODOLOGIA: Estudo foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais. Foram utilizados trinta ratos Sprague-Dawley, machos, com 3 meses de vida, pesando entre 300-400g. O CHC secundário à DHGNA foi induzido pela combinação de dieta hiperlipídica deficiente em colina e dietilnitrosamina na dose de 100 mg/ L na água de beber ad libitum por 16 semanas. Após este período foram suspensos os estímulos carcinogênicos, realizou-se ultrassonografia abdominal para caracterização dos nódulos hepáticos maiores que 2 mm, e foi feita a divisão dos dois grupos segundo randomização e iniciada a administração diária do fármaco por gavagem durante 3 semanas: Controle (n=10) - 1 mL salina, Sorafenibe (n=20): 5mg/ kg/ dia. Ao término do tratamento, os animais realizaram PET (Gamma Medica-Ideas, USA) com 18F-FDG (média de 18F-FDG injetada de 1,02 ± 0,17 mCi ou 37,7 ± 6,29 MBq). Três dias após o PET, os animais foram anestesiados e foi feita a eutanásia, quando foi coletado material hepático. As lâminas foram avaliadas, por patologista veterinário experiente, na coloração de hematoxilina-eosina e imunohistoquímica para glutamina sintetase, antígeno específico de hepatócitos 1 e citoqueratina-19. RESULTADOS: A mortalidade nos dois grupos foi de 60% (p=0,07). Os achados ultrassonográficos mostraram grupos homogêneos com média de nódulos por animal: 4,88 ± 2,75 no controle e 4,95 ± 3,11 no sorafenibe (p=0,48). Na 19ª semana, viu-se que a média de lesões hipercaptantes por animal no PET foi de 4,37 ± 1,59 no grupo sorafenibe e 8,5 ± 3,7 no controle (p=0,006). A avidez máxima do 18F-FDG (SUVmáx) foi diferente entre os grupos estudados: 2,4 ± 1,98 no sorafenibe e 3,8 ± 1,74 no controle (p=0,01). Houve correlação direta entre o CHC pouco diferenciado/indiferenciado e os maiores valores de SUVmed (R2 = 0,34, p=0,04), SUVmax (R2 = 0,44, p=0,01), relação Tumor SUVmax/Fígado SUVmax (R2 = 0,42, p=0,02) e relação Tumor SUVmax/ Músculo SUVmax (R2 = 0,54, p=0,006). A média por animal de CHC confirmado pela histologia foi menor no grupo sorafenibe que no controle (5,5 ± 1,5 vs 3,3 ± 0,48, p=0,01). E o grupo tratado com sorafenibe apresentou mais CHC bem diferenciado que o controle (39% vs 5%, respectivamente, p=0,01), bem como, menor presença de CHC pouco diferenciado que o grupo controle (52% vs 81%, p-0,003). CONCLUSÃO: O sorafenibe reduziu o número médio de CHC, a agressividade dos CHC e menor SUVmax dos tumores. A metodologia do PET foi padronizada para este modelo animal específico. O PET 18F-FDG pode ser utilizado para avaliar não invasivamente o grau de diferenciação histológica do CHC, pois valores maiores de SUVmed, SUVmax, Tumor SUVmax/Fígado SUVmax e Tumor SUVmax/ Músculo SUVmax foram correlacionados com CHC pouco diferenciado / BACKGROUND AND AIMS: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been linked to hepatocellular carcinoma (HCC), often in patients with advanced liver disease. This study aimed to: assess the effect of sorafenib in the experimental model of NAFLD related HCC, standardize PET 18F-FDG to be an assessment tool of HCC in this model and to assess if there is a correlation between the degree of avidity for 18F-FDG and the degree of tumor differentiation. METHODS: The ethics committee on animal use approved this study. Thirty male sprague-dawley rats were used, weighing between 300-400g. NAFLD related HCC was induced by the combination of fat and choline deficient diet with diethylnitrosamine (100 mg/L) in drinking water for 16 weeks. After this period these carcinogenic stimuli were suspended, and liver nodules were identified by abdominal ultrasound. Two groups were randomized: control (n=10) and treatment (n=20). Rats received daily gavage administration of 1 mL saline in the control group and sorafenib (5mg/kg/day) in the treatment group. After treatment, animals performed PET (Gamma Medica-Ideas, USA) with 18F-FDG (average of 18F-FDG injected 1.02 ± 0.17 mCi or 37.7 ± 6.29 MBq). Three days after the PET, the animals were anesthetized and euthanized. Histological aspect was evaluated by experienced veterinary pathologist. RESULTS: The mortality in both groups was 60% (p = 0.07). The sonographic findings showed homogeneous groups with average nodules per animal of: 4.88 ± 2.75 in control and 4.95 ± 3.11 in sorafenib (p = 0.48). On the 19th week, it was observed that the average hypercaptant lesion per animal in PET was 4.37 ± 1.59 in the sorafenib group and 8.5 ± 3.7 in control group (p = 0.006). Average SUVmax was different between groups: 2.4 ± 1.98 in the sorafenib group and 3.8 ± 1.74 in the control group (p = 0.01). A direct correlation was found between the poorly differentiated HCC and larger values of: SUVmed (R2 = 0.34, p = 0.04), SUVmax (R2 = 0.44, p = 0.01) tumorSUVmax / LiverSUVmax ratio (R2 = 0.42, p = 0.02) and tumorSUVmax / MuscleSUVmax ratio (R2 = 0.54, p = 0.006). HCC average per animal was lower in the sorafenib group than in the control group (5.5 ± 1.5 vs. 3.3 ± 0.48; p = 0.01). And sorafenib group had more well differentiated HCC (39% vs 5%, respectively, p = 0.01) and lower presence of poorly differentiated HCC (52% vs 81%, p -0.003) than the control group. CONCLUSION: Sorafenib reduced the average number of HCC, the aggressiveness of HCC and lowered values of tumors SUVmax. The methodology of PET was standardized for this particular animal model. PET 18F-FDG can be used noninvasively to assess the degree of histological differentiation of HCC, as higher values of SUVmed, SUVmax, tumorSUVmax/ LiverSUVmax ratio and tumorSUVmax / MuscleSUVmax ratio were correlated with poorly differentiated HCC

Made available in DSpace on 2017-07-10T14:17:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Claudia Ebertz.pdf: 1969807 bytes, checksum: 61f18bbc24e26e53d1b8941d93aadc58 (MD5) Previous issue date: 2013-12-17 / Purpose: Bariatric surgeries reduce non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), which is associated with metabolic syndrome co-morbidities; however, the effects of duodenal-jejunal bypass (DJB) have not been investigated. This study aimed to evaluate the effects of DJB on serum and hepatic profiles of obese rats fed on a western diet (WD). Methods: Male Wistar rats were fed a standard rodent chow diet (CTL group) or WD ad libitum. After 10 weeks, WD rats were submitted to sham (WD SHAM) or duodenal-jejunal bypass (WD DJB). Body weight, fat pad depots, glycemia, insulinemia, HOMA-IR, TyG, lipids profile and hepatic analyses were evaluated two months after surgery. Results: The WD SHAM group presented greater obesity, hyperglycemia, hyperinsulinemia, insulin resistance, hypertriglyceridemia and hepatic steatosis than the CTL group. WD DJB rats presented decreased serum glucose and insulin resistance, when compared to WD SHAM animals, without changes in insulinemia. In addition, DJB surgery normalized serum TG and attenuated TG accumulation and steatosis in the liver of the WD DJB group. Hepatic ACC and FAS protein expressions were similar in all groups. Conclusions: DJB attenuates hepatic parameters of NAFLD in obese rats fed on a WD diet / Introdução: Cirurgias bariátricas reducem a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), a qual está associada a comorbidades da síndrome metabólica, entretanto, os efeitos da derivação duodeno-jejunal (DDJ) não foram investigados. Este estudo tem por objetivo avaliar os efeitos da DDJ no perfil sérico e hepático de ratos obesos submetidos à dieta de cafeteria. Métodos: Ratos Wistar foram alimentados com ração padrão para roedores (grupo CTL) ou dieta de cafeteria (grupo CAF) ad libitum. Após 10 semanas de dieta, os animais do grupo CAF foram submetidos à falsa cirurgia (CAF FO) ou à derivação duodeno-jejunal (CAF DDJ). O peso corporal, peso dos depósitos de gorduras, glicemia, insulinemia, HOMA-IR, índice TyG, perfil lipídico e análises hepáticas foram avaliados dois meses após a cirurgia. Resultados: O grupo CAF FC apresentou obesidade, hiperglicemia, hiperinsulinemia, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e esteatose hepática em relação ao grupo CTL. Os animais CAF DDJ apresentaram diminuição da glicose sérica e resistência à insulina, sem alterações na insulinemia, quando comparados aos animais CAF FC. Além disso, a DDJ normalizou a concentração sérica de triglicérides e atenuou o acúmulo hepático de triglicérides, bem como a esteatose hepática no grupo CAF DDJ. A expressão proteica de ACC e FAS hepáticas foram similares nos três grupos. Conclusões: A DDJ atenuou os parâmetros hepáticos da DHGNA em ratos obesos por dieta de cafeteria

Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma das formas mais comuns de doença hepática, que acomete cerca de 20% a 30% da população adulta, sendo encontrada mais frequentemente em indivíduos obesos (~90%). Dentre os principais fatores etiológicos estão: resistência à insulina, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo. Até o presente momento não há tratamento farmacológico específico para a DHGNA, por isso modificações no estilo de vida como redução do peso corporal (PC), dieta e prática regular de exercício físico são eficazes no combate a DHGNA. Entretanto ainda não está elucidado quais os principais impactos do exercício físico na DHGNA. Objetivos: Com isso, propusemos um estudo experimental que avaliou o efeito do treinamento físico sobre metabolismo oxidativo, funcionalidade mitocondrial hepática e muscular (soléo) e lipogênese hepática em modelo de DHGNA em camundongos obesos (ob/ob). Métodos: Utilizou-se 14 (ob/ob) com déficit em leptina e forma divididos em dois grupos: Sedentário (SED)=7 e treinados (TF=7) de acordo com o equilíbrio na média do PC. Estes animais foram submetidos a um protocolo de 8 semanas de treinamento físico aeróbio (TFA) a 60% da velocidade máxima obtida no teste de corrida realizado no último dia da semana de adaptação ao TFA. Na quarta semana foi realizado o reajuste da intensidade apenas nos TF e o teste de capacidade de corrida foi aplicado na oitava semana em ambos os grupos para se avaliar o desempenho dos animais nas variáveis ligadas ao TFA. Avaliou-se durante todo o protocolo: peso corporal (PC) em média, percentual, evolução do PC e consumo de água e ração. Na expressão gênica intra-hepática e muscular foram analisados: PGC-1Alfa, CPT-1Alfa e PPAR-Alfa relacionados a funcionalidade mitocondrial, em adição analisou-se no fígado: SREBP1. No metabolismo oxidativo analisou-se: biomarcadores (MDA e carbonilas), atividade enzimática de SOD, CAT e GST, sistema antioxidante não enzimático: sulfidrilas, GSH e GSH/GSSG, enzimas metabólicas (Citrato sintase e Beta-HAD). Foi realizada análise histopatológica hepática por HE, além do peso absoluto e relativo dos tecidos hepático e adiposo branco retroperitoneal, periepididimal e inguinal. Resultados: Na análise intergrupo em relação ao PC, observou-se redução significativa no grupo TF, assim como nos consumos de água e ração que foram significativamente menores após 8 semanas: Na análise de expressão gênica hepática encontramos aumento de PGC-1Alfa (p=0,002) e menor de CPT-1Alfa p=0,03) no grupo LTF após 8 semanas de TFA. No músculo Soléo encontramos maior expressão dos genes: PGC-1Alfa (p=0,002) e CPT-1Alfa (p=0,01). Em relação a MDA e carbonilas não houve diferença intergrupo, assim como em SOD, CAT e GST. Entretanto, quando analisamos o sistema antioxidante não enzimático, encontramos que os TF obtiveram maior nível de: sulfídrilas (p=0,02), GSH (p=0,001) e GSH/GSSG (p=0,02), além maior ativação das enzimas metabólicas: citrato sintase (p=0,004) e Beta-HAD (p=0,01). No peso dos órgãos, o TF demonstrou menor peso absoluto e relativo hepático e retroperitoneal. Na análise histológica, não houve diferença significante. Conclusões: Nossos dados demonstram que TFA melhorou o controle do PC, hiperfagia e peso do fígado e retroperitoneal, funcionalidade mitocondrial e metabolismo oxidativo em (ob/ob) com DHGNA. Há necessidade uma intervenção a longo prazo com TFA, para que se posso visualizar possíveis melhorias histológicas / Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common forms of liver disease, affecting about 20% to 30% of the adult population, being found more often in obese individuals (~ 90%). Among the main etiological factors are insulin resistance, mitochondrial dysfunction and oxidative stress. To date, no specific pharmacological treatment for NAFLD, so lifestyle modifications such as: reduction in BW, diet and regular practice of physical exercise are effective, however it is not yet elucidated what the main impacts of physical exercise on NAFLD. Therefore, we proposed an experimental study that evaluated the effect of physical training on oxidative metabolism, hepatic and muscular mitochondrial function (soles) and hepatic lipogenesis in an ob / ob model of NAFLD. We used 14 (ob / ob) with leptin deficiency and divided into two groups: Sedentary (SED) = 7 and Trained (TF = 7) according to the mean BW balance. These animals were submitted to an 8-week protocol of aerobic physical training (AET) at 60% of the maximum velocity obtained in the running test performed on the last day of the week of adaptation to AET. In the fourth week the intensity adjustment was only done in the TF and the running capacity test was amplified in the eighth week in both groups to evaluate the performance of the animals in the variables linked to the AET. It was evaluated throughout the protocol: body weight (BW) on average, percentage, BW evolution and water and feed consumption. In the intrahepatic and muscular gene expression were analyzed: PGC-1Alpha, CPT-1Alpha and PPAR-Alpha related to mitochondrial functionality, in addition liver was analyzed: SREBP1. In the oxidative metabolism, we analyzed: biomarkers (MDA and carbonyls), enzymatic activity of SOD, CAT and GST, non-enzymatic anti-oxidant system: sulfhydryl, GSH and GSH / GSSG, metabolic enzymes (Citrate synthase and Beta-HAD). Hepatic histopathological analysis was performed by HE, in addition to the absolute and relative weight of the hepatic and white retroperitoneal, periepididimal and inguinal adipose tissues. In the intergroup analysis in relation to BW, a significant reduction was observed in the TF group, as well as in the water and feed intakes that were significantly lower after 8 weeks: In the analysis of hepatic gene expression we found an increase of PGC-1Alpha (p = 0.002) and CPT-1 = 0.0Alpha 3) in the TF group after 8 weeks of AET. In the soleus we found higher expression of the genes: PGC-1Alpha (p= 0.002) and CPT-1Alpha (p = 0.01). In relation to MDA and carbonyls there was no intergroup difference, as in SOD, CAT and GST. When we analyzed the non-enzymatic anti-oxidant system, we found that the TF had a higher activity of: sulfhydryls (p = 0.02), GSH (p = 0.001) and GSH / GSSG (p = 0.02) metabolic enzymes: citrate synthase (p = 0.004) and Beta-HAD (p = 0.01). In the weight of the organs the TF showed lower absolute and relative hepatic and retroperitoneal weight. In the histological analysis, there was no significant difference. Our data demonstrate that AET improved BW control, hyperphagia and liver and retroperitoneal weight, mitochondrial functionality and oxidative metabolism in (ob / ob) with NAFLD. Long-term AET intervention is needed so that we can visualize possible histological improvements. We considered the effective AET to improve aspects related to NAFLD

H2S é um gasotransmissor com atua regulando processos fisiológicos e fisiopatológicos. É sintetizado principalmente pelas enzimas cistationinagama-liase (CSE) e cistationina beta-sintase (CBS), ambas dependentes do co-fator 5-fosfato de pirodoxal, e que utilizam o L-cisteína como substrato. Essas enzimas estão presentes no fígado. O camundongo knockout para CBS (CBS KO) apresenta fenótipo de homocistinúria, ou seja, além da homocisteinemia apresenta estresse oxidativo, fibrose e esteatose hepática. Ademais, há estudos in vitro sugerindo um papel desse gás reduzindo a captação de glicose hepática. A hipótese desse projeto é que haja redução precoce da produção de H2S pelo fígado de camundongos alimentados com dieta hiperlipídica (DHL) e esse seja um evento anterior à instalação do fígado gorduroso ou DGHNA associada à obesidade induzida pela DHL, DIO. Para isso, avaliamos a evolução ponderal, consumo alimentar e calórico diários, a tolerância a glicose e a insulina (GTT, ITT e Kitt), a morfohistologia hepática com corantes HE e picrocirius red, expressão proteica e gênica das enzimas CBS e CSE, a quantificação do conteúdo de triglicérides, a deteção de F4/80 e a atividade de enzimas antioxidantes (catalase, GPx e arginase) em amostras de fígado de camundongos machos C57Bl6 alimentados com a DHL por 5 períodos distintos (10, 20, 40, 60 e 80 dias de dieta). Detectamos aumento da massa corporal final a partir de 20 dias de DHL. O consumo alimentar diário foi menor nos animais com a DHL, porém com maior consumo calório do que os respectivos controles. A glicemia basal foi maior nos animais com DHL desde os 10 dias, com exceção o grupo com 40 dias. Houve maior intolerância à glicose desde 10 dias de DHL seguida de resistência à insulina a partir de 20 dias de DHL. Foi detectada presença de vacúolos intracelular nos hepatócitos a partir de 20 dias de DHL, no entanto, a presença de hepatócitos comprometidos foi de aproximadamente 2% aos 20 dias da DHL, cerca de 5% aos 40 dias da DHL e aproximadamente 60% com 60 e 80 dias da DHL. Aos 80 dias de DHL foi detectada balonização de hepatócitos, presença de infiltrado inflamatório identificado pelo aumento da marcação com F4/80, maior detecção de fibras colágenas nos espaços vasculares e aumento da atividade da enzima sérica AST. Houve redução para aproximadamente 50% da produção do H2S nas amostras de fígado dos animais a partir de 40 dias da DHL, porém sem relação clara com as modificações detectadas na expressão das enzimas CBS e CSE. Diante desses dados, concluímos que a DHL leva à intolerância à glicose, seguida de aumento da massa corporal e resistência ao efeito hipoglicemiante da insulina e que o desenvolvimento de fígado gorduroso é um evento mais tardio. Vimos que o espectro da DGHNA desenvolvida apresenta características de esteato-hepatite incipiente, com balonização dos hepatócitos, infiltrado inflamatório presente, discreto aumento de deposição de fibras colágenas e aumento da enzima hepática circulante AST. A redução da produção do gás apareceu após a instalação da resistência à insulina, mas anterior ao estabelecimento da DGHNA. Portanto, concluímos que a alteração na produção hepática do H2S pode ser um evento precoce associado ao desenvolvimento da DGHNA e que merece ser investigado seu potencial papel na progressão de estatose a EHNA com fibrose e cirrose. No entanto, será importante buscar um outro modelo animal para estudo dessa evolução. / Hydrogen sulfide (H2S) is a gaseous signaling molecule that regulates a variety of physiological and pathophysiological processes. It is primarily synthesized by cystathionine-gamma-lyase (CSE) and cystathionine beta-synthase (CBS), which are expressed in the liver, require 5\'-pyrodoxal phosphate as a co-factor, and use L-cysteine as a substrate. Interestingly, CBS knockout (CBS KO) mice present homocystinuria and associated homocysteinemia, as well as oxidative stress, fibrosis and hepatic steatosis. Furthermore, in vitro studies suggest that this gas reduces hepatic glucose uptake. It was hypothesized that mice fed a high fat diet (HFD) would display an early reduction H2S production by the liver and that this event would occur prior to the establishment of fatty liver or NAFLD, which is associated with diet induced obesity (DIO). Towards the goal of gaining a better understanding of H2S production during the onset and progression of DIO, male C57B16 mice were fed a HFD for 10, 20, 40, 60 or 80 days. During the experimental period, weight evolution, daily food and caloric intake, as well as glucose and insulin tolerance (GTT, ITT and Kitt) were evalauted. At the end of each time period hepatocyte morphology was assessed by HE and picrocirius red staining, CBS and CSE gene and protein expression were evaluated, triglyceride content was quantified, F4/80 antigen was detected and antioxidant enzyme (catalase, GPx and arginase) activites were determined. The results showed that mice fed a HFD for 20 days or longer presented an increase in final body weight. All of the HFD groups presented reduced daily food intake, but higher caloric intake, when compared to their respective controls. All of the animals fed a HFD had increased basal glycemia levels, with the exception of the group fed the diet for 40 days. Reduced glucose tolerance and insulin resistance were observed after consuming the HFD for 10 and 20 days, respectively. Intracellular vacuoles were detected in the hepatocytes after 20 days of the HFD. The amount of compromised hepatocytes increased from 2% after 20 days of the HFD, to about 5% after 40 days, to approximately 60% after 60 and 80 days. After consuming the HFD for 80 days, there was an observed ballooning of hepatocytes, increased F4/80 detection indicating the presence of inflammatory infiltrates, increased collagen fiber detection in the vascular spaces, and increased serum AST activity. There was a ~50% reduction in H2S production in the liver samples from animals fed a HFD for 40 days; however, there was no clear relationship with the alterations detected in CBS and CSE gene or protein expression. Based on the results, it was concluded that an HFD promotes glucose intolerance, followed by increased body mass and insulin resistance and that the development of fatty liver occurs later. Additionally, the spectrum of the developed NAFLD presented incipient steatohepatitis characteristics, such as: hepatocyte ballooning, inflammatory infiltrate, a slight increase in collagen fiber deposition, and an increase in circulating liver AST levels. The reduction in H2S gas production appeared after the installation of insulin resistance, but prior to the establishment of NAFLD. Therefore, we conclude that alterations in hepatic H2S production may be an early event associated with the onset of NAFLD and that its potential role in the progression of steatosis and NASH with fibrosis and cirrhosis deserves to be investigated. However, it will be important to evaluate this evolution in other animal models.

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A intervenção farmacológica pode minimizar ou até mesmo reverter o remodelamento adverso em órgãos num modelo de síndrome metabólica. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos das monoterapias e associações medicamentosas sobre a morfologia do tecido adiposo, remodelamento hepático e pancreático em camundongos C57bl/6 alimentados com dieta very high-fat. Camundongos C57bl/6 machos foram alimentados com dieta very high-fat (HF, 60% de lipídios) ou dieta padrão (SC, 10% de lipídios) por 10 semanas, quando foram iniciados os tratamentos: HF-T (HF + Telmisartana, 5.2mg/Kg/dia), HF-S (HF + Sitagliptina, 1.08g/Kg/dia), HF-M (HF + Metformina, 310.0mg/Kg/dia) e as associações medicamentosas HF-TM, HF-TS e HF-SM. Os grupos tratados também tiveram livre acesso à dieta high fat e os tratamentos duraram 6 semanas. Técnicas morfométricas, estereológicas, imunohistoquímicas, ELISA, western blotting e microscopia eletrônica foram utilizadas. A dieta high-fat causou sobrepeso, intolerância oral à glucose, hiperinsulinemia, hipertrofia de ilhotas e adipócitos, grau 2 de esteatose hepatica (<33%) redução da expressão de PPAR-alfa e de GLUT-2, concomitante com aumento da expressão de SREBP-1 no grupo HF (P<0.0001). Por outro lado, todos os tratamentos resultaram em perda de peso significativa, reversão da resistência à insulina, hipertrofia de ilhotas e adipócitos e alívio da esteatose hepática. Somente os grupos HF-T e HF-TS apresentaram massa corporal similar ao grupo SC ao final do experimento, sendo que o ultimo também apresentou reversão da esteatose hepática. O aumento da expressão do PPAR-alfa paralelamente ao decréscimo da expressão do SREBP-1 explica os achados favoráveis para o fígado. A normalização do tamanho do adipócito foi consistente com os níveis maiores de adiponectina e com a redução dos níveis de TNF-alfa (P<0.0001) nos grupos tratados.Todos os tratamentos foram eficazes para controlar a síndrome metabólica. Os melhores resultados foram alcançados com a telmisartana e sitagliptina como monoterapias ou como associação entre essas, combinando a ativação parcial do PPAR-alfa no fígado com a extensão do tempo de ação das incretinas / Pharmacological intervention can minimize or even reverse adverse remodeling due to metabolic syndrome. This work sought to evaluate the effects of monotherapies and combinations of drugs on insulin sensitivity, adipose tissue morphology, pancreatic and hepatic remodelling in C57BL/6 mice fed a high-fat diet. Male C57BL/6 mice were fed a very high-fat diet (HF, 60% lipids) or standard chow (SC, 10% lipids) over 10 weeks, after which drug treatments began: HF-T (HF + Telmisartan, 5.2mg/Kg/day), HF-S (HF + Sitagliptin, 1.08g/Kg/day), HF-M (HF + Metformin, 310.0mg/Kg/day) and the drug combinations HF-TM, HF-TS and HF-SM. Treated groups also had free access to HF diet and treatments lasted 6 weeks. Morphometry, stereological tools, immunostaining, ELISA, Western blotting and electron microscopy were used. The HF diet yielded an overweight phenotype, oral glucose intolerance, hyperinsulinemia, hypertrophied islets and adipocytes, stage 2 steatosis (<33%) and reduced liver PPAR-alpha and GLUT-2, concomitant with enhanced SREBP-1 expression, in the HF group (P<0.0001). Conversely, all drug treatments resulted in significant weight loss, reversed insulin resistance, islet and adipocyte hypertrophy and alleviated hepatic steatosis. Only HF-T and HF-TS presented body weights similar to SC mice at the end of the experiment and the latter treatment reversed hepatic steatosis. Increased PPAR-alpha immunostaining parallel to higher GLUT-2 and reduced SREBP-1 expression explain the favourable hepatic outcomes. Restoration of adipocyte size was consistent with higher adiponectin levels and lower TNF-alpha levels (P<0.0001) in treated groups. In conclusion, all treatments were effective in controlling metabolic syndrome. The best results were achieved using Telmisartan and Sitagliptin as monotherapies or as a dual treatment, combining partial PPAR-gamma agonism and PPAR-alpha activation in the liver with extended incretin action

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As associações entre obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são bem estabelecidas, e o sistema renina-angiotensina (SRA) pode proporcionar uma ligação entre eles. O bloqueio do SRA em diferentes níveis pode estar relacionado a respostas na resistência à insulina, remodelagem do pâncreas e do fígado em um modelo de obesidade induzida por dieta. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com uma dieta hiperlipídica (HF) durante oito semanas e depois tratados com alisquireno (50 mg/kg/dia), enalapril (30 mg/kg/dia) ou losartana (10 mg/kg/dia) por um período adicional de seis semanas. As drogas foram incorporadas na dieta. Avaliou-se a massa corporal (MC), pressão arterial, consumo e gasto energético (GE), metabolismo da glicose e lipídico, histopatologia pancreática e hepática, análise hormonal, imunohistoquímica, perfil gênico e/ou proteico do SRA no pâncreas, gliconeogênese hepática, sinalização da insulina, oxidação e acúmulo lipídico. Todos os inibidores do SRA reduziram significativamente o aumento da pressão arterial nos camundongos alimentados com dieta HF. O tratamento com enalapril, mas não alisquireno ou losartana, reduziu o ganho de MC e a ingestão alimentar; aumentou o GE; amenizou a intolerância à glicose e resistência à insulina; melhorou a massa de células alfa e beta; impediu a redução da adiponectina plasmática e restaurou a sensibilidade à leptina. Além disso, o tratamento com enalapril melhorou a expressão proteica nas ilhotas pancreáticas de Pdx1, GLUT2, ECA2 e do receptor Mas. O tratamento com losartana apresentou uma elevação na expressão proteica de AT2R no pâncreas. No fígado, a administração de enalapril atenuou a esteatose hepática, o acúmulo de triglicerídeos e preveniu o aumento dos níveis de PEPCK, G6Pase e do GLUT2. Do mesmo modo, o enalapril melhorou a transdução dos sinais da insulina através da via IRS-1/Akt, bem como reduziu os níveis de expressão gênica e/ou proteica de PPAR-gama, SREBP-1c e FAS. Esses resultados sugerem que a inibição da ECA com enalapril atenuou muitos efeitos deletérios provocados pelo consumo da dieta HF, incluindo: normalização da morfologia e função das ilhotas pancreáticas, proteção contra a resistência à insulina e acúmulo de lipídios no fígado. Estes efeitos protetores do enalapril podem ser atribuídos, principalmente, à redução no ganho de MC e ingestão alimentar, aumento do GE, ativação do eixo ECA2/Ang(1-7)/receptor Mas e dos níveis de adiponectina, o que promove uma melhora na ação hepática da insulina e leptina, normalização da gliconeogênese, amenizando a NAFLD. / The associations between obesity, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) and diabetes are well established, and the reninangiotensin system (RAS) may provide a link among them. . The blocking of the RAS at different levels may be related to responses on insulin resistance, remodeling of the pancreas and liver in a model of diet-induced obesity. Mice (C57BL/6) were fed on a high-fat (HF) diet for 8 weeks and then treated with aliskiren (50 mg/kg/day), enalapril (30 mg/kg/day) or losartan (10 mg/kg/day) for an additional 6 weeks. The drugs were incorporated into the diet. We assessed body mass (BM), blood pressure, energy intake and expenditure (EE), glucose and lipid metabolism, pancreatic and hepatic histopathology, hormonal analysis, immunohistochemistry, the expression profile of genes and/or proteins affecting pancreas RAS, hepatic gluconeogenesis, insulin signaling and lipid oxidation and accumulation. All RAS inhibitors significantly attenuated the increased blood pressure in mice fed a HF diet. Treatment with enalapril, but not aliskiren or losartan, significantly attenuated BM gain, increased EE, enhanced the glucose intolerance and insulin resistance; improved the alpha and beta cell mass; prevented the reduction of plasma adiponectin and restored leptin sensibility. Furthermore, enalapril treatment improved the protein expression of the pancreatic islet Pdx1, GLUT2, ACE2 and Mas receptors. Losartan treatment showed the greatest AT2R expression in the pancreas. In the liver, the enalapril administration improved hepatic steatosis, triglycerides and prevented the increase hepatic protein levels of PEPCK, G6Pase and GLUT2. Additionally, enalapril improved the deleterious effects on the HF diet by upregulating the signal transduction through the IRS-1/Akt pathway, as well as downregulatin the protein levels and mRNA expression of PPAR-gamma, SREBP-1c and FAS. Our findings indicate that ACE inhibition with enalapril attenuated several of the deleterious effects of the HF diet. In summary, enalapril appears to be responsible for the normalization of islet morphology and function, a protective role against hepatic insulin resistance and lipid accumulation in the liver. These protective effects of enalapril were attributed, primarily, to the reduction in body mass gain and food intake, increasing EE, the enhancement of the ACE2/Ang (1-7)/Mas receptor axis and adiponectin levels, enhancing hepatic insulin action, leptin and gluconeogenesis, and attenuating NAFLD.

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A intervenção farmacológica pode minimizar ou até mesmo reverter o remodelamento adverso em órgãos num modelo de síndrome metabólica. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos das monoterapias e associações medicamentosas sobre a morfologia do tecido adiposo, remodelamento hepático e pancreático em camundongos C57bl/6 alimentados com dieta very high-fat. Camundongos C57bl/6 machos foram alimentados com dieta very high-fat (HF, 60% de lipídios) ou dieta padrão (SC, 10% de lipídios) por 10 semanas, quando foram iniciados os tratamentos: HF-T (HF + Telmisartana, 5.2mg/Kg/dia), HF-S (HF + Sitagliptina, 1.08g/Kg/dia), HF-M (HF + Metformina, 310.0mg/Kg/dia) e as associações medicamentosas HF-TM, HF-TS e HF-SM. Os grupos tratados também tiveram livre acesso à dieta high fat e os tratamentos duraram 6 semanas. Técnicas morfométricas, estereológicas, imunohistoquímicas, ELISA, western blotting e microscopia eletrônica foram utilizadas. A dieta high-fat causou sobrepeso, intolerância oral à glucose, hiperinsulinemia, hipertrofia de ilhotas e adipócitos, grau 2 de esteatose hepatica (<33%) redução da expressão de PPAR-alfa e de GLUT-2, concomitante com aumento da expressão de SREBP-1 no grupo HF (P<0.0001). Por outro lado, todos os tratamentos resultaram em perda de peso significativa, reversão da resistência à insulina, hipertrofia de ilhotas e adipócitos e alívio da esteatose hepática. Somente os grupos HF-T e HF-TS apresentaram massa corporal similar ao grupo SC ao final do experimento, sendo que o ultimo também apresentou reversão da esteatose hepática. O aumento da expressão do PPAR-alfa paralelamente ao decréscimo da expressão do SREBP-1 explica os achados favoráveis para o fígado. A normalização do tamanho do adipócito foi consistente com os níveis maiores de adiponectina e com a redução dos níveis de TNF-alfa (P<0.0001) nos grupos tratados.Todos os tratamentos foram eficazes para controlar a síndrome metabólica. Os melhores resultados foram alcançados com a telmisartana e sitagliptina como monoterapias ou como associação entre essas, combinando a ativação parcial do PPAR-alfa no fígado com a extensão do tempo de ação das incretinas / Pharmacological intervention can minimize or even reverse adverse remodeling due to metabolic syndrome. This work sought to evaluate the effects of monotherapies and combinations of drugs on insulin sensitivity, adipose tissue morphology, pancreatic and hepatic remodelling in C57BL/6 mice fed a high-fat diet. Male C57BL/6 mice were fed a very high-fat diet (HF, 60% lipids) or standard chow (SC, 10% lipids) over 10 weeks, after which drug treatments began: HF-T (HF + Telmisartan, 5.2mg/Kg/day), HF-S (HF + Sitagliptin, 1.08g/Kg/day), HF-M (HF + Metformin, 310.0mg/Kg/day) and the drug combinations HF-TM, HF-TS and HF-SM. Treated groups also had free access to HF diet and treatments lasted 6 weeks. Morphometry, stereological tools, immunostaining, ELISA, Western blotting and electron microscopy were used. The HF diet yielded an overweight phenotype, oral glucose intolerance, hyperinsulinemia, hypertrophied islets and adipocytes, stage 2 steatosis (<33%) and reduced liver PPAR-alpha and GLUT-2, concomitant with enhanced SREBP-1 expression, in the HF group (P<0.0001). Conversely, all drug treatments resulted in significant weight loss, reversed insulin resistance, islet and adipocyte hypertrophy and alleviated hepatic steatosis. Only HF-T and HF-TS presented body weights similar to SC mice at the end of the experiment and the latter treatment reversed hepatic steatosis. Increased PPAR-alpha immunostaining parallel to higher GLUT-2 and reduced SREBP-1 expression explain the favourable hepatic outcomes. Restoration of adipocyte size was consistent with higher adiponectin levels and lower TNF-alpha levels (P<0.0001) in treated groups. In conclusion, all treatments were effective in controlling metabolic syndrome. The best results were achieved using Telmisartan and Sitagliptin as monotherapies or as a dual treatment, combining partial PPAR-gamma agonism and PPAR-alpha activation in the liver with extended incretin action

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As associações entre obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são bem estabelecidas, e o sistema renina-angiotensina (SRA) pode proporcionar uma ligação entre eles. O bloqueio do SRA em diferentes níveis pode estar relacionado a respostas na resistência à insulina, remodelagem do pâncreas e do fígado em um modelo de obesidade induzida por dieta. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com uma dieta hiperlipídica (HF) durante oito semanas e depois tratados com alisquireno (50 mg/kg/dia), enalapril (30 mg/kg/dia) ou losartana (10 mg/kg/dia) por um período adicional de seis semanas. As drogas foram incorporadas na dieta. Avaliou-se a massa corporal (MC), pressão arterial, consumo e gasto energético (GE), metabolismo da glicose e lipídico, histopatologia pancreática e hepática, análise hormonal, imunohistoquímica, perfil gênico e/ou proteico do SRA no pâncreas, gliconeogênese hepática, sinalização da insulina, oxidação e acúmulo lipídico. Todos os inibidores do SRA reduziram significativamente o aumento da pressão arterial nos camundongos alimentados com dieta HF. O tratamento com enalapril, mas não alisquireno ou losartana, reduziu o ganho de MC e a ingestão alimentar; aumentou o GE; amenizou a intolerância à glicose e resistência à insulina; melhorou a massa de células alfa e beta; impediu a redução da adiponectina plasmática e restaurou a sensibilidade à leptina. Além disso, o tratamento com enalapril melhorou a expressão proteica nas ilhotas pancreáticas de Pdx1, GLUT2, ECA2 e do receptor Mas. O tratamento com losartana apresentou uma elevação na expressão proteica de AT2R no pâncreas. No fígado, a administração de enalapril atenuou a esteatose hepática, o acúmulo de triglicerídeos e preveniu o aumento dos níveis de PEPCK, G6Pase e do GLUT2. Do mesmo modo, o enalapril melhorou a transdução dos sinais da insulina através da via IRS-1/Akt, bem como reduziu os níveis de expressão gênica e/ou proteica de PPAR-gama, SREBP-1c e FAS. Esses resultados sugerem que a inibição da ECA com enalapril atenuou muitos efeitos deletérios provocados pelo consumo da dieta HF, incluindo: normalização da morfologia e função das ilhotas pancreáticas, proteção contra a resistência à insulina e acúmulo de lipídios no fígado. Estes efeitos protetores do enalapril podem ser atribuídos, principalmente, à redução no ganho de MC e ingestão alimentar, aumento do GE, ativação do eixo ECA2/Ang(1-7)/receptor Mas e dos níveis de adiponectina, o que promove uma melhora na ação hepática da insulina e leptina, normalização da gliconeogênese, amenizando a NAFLD. / The associations between obesity, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) and diabetes are well established, and the reninangiotensin system (RAS) may provide a link among them. . The blocking of the RAS at different levels may be related to responses on insulin resistance, remodeling of the pancreas and liver in a model of diet-induced obesity. Mice (C57BL/6) were fed on a high-fat (HF) diet for 8 weeks and then treated with aliskiren (50 mg/kg/day), enalapril (30 mg/kg/day) or losartan (10 mg/kg/day) for an additional 6 weeks. The drugs were incorporated into the diet. We assessed body mass (BM), blood pressure, energy intake and expenditure (EE), glucose and lipid metabolism, pancreatic and hepatic histopathology, hormonal analysis, immunohistochemistry, the expression profile of genes and/or proteins affecting pancreas RAS, hepatic gluconeogenesis, insulin signaling and lipid oxidation and accumulation. All RAS inhibitors significantly attenuated the increased blood pressure in mice fed a HF diet. Treatment with enalapril, but not aliskiren or losartan, significantly attenuated BM gain, increased EE, enhanced the glucose intolerance and insulin resistance; improved the alpha and beta cell mass; prevented the reduction of plasma adiponectin and restored leptin sensibility. Furthermore, enalapril treatment improved the protein expression of the pancreatic islet Pdx1, GLUT2, ACE2 and Mas receptors. Losartan treatment showed the greatest AT2R expression in the pancreas. In the liver, the enalapril administration improved hepatic steatosis, triglycerides and prevented the increase hepatic protein levels of PEPCK, G6Pase and GLUT2. Additionally, enalapril improved the deleterious effects on the HF diet by upregulating the signal transduction through the IRS-1/Akt pathway, as well as downregulatin the protein levels and mRNA expression of PPAR-gamma, SREBP-1c and FAS. Our findings indicate that ACE inhibition with enalapril attenuated several of the deleterious effects of the HF diet. In summary, enalapril appears to be responsible for the normalization of islet morphology and function, a protective role against hepatic insulin resistance and lipid accumulation in the liver. These protective effects of enalapril were attributed, primarily, to the reduction in body mass gain and food intake, increasing EE, the enhancement of the ACE2/Ang (1-7)/Mas receptor axis and adiponectin levels, enhancing hepatic insulin action, leptin and gluconeogenesis, and attenuating NAFLD.

INTRODUÇÃO E OBJETIVOS: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tem sido associada ao carcinoma hepatocelular (CHC), muitas vezes em paciente com hepatopatia avançada. Este estudo objetivou avaliar o efeito do sorafenibe no modelo experimental de CHC avançado secundário à DHGNA, padronizar o PET com 18F-FDG para avaliar o CHC neste modelo e avaliar se há relação entre o grau de avidez pelo 18F-FDG e o grau de diferenciação tumoral do CHC. METODOLOGIA: Estudo foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais. Foram utilizados trinta ratos Sprague-Dawley, machos, com 3 meses de vida, pesando entre 300-400g. O CHC secundário à DHGNA foi induzido pela combinação de dieta hiperlipídica deficiente em colina e dietilnitrosamina na dose de 100 mg/ L na água de beber ad libitum por 16 semanas. Após este período foram suspensos os estímulos carcinogênicos, realizou-se ultrassonografia abdominal para caracterização dos nódulos hepáticos maiores que 2 mm, e foi feita a divisão dos dois grupos segundo randomização e iniciada a administração diária do fármaco por gavagem durante 3 semanas: Controle (n=10) - 1 mL salina, Sorafenibe (n=20): 5mg/ kg/ dia. Ao término do tratamento, os animais realizaram PET (Gamma Medica-Ideas, USA) com 18F-FDG (média de 18F-FDG injetada de 1,02 ± 0,17 mCi ou 37,7 ± 6,29 MBq). Três dias após o PET, os animais foram anestesiados e foi feita a eutanásia, quando foi coletado material hepático. As lâminas foram avaliadas, por patologista veterinário experiente, na coloração de hematoxilina-eosina e imunohistoquímica para glutamina sintetase, antígeno específico de hepatócitos 1 e citoqueratina-19. RESULTADOS: A mortalidade nos dois grupos foi de 60% (p=0,07). Os achados ultrassonográficos mostraram grupos homogêneos com média de nódulos por animal: 4,88 ± 2,75 no controle e 4,95 ± 3,11 no sorafenibe (p=0,48). Na 19ª semana, viu-se que a média de lesões hipercaptantes por animal no PET foi de 4,37 ± 1,59 no grupo sorafenibe e 8,5 ± 3,7 no controle (p=0,006). A avidez máxima do 18F-FDG (SUVmáx) foi diferente entre os grupos estudados: 2,4 ± 1,98 no sorafenibe e 3,8 ± 1,74 no controle (p=0,01). Houve correlação direta entre o CHC pouco diferenciado/indiferenciado e os maiores valores de SUVmed (R2 = 0,34, p=0,04), SUVmax (R2 = 0,44, p=0,01), relação Tumor SUVmax/Fígado SUVmax (R2 = 0,42, p=0,02) e relação Tumor SUVmax/ Músculo SUVmax (R2 = 0,54, p=0,006). A média por animal de CHC confirmado pela histologia foi menor no grupo sorafenibe que no controle (5,5 ± 1,5 vs 3,3 ± 0,48, p=0,01). E o grupo tratado com sorafenibe apresentou mais CHC bem diferenciado que o controle (39% vs 5%, respectivamente, p=0,01), bem como, menor presença de CHC pouco diferenciado que o grupo controle (52% vs 81%, p-0,003). CONCLUSÃO: O sorafenibe reduziu o número médio de CHC, a agressividade dos CHC e menor SUVmax dos tumores. A metodologia do PET foi padronizada para este modelo animal específico. O PET 18F-FDG pode ser utilizado para avaliar não invasivamente o grau de diferenciação histológica do CHC, pois valores maiores de SUVmed, SUVmax, Tumor SUVmax/Fígado SUVmax e Tumor SUVmax/ Músculo SUVmax foram correlacionados com CHC pouco diferenciado / BACKGROUND AND AIMS: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been linked to hepatocellular carcinoma (HCC), often in patients with advanced liver disease. This study aimed to: assess the effect of sorafenib in the experimental model of NAFLD related HCC, standardize PET 18F-FDG to be an assessment tool of HCC in this model and to assess if there is a correlation between the degree of avidity for 18F-FDG and the degree of tumor differentiation. METHODS: The ethics committee on animal use approved this study. Thirty male sprague-dawley rats were used, weighing between 300-400g. NAFLD related HCC was induced by the combination of fat and choline deficient diet with diethylnitrosamine (100 mg/L) in drinking water for 16 weeks. After this period these carcinogenic stimuli were suspended, and liver nodules were identified by abdominal ultrasound. Two groups were randomized: control (n=10) and treatment (n=20). Rats received daily gavage administration of 1 mL saline in the control group and sorafenib (5mg/kg/day) in the treatment group. After treatment, animals performed PET (Gamma Medica-Ideas, USA) with 18F-FDG (average of 18F-FDG injected 1.02 ± 0.17 mCi or 37.7 ± 6.29 MBq). Three days after the PET, the animals were anesthetized and euthanized. Histological aspect was evaluated by experienced veterinary pathologist. RESULTS: The mortality in both groups was 60% (p = 0.07). The sonographic findings showed homogeneous groups with average nodules per animal of: 4.88 ± 2.75 in control and 4.95 ± 3.11 in sorafenib (p = 0.48). On the 19th week, it was observed that the average hypercaptant lesion per animal in PET was 4.37 ± 1.59 in the sorafenib group and 8.5 ± 3.7 in control group (p = 0.006). Average SUVmax was different between groups: 2.4 ± 1.98 in the sorafenib group and 3.8 ± 1.74 in the control group (p = 0.01). A direct correlation was found between the poorly differentiated HCC and larger values of: SUVmed (R2 = 0.34, p = 0.04), SUVmax (R2 = 0.44, p = 0.01) tumorSUVmax / LiverSUVmax ratio (R2 = 0.42, p = 0.02) and tumorSUVmax / MuscleSUVmax ratio (R2 = 0.54, p = 0.006). HCC average per animal was lower in the sorafenib group than in the control group (5.5 ± 1.5 vs. 3.3 ± 0.48; p = 0.01). And sorafenib group had more well differentiated HCC (39% vs 5%, respectively, p = 0.01) and lower presence of poorly differentiated HCC (52% vs 81%, p -0.003) than the control group. CONCLUSION: Sorafenib reduced the average number of HCC, the aggressiveness of HCC and lowered values of tumors SUVmax. The methodology of PET was standardized for this particular animal model. PET 18F-FDG can be used noninvasively to assess the degree of histological differentiation of HCC, as higher values of SUVmed, SUVmax, tumorSUVmax/ LiverSUVmax ratio and tumorSUVmax / MuscleSUVmax ratio were correlated with poorly differentiated HCC

Submitted by Edineia Teixeira (edineia.teixeira@unioeste.br) on 2018-02-27T12:47:21Z No. of bitstreams: 2 Fernanda_Morita2017.pdf: 1916527 bytes, checksum: d53cab0d448357d03f1447766ef5948a (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-27T12:47:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Fernanda_Morita2017.pdf: 1916527 bytes, checksum: d53cab0d448357d03f1447766ef5948a (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2017-08-25 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Objective: Here, we compared the effects of Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) and sleeve gastrectomy (SG) on fat liver deposition and expression of hepatic enzymes involved in hepatic de novo (DN) lipogenesis and β-oxidation, in western diet (WD)-obese rats. Background: Bariatric operations are known to improve non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), often found in obese humans. However, comparative studies on the efficacy of different bariatric procedures against NAFLD are scarce. Methods: At two months after WD consumption, the rats were divided into three groups: WD sham operation (WD-Sham), WD-RYGB and WD-SG. Three months after procedures, hepatic steatosis and lipid metabolism were verified. Results: After 3 months, body weight and abdominal fat mass were lower in WD-RYGB, compared with WD-SG rats. Both bariatric operations enhanced glucose tolerance and decreased triglycerides (TG) serum levels. However, total serum cholesterol (CHOL) as well as, hepatic TG and CHOL contents were reduced only in liver of WD-RYGB rats. Hepatic steatosis was corrected in 83% of the WD-RYGB rats, whereas microvesicular steatosis occurred in 100% of the WD-SG livers. Reduction in FASN protein content was observed in both WD-RYGB and WD-SG rats. However, reduced hepatic ACC and enhanced pACC/ACC and CPT-1a protein levels were observed only in WD-RYGB rats. Conclusions: NAFLD is more marked reduced in obese rats that underwent RYGB than SG procedures. This RYGB effect may be associated with decreased hepatic DN lipogenesis, associated with enhancement in β-oxidation, which reduced TG and CHOL content in the liver and serum of WD rats. / Introdução: As operações bariátricas são conhecidas por melhorar a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), frequentemente encontrada em indivíduos obesos. No entanto, estudos que comparam a eficácia de diferentes procedimentos bariátricos sobre a DHGNA são escassos. Objetivo: Nesse trabalho, são comparados os efeitos da Derivação Gástrica em Y de Roux (DGYR) e da Gastrectomia Vertical (GV) sobre a esteatose hepática e sobre a expressão de enzimas envolvidas na lipogênese de novo e β-oxidação no fígado de ratos obesos pela dieta de cafeteria. Métodos: Dois meses após o consumo de dieta de cafeteria, os ratos foram divididos aleatoriamente em três grupos: cafeteria pseudo-cirúrgico (CAF-PC), cafeteria derivação gástrica em Y Roux (CAF-DGYR) e cafeteria gastrectomia vertical (CAF-GV). Três meses após os procedimentos cirúrgicos, a esteatose hepática e o metabolismo lipídico foram avaliados. Resultados: Três meses após os procedimentos operatórios, os animais CAF-DGYR apresentaram menor peso corporal e gordura abdominal em comparação com os ratos CAF-PC e CAF-GV. Ambas as operações bariátricas aumentaram a tolerância à glicose e diminuíram a concentração de triglicerídeos (TG) plasmáticos. No entanto, o colesterol total (COL), bem como as concentrações de TG e COL hepáticos, foram reduzidos apenas no fígado dos ratos CAF-DGYR. A esteatose hepática foi corrigida em 83% dos ratos CAF-DGYR, enquanto que os animais CAF-GV apresentaram 100% de esteatose microvesicular. Os ratos CAF-DGYR e CAF-GV apresentaram redução na expressão proteica da FASN. No entanto, apenas os animais CAF-DGYR tiveram redução da proteína ACC e aumento da razão da pACC/ACC e CPT-1a. Conclusões: A operação de DGYR foi mais eficaz na redução da DHGNA em ratos obesos, em comparação com a GV. Esse efeito da DGYR pode estar associado à diminuição da lipogênese hepática de novo, associado ao aumento da β-oxidação, que levou à redução das concentrações de TG e COL no plasma e no fígado de ratos obesos por dieta de cafeteria.