El compuesto PF9601N es un derivado de propargilamina y un potente inhibidor irreversible de la enzima monoamino oxidasa B (IMAO-B) el cual fue identificado por nuestro grupo tras una extensiva búsqueda de potenciales IMAOs. Además de su potente capacidad inhibidora, el PF9601N posee varias propiedades neuroprotectoras demostradas en varios modelos animales y celulares de la enfermedad de Parkinson (EP). Estos efectos, los cuales han sido relacionados con la presencia de la propargilamina en su estructura, están mediados por acciones en vías involucradas en la neurodegeneración observada en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA). Así, para estudiar más en detalle las propiedades beneficiosas del PF9601N investigamos sus efectos en un modelo in vivo de excitotoxicidad, un mecanismo implicado en el daño neuronal observado en las enfermedades neurodegenerativas. El hallazgo de que el PF9601N era capaz de evitar el daño excitotóxico mediante la disminución de la liberación inducida de glutamato y aspartato, y el aumento de la liberación de taurina así como mediante la prevención de la activación glial y la apoptosis proporcionó un valor añadido a este compuesto para ser considerado en la terapia de estas enfermedades. El tratamiento actual para la EA se basa principalmente en el uso de inhibidores de las enzimas colinesterasas (IChEs). Sin embargo, estos fármacos no son capaces de disminuir la progresión de la enfermedad y sólo producen una mejora temporal de los síntomas. Actualmente está ampliamente aceptado que la EA es una enfermedad multifactorial. En este contexto, la aproximación farmacológica más novedosa, conocida como aproximación de los MTDL (de las siglas en inglés “ligandos dirigidos hacia múltiples dianas”), propone el uso de compuestos multifuncionales capaces de abrazar varias propiedades biológicas. Esta tesis se centra en el estudio de la relación estructura-actividad (REA) así como la evaluación biológica de varios compuestos híbridos especialmente diseñados y sintetizados para actuar sobre múltiples factores involucrados en la EA. Los compuestos híbridos combinan la porción de bencilpiperidina de Donepecilo, un anticolinesterásico ampliamente utilizado en el tratamiento de la enfermedad, con el grupo propargilamina o indolil propargilamina presente en PF9601N, con el objetivo de obtener un compuesto capaz de retener la capacidad inhibidora de MAO así como las propiedades neuroprotectoras y antiapoptóticas de PF9601N. El trabajo presentado en esta tesis demuestra que algunos de los compuestos híbridos son potentes IMAOs (rango nM) y moderadamente potentes IChEs (rango subM). De entre todos los compuestos evaluados, ASS234 resultó ser un potente inhibidor de la agregación del péptido β−amiloide (A) y fue capaz de ejercer una acción protectora frente a la toxicidad inducida por Aβ y H2O2 en células neuronales. En resumen, los datos presentados en esta tesis doctoral sugieren que el compuesto ASS234 es un compuesto multidiana muy prometedor que podría tener un papel modificador en la EA dada su demostrada capacidad de interactuar con varias dianas involucradas en la patogénesis de esta enfermedad. / PF9601N is a propargylamine-containing irreversible monoamine oxidase B inhibitor (MAOBI) previously identified by our group in an extensive screen of potential MAOIs. Besides its potent inhibitory capacity, it possesses several neuroprotective properties demonstrated in different animal and cellular models of Parkinson’s disease (PD). The beneficial effects of PF9601N, which have been related to the propargylamine group present in the molecule, are mediated through actions in pathways that are commonly involved in the neurodegeneration observed in other neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease (AD), thus making this molecule a promising agent in the therapy of this disease as well. Thus, to study the beneficial properties of PF9601N in depth, we investigated its effects against an in vivo model of excitotoxicity, an important mechanism involved in the neuronal damage observed in neurodegenerative diseases. The finding that PF9601N was able to prevent the induced excitotoxic damage by decreasing the evoked release of excitatory neurotransmitters and decreasing the output of the inhibitory and neuroprotective taurine as well as preventing the induced glial activation and apoptosis gave more value to this compound to be considered in the therapy. The current treatment for AD is the use of cholinesterase inhibitors (ChEIs) although there is also a NMDA receptor antagonist. However, far from stopping the disease’s progression, these drugs only produce a temporary symptomatic benefit, thus highlighting an urgent need to provide real disease-modifying drugs. At present, the most accepted notion is that AD is a multifactorial disease caused by many different factors and thus drug therapy with multifunctional compounds, the so-called multi-target-directed ligand (MTDL) approach, embracing diverse biological properties will have noticeable advantages over individual-target drugs or cocktails of drugs. In this context, this thesis focuses on the structure-activity relationship (SAR) study and the biological evaluation of different hybrid compounds specifically designed and synthesised to target multiple factors involved in AD. The hybrid molecules combine the benzyl piperidine moiety of Donepezil, a commonly used anticholinesterasic for the treatment of AD, with the propargylamine or the indolyl propargylamine substructure of PF9601N, with the aim of retaining the MAO inhibitory capacity as well as the neuroprotective and antiapoptotic properties observed for this compound. The work presented in this thesis demonstrates that some hybrid compounds are potent MAOIs (nM range) and moderately potent ChEIs (submicroM range). Among them, ASS234 has also been shown to reduce Αβ fibrillogenesis, and to protect neuronal cells from A and H2O2 toxicity. Thus, this compound has proved to be able to block the Aβ-induced cell death in two ways: by preventing caspase cleavage and activation and blocking LDH release. Overall, the present data suggest ASS234 as a promising MTDL that may have a potential disease-modifying role in the treatment of AD since it is able to interact with diverse targets involved in the pathogenesis underlying AD.

OBJETIVO GENERAL: Los astrocitos, el tipo celular más abundante en el sistema nervioso central (SNC) desempeñan un papel clave en la homeostasis, la neurotransmisión y, como tema central en esta tesis, en la neuroinflamación, es decir, el conjunto de reacciones del cerebro al trauma, las infecciones virales o bacterianas, o la neurodegeneración. El astrocito es extremadamente plástico, respondiendo a un amplio repertorio de estímulos fisiológicos o insultos patológicos con cambios morfológicos, migración, o cambios funcionales por modificación de su expresión génica. El objetivo de esta tesis ha sido estudiar la plasticidad astrocitaria en dos paradigmas distintos relacionados con la neuroinflamación. En el primer bloque hemos estudiado el efecto de un factor trófico de especial importancia en el SNC, el Factor Básico de Fibroblastos, o FGF2, en la expresión de genes inflamatorios astrocitarios. El FGF2 es un factor de crecimiento cuya expresión en el SNC adulto es muy alta, localizada principalmente en astrocitos, y que se regula a la alza en condiciones patológicas como el Alzheimer- alrededor de la placas de amiloide- o el ictus. Así como las propiedades tróficas del FGF2, y su papel en el desarrollo del cerebro, son ampliamente conocidos, su papel en la respuesta inflamatoria está pobremente caracterizado. En el segundo bloque hemos analizado la capacidad de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) como el ibuprofeno y derivados (R-flurbiprofeno y CHF5074) los cuales, según estudios epidemiológicos, reducen la aparición de la enfermedad de Alzheimer, de modular la dinámica del citoesqueleto de actina astrocitario. METODOS/MODELOS: Modelo de inflamación (LPS o scratch-wound en cultivos primarios de astrocitos. Estudio expresion moléculas: RTPCR, Western Blot, inmunocitoquímica, ELISAS, GLISAS. Manipulación mecanística: inhibidores farmacológicos, sobreexpresión de proteínas mutantes dominantes negativos o constitutivamente activos. RESULTADOS: En los cultivos primarios mostramos que FGF2 modula de una manera bifásica la respuesta inflamatoria inducida por LPS aumentando en estadíos iniciales la expresión de genes inflamatorios como el de la quimocina MCP1 y de COX2 e inhibe la expresión de ICAM1 en estadíos más avanzados. Esta regulación es dependiente de las vías de señalización de ERK, JNK y FAK a través de la activación del receptor FGFR2 pero independiente del factor de trasncripción NF-kB. Mostramos también que el tratamiento de astrocitos con ibuprofeno y derivados produce un rápido cambio morfológico caracterizado por una retracción del soma y emisión de procesos dependiente de la modulación de las proteínas Rho-GTPasas RhoA, Rac1 y cdc42 e independiente de las diana “clásica” de los antiinflamatorios las ciclooxigenasas (COX2). Este fenotipo resulta en una capacidad migratoria acelerada en el caso del ibuprofeno o inhibida en el caso del R-Flurbiprofeno y CHF5074. CONCLUSIONES: Los resultados expuestos en esta tesis demuestran el papel inmunomodulador del FGF2 en la respuesta inflamatoria astrocitaria. Especulamos que el carácter bifásico de la respuesta permite los efectos beneficiosos de la inflamación pero evitando su cronificación. Además mostramos que los profenos son capaces de promover la aparición de fenómenos plásticos en astrocitos a través de la modulación de nuevas dianas como las Rho-GTPasas, abriendo nuevas perspectivas en la terapia de enfermedades neurodegenerativas en las que los astrocitos estén implicados. / GENERAL GOAL: Astrocytes, the main celular type in the Central Nervous System, play important roles in the homeostasis , neurotransmission and also in neuroinflammation. Astrocyte is a plastic celular type, wich is able to respond to a variety of physiologic and pathologic stimuli with morphological, migrational changes and also adaptating its gene expression. The goal of this thesis has been to study the astrocytic plasticity in two different paradigms related to neuroinflammation. In the first part of this thesis we have studiedd the effect of FGF2, a groth factor wich enriched expression in astrocytes wich and is upregulated during inflammatory conditions. The role of FGF2 in neuroinflammation is not known. In the second part we have analyzed the hability of some non-steroidal-antiinflammatory drugs (NSAIDS), wich are known to reduce the incidence of Alzheimer Disease, like ibuprofen and R-Flurbiprofen, in modulating astrocyte cytoskeleton dynamics. MODEL/METHOD: Inflammation model (LPS-induced or scratch-wound induced neuroinflammation in primary rat astrocytes). RNA and protein detection: Real Time PCR, Western Blot, ELISA, G-LISA. Molecular manipulation by pharmacological inhibition or overexpression of protein mutants. RESULTS: FGF2 regulates inflammatory gene expression in primary astrocytes in a biphasic manner: it potentiates LPS-induced MCP1 and COX2 expression in the first hours of the inflammatory reaction, while it inhibits ICAM expression in the later phases. This effect is dependen ton ERK, JNK and FAK signalling pathways by means of the activation of the FGFR2 but independent on NF-kB transcription factor. We also show that treatment of astrocytes with ibuprofen and derivatives produces astrocyte stellation wich involves the modulation of Rho-GTPases RhoA, Rac1 and cdc42. This effect is not dependent on COX the classical target of NSAID. This stellate phenotype results in changes in the migratoy capacity of astrocytes. CONCLUSIONS: FGF2 is an inmunomodulatory molecule in the inflammatoy reaction of astrocytes. We speculate that it’s biphasic regulation of inflammatory gene expression enables the beneficial effects of inflammation inhibiting its cronification. In addition we have shown that profens promotes plastyc phenomenoms in astrocyte by regulating new targets, like Rho-GTPases, opening new perspectives in neurodegenerative disorders where astrocytes may play a role.

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The enzyme monoamine oxidase (MAO) is linked to mental disorders such as depression and neurodegenerative diseases. Our laboratory has recently demonstrated that increases in calcium (Ca2+) can enhance MAO activity and that this might contribute to Alzheimer disease (AD). AD has been linked to gain-of-function mutations in the presenilin-1 (PS-1) protein that not only promote the generation of the toxic amyloid-â peptide, but that also alter intracellular Ca2+ availability. <p>Radioenzymatic MAO assays were used to demonstrate that over-expression of different AD-related PS-1 mutant proteins, i.e. Y115H, ÄEx9 and M146V, in hippocampal-derived HT-22 cells alter either basal and/or Ca2+-sensitive MAO-A activity. The effects of PS-1 mutant proteins on the availability of intracellular Ca2+ are not consistent suggesting that this may not be the primary means of regulating MAO activity. The sensitivity of MAO to Ca2+ was also demonstrated in cortical (both MAO-A and MAO-B responded to Ca2+) and cerebellar (only MAO-A responded to Ca2+) samples from transgenic mice overexpressing the PS-1 (M146V) mutation. These changes in MAO coincided with changes in the availability of the neurotransmitters dopamine, noradrenaline and serotonin in the cerebellum, but not in the cortex, and reflect the known regional differences in neurotransmitter regulation. Immunoprecipitation studies and the observed increase in MAO-A activity following in vitro chemical inhibition of the ã-secretase complex (comprising several proteins including PS-1) support the notion that PS-1 constitutively associates with MAO-A. These effects on Ca2+-sensitive MAO function could contribute to AD-related pathology and could also contribute to the depression often associated with AD.

Teniendo en consideración las tendencias poblacionales de aumento del segmento de adultos mayores asi como la prevalencia de trastornos demenciales, se planteó como objetivo la adaptación del Mini-Mental State Examination, instrumento ampliamente utilizado en la atención clínica y en la investigación clínica y epidemiológica. Se aplicó el MMSE a tres muestras: 345 sujetos sanos, 50 pacientes con diagnóstico de demencia de tipo Alzheimer y 45 pacientes con depresión mayor, todos mayores de 55 años. Se estudiaron ítems alternativos para ser utilizados con sujetos analfabetos, que no mostraron ser adecuados estadísticamente. La consistencia interna de la prueba fue de 0,62 con el alfa de Cronbach. Se analizó la validez de constructo, aislándose cinco factores. En la comparación con un criterio externo de deterioro, casos con diagnóstico de demencia, se encontró más adecuado el puntaje de corte de 23, que arroja 86% de sensibilidad y 94% de especificidad. Los puntajes MMSE disminuyen con la edad y son más altos con mayores niveles educativos; los analfabetos rinden significativamente menos. Los puntajes de los grupos sano y deprimido son semejantes, diferenciándose ambos grupos significativamente del grupo demencia. Los errores en las respuestas son más frecuentes y variados en el grupo demencia.

<p>Bakgrund: När en individ drabbas av Alzheimers, vilket orsakar minnessvårigheter påverkas även familjen då vardagen drastiskt förändras. För att öka de närståendes hälsa och bemöta dem på bästa sätt behövs en ökad förståelse om deras upplevelser.Syfte: Syftet med denna studie är att genom självbiografier belysa närståendes upplevelser av att leva med en person som har Alzheimers sjukdom i det dagliga livet.Metod: En litteraturstudie av självbiografier skrivna utav närstående till personer med Alzheimers.Resultat: I resultatet kunde vissa upplevelser urskiljas. Upplevelserna delades upp i olika kategorier. Huvudkategorier var Att börja förstå, Att förlora en livskamrat, Att leva med en person med Alzheimers, Att leva psykologiskt ensam.Diskussion: Många negativa upplevelser och likheter framkom i datamaterialet. Det som framkom i studien kan styrkas med tidigare studier. Huvudkategorin Att förlora en livskamrat visade sig vara framträdande hos de närstående.Implikationer för Omvårdnad: Sjuksköterskan kan genom en ökad förståelse för de närståendes negativa upplevelser ge stöd som kan bidra till mera positiva upplevelser.</p> / <p>Background: When an individual is diagnosed with Alzheimer's, which causes memory difficulties, this will also affect the family/relatives as everyday life drastically changes. To assure optimal approach of these relatives and to improve their health a greater understanding of their experiences is required.Aim: The aim of this review is to shed light upon relatives' experiences of everyday life living with an individual with Alzheimer's disease.Method: A literature review. Result: Analysis of autobiographies written by relatives of individuals with Alzheimer's revealed certain specific experiences. The experiences were categorized. Main categories were: Beginning to understand, To loose a life-partner, To live with an individual with Alzheimer's, To live alone psyhologically. Discussion: A lot of negative experiences and similarities appeared in the material. What emerged from the study is substantiated by previous studies. Main Categories To loose a life-partner was found to be prominent in the related. Implications for Nursing: Nurse can by a better understanding of the related negative experiences support that can contribute to more positive experiences.</p>

Dissertation (Ph.D.).--University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences at San Antonio, 2008. / Vita. Includes bibliographical references.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Psychologie : Lyon 2 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Thèse de doctorat : Ethique médicale et biologique : Université René Descartes Paris 5 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr: pp. 181-194.

Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine générale : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11080. Titre provenant de l'écran-titre.