Les neurosciences sont entrées dans l'ère des « big data ». Les ordinateurs de bureau individuels ne sont plus adaptés à l'analyse des téraoctets et potentiellement des pétaoctets qu'impliquent les images cérébrales. Pour combler le gouffre qui existe entre la taille des données et les possibilités standard d'extraction des informations, on développe actuellement des infrastructures virtuelles en Amérique du Nord, au Canada et également en Europe. Ces infrastructures dématérialisées permettent d'effectuer des expériences en imagerie médicale à l'aide de ressources informatiques dédiées telles que des grilles, des systèmes de calcul haute performance (HPC) et des clouds publics ou privés. Les infrastructures virtuelles sont aujourd'hui les systèmes les plus avancés et les mieux équipés pour soutenir la création de modèles multimodaux et multi-échelles avancés du cerveau atteint par la maladie d'Alzheimer (chapitre 2) ou pour valider des biomarqueurs d'imagerie prometteurs, tels que l'épaisseur corticale, grâce à des pipelines sophistiqués (chapitre 3). En effet, les analyses d'imagerie, telles que celles décrites dans les chapitres 2 et 3, multiplient de manière exponentielle la quantité de données post-traitées qui atteignent, à la fin, des téraoctets de résultats pour une seule étude. Afin de faire face à l'énorme quantité de données de post-traitement générées par les infrastructures électroniques, un environnement de contrôle qualité automatique (ECQ) des maillages de la surface corticale (chapitre 4) a été proposé. L'ECQ est un classifieur par apprentissage automatique (AA) avec une approche par apprentissage supervisé basée sur les forêts d'arbres décisionnels (RF) et des estimations par séparateurs à vaste marge (SVM). Compte tenu de son évolutivité et de son efficacité, l'ECQ s'inscrit bien dans les infrastructures électroniques en cours de développement, où ce type de service de vérification élémentaire manque toujours. L'ECQ représente une occasion unique de traiter les données plus facilement et plus rapidement, ce qui permettra aux neuroscientifiques de passer leur temps précieux à effectuer des analyses de données au lieu de le dépenser dans des tâches manuelles et laborieuses de contrôle qualité. / Neuroscience entered the “big data” era. Individual desktop computers are no longer suitable to analyse terabyte, and potentially petabytes, of brain images. To fill in the gap between data acquisition and information extraction, e-infrastructures are being developing in North America, Canada, and Europe. E-infrastructures allow neuroscientists to conduct neuroimaging experiments using dedicated computational resources such as grids, high-performance computing (HPC) systems, and public/private clouds. Today, e-infrastructures are the most advanced and the best equipped systems to support the creation of advanced multimodal and multiscale models of the AD brain (chapter 2) or to validate promising imaging biomarkers with sophisticated pipelines, as for cortical thickness, (chapter 3). Indeed, imaging analyses such as those described in chapter 2 and 3 expand the amount of post-processed data per single study. In order to cope with the huge amount of post-processing data generated via e-infrastructures, an automatic quality control environment (QCE) of the cortical delineation algorithms is proposed (chapter 4). QCE is a machine learning (ML) classifier with a supervised learning approach based on Random Forest (RF) and Support Vector Machine (SVM) estimators. Given its scalability and efficacy, QCE fits well in the e-infrastructures under development, where this kind of sanity check service is still lacking. QCE represents a unique opportunity to process data more easily and quickly, allowing neuroscientists to spend their valuable time do data analysis instead of using their resources in manual quality control work.

Le premier objectif de cette thèse était d’explorer l’effet de référence à soi (ERS) sur la mémoire dans le vieillissement, l’amnestic Mild Cognitive Impairment (aMCI) et la maladie d’Alzheimer (MA) à un stade précoce de l’évolution. Le second fut de revisiter les théories actuelles pour expliquer ce bénéfice mnésique, puis de tenter d’élucider ses mécanismes. Nous avons montré que l’ERS sur les représentations sémantiques de ses propres traits de personnalité (qui est une composante de notre identité) était préservé dans le vieillissement. Par ailleurs, nous avons montré que la profondeur de traitement, longtemps considérée comme le processus sous-tendant l’ERS, n’intervenait pas dans ce dernier. A contrario, l’interaction de l’âge et de l’estime de soi, ainsi que les expériences de vie des individus modulaient l’ERS. Nous avons montré que l’ERS pouvait résulter de deux processus : celui de la consistance des traits de caractère et celui de l’élaboration automatique des traits de caractère avec l’identité des individus. Nous avons par ailleurs rapporté pour la première fois que ce bénéfice mnésique s’opérait chez des patients atteints d’aMCI, un stade symptomatique et pré-démentiel de la MA, et qu’il pouvait s’observer dans une moindre mesure chez des patients MA. En outre, l’ERS agit comme mécanisme de self-défense chez les patients aMCI et MA, en les protégeant d’informations menaçantes pour l’intégrité de leur soi. Nous suggérons en dernier lieu que la référence à soi pourrait servir d’outil de réhabilitation sociale ou clinique pour augmenter l’estime de soi de certains individus et préserver leur mémoire et leur bien-être. / The first aim of this thesis was to examine the self-reference effect (SRE) on memory in aging, amnestic mild cognitive impairment (aMCI) and early-stage of Alzheimer’s disease (AD). The second aim was to review the whole literature on the SRE and to attempt understanding its mechanisms. We showed that the SRE on semantic summary representations of one’s traits (which is a component of identity) was preserved in aging. Besides, we showed that depth of processing, which was hitherto regarded as the mechanism responsible for the SRE, did not actually play a role in the latter. By contrast, the interaction of age and self-esteem, as well as individuals’ life experiences modulated the SRE. We showed that the SRE resulted from two processes: the congruency of traits as well as the elaboration of traits with individuals’ identity. We also reported for the first time that aMCI patients benefited from the SRE, as well as AD patients in the early stage of the disease to a lesser extent. Furthermore, the SRE acted as a self-defense mechanism in patients with aMCI and AD by protecting them from negative feedback that constituted a threat to the integrity of their selves. Finally, we suggest that referencing the self could serve as a tool for social or clinical rehabilitation programs, by increasing the self-esteem of some individuals and preserving their memory and well-being.

Ce travail vise à permettre un accès efficace à des informations pertinentes malgré le volume croissant des données disponibles au format électronique. Pour cela, nous avons étudié l’apport d’une ontologie au sein d’un système de recherche d'information (RI).Nous avons tout d’abord décrit une méthodologie de construction d’ontologies. Ainsi, nous avons proposé une méthode mixte combinant des techniques de traitement automatique des langues pour extraire des connaissances à partir de textes et la réutilisation de ressources sémantiques existantes pour l’étape de conceptualisation. Nous avons par ailleurs développé une méthode d’alignement de termes français-anglais pour l’enrichissement terminologique de l’ontologie. L’application de notre méthodologie a permis de créer une ontologie bilingue de la maladie d’Alzheimer.Ensuite, nous avons élaboré des algorithmes pour supporter la RI sémantique guidée par une ontologie. Les concepts issus d’une ontologie ont été utilisés pour décrire automatiquement les documents mais aussi pour reformuler les requêtes. Nous nous sommes intéressés à : 1) l’identification de concepts représentatifs dans des corpus, 2) leur désambiguïsation, 3), leur pondération selon le modèle vectoriel, adapté aux concepts et 4) l’expansion de requêtes. Ces propositions ont permis de mettre en œuvre un portail de RI sémantique dédié à la maladie d’Alzheimer. Par ailleurs, le contenu des documents à indexer n’étant pas toujours accessible dans leur ensemble, nous avons exploité des informations incomplètes pour déterminer les concepts pertinents permettant malgré tout de décrire les documents. Pour cela, nous avons proposé deux méthodes de classification de documents issus d’un large corpus, l’une basée sur l’algorithme des k plus proches voisins et l’autre sur l’analyse sémantique explicite. Ces méthodes ont été évaluées sur de larges collections de documents biomédicaux fournies lors d’un challenge international. / This work aims at providing efficient access to relevant information among the increasing volume of digital data. Towards this end, we studied the benefit from using ontology to support an information retrieval (IR) system.We first described a methodology for constructing ontologies. Thus, we proposed a mixed method which combines natural language processing techniques for extracting knowledge from text and the reuse of existing semantic resources for the conceptualization step. We have also developed a method for aligning terms in English and French in order to enrich terminologically the resulting ontology. The application of our methodology resulted in a bilingual ontology dedicated to Alzheimer’s disease.We then proposed algorithms for supporting ontology-based semantic IR. Thus, we used concepts from ontology for describing documents automatically and for query reformulation. We were particularly interested in: 1) the extraction of concepts from texts, 2) the disambiguation of terms, 3) the vectorial weighting schema adapted to concepts and 4) query expansion. These algorithms have been used to implement a semantic portal about Alzheimer’s disease. Further, because the content of documents are not always fully available, we exploited incomplete information for identifying the concepts, which are relevant for indexing the whole content of documents. Toward this end, we have proposed two classification methods: the first is based on the k nearest neighbors’ algorithm and the second on the explicit semantic analysis. The two methods have been evaluated on large standard collections of biomedical documents within an international challenge.

Quantitative magnetic resonance imaging (MRI) was used to assess global and regional cerebral volumes in patients with a clinical diagnosis of subcortical vascular dementia (VD) and Alzheimer’s disease (AD). Whole brain volume, cerebrospinal fluid volume, volumes of the temporal, frontal and parietal lobes, the cerebellum and the amygdala-hippocampus complex were determined using a personal computer-based software. Seventeen patients with VD, 22 patients with AD and 13 healthy controls were included. Analysis of covariance using age as covariate demonstrated significant mean differences between controls and dementia groups with respect to all morphological parameters. However, apart from the volume of the cerebellum no significant volumetric differences were found between VD and AD. These results indicate that MRI-based volumetry allows differentiation between AD or VD from normal controls and that measurement of cerebellar volume may be of use to separate vascular and degenerative dementia. However, since the distribution of cerebral atrophy in both dementia groups is very similar, it is suggested that the atrophic changes are not specific to the underlying cause but rather reflect the selective vulnerability of neuronal structures. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Alzheimer’s Disease, also called AD, is a horrible, degenerative brain disease that more than 35 million people over the world have. Today, there is no cure for this disease, only treatments that are temporarily relieving the symptoms. The two proteins that is thought to be the main cause of AD is amyloid β (Aβ) and tau. Previously, people have tried studying Aβ in vivo using green fluorescent protein fusion together with Aβ. However, this is difficult since the aggregation of Aβ will lead to loss of fluorescence. This study aimed to crystallize the fusion protein mNG-A β1-42 and to investigate its properties as a molecular fluorescent Aβ-amyloid specific probe. Dynamic light scattering (DLS) was used to confirm that the majority of the protein was not in the form of soluble aggregates. The DLS experiments were followed by several rounds of crystallization trials. Initial screening and the subsequent narrowing down of potential conditions where mNG-Aβ1-42 could form crystals. Several staining experiments were conducted as well, including staining brain tissue from mouse with both Swedish and Arctic mutation, from human patients with sporadic AD and from human patients with AD with the Arctic mutation. The DLS experiments showed that the protein used in the crystallization experiments mostly consisted of molecular particles of the same radius. However, there was clear evidence of some larger species present that could have been a potential problem for crystallization. Crystallization experiments suggested that PEG 8000 was the most promising precipitant amongst other conditions identified for crystallization of mNG-Aβ1-42. However, the study was ultimately unsuccessful in developing crystals of sufficient high quality for diffraction studies to commence. The staining experiments demonstrated that mNG-Aβ1-42 could bind both by itself and with another amyloid probe, Congo red, and with antibodies in brain tissue from mouse with both Swedish and Arctic mutation, from human patients with sporadic AD and from human patients with AD with the Arctic mutation. In conclusion, several characteristics of mNG-Aβ1-42 were revealed in this study.

Yaku’amide A (YA) is a linear anticancer peptide that is rich in bulky dehydroamino acids (ΔAAs) and β-hydroxyamino acids (β-OHAAs). In our recent total synthesis of YA, we featured a one-pot anti dehydration–azide reduction–O→N acyl transfer process for the stereospecific construction of Z- and E- ∆Ile residues. Despite previous total syntheses and our efforts, the synthesis of YA remains lengthy. Via computational studies, we identified two analogue peptides that closely resemble the conformation of YA. The use of simpler and symmetrical bulky ΔAAs such as dehydrovaline (ΔVal) and dehydroethylnorvaline (ΔEnv) as surrogates of ∆Ile, along with azlactone chemistry for their incorporation, significantly decreased the overall number of synthetic steps. Biological studies revealed that our analogues exhibited very similar activity to that of the natural product YA, demonstrating their suitability as mimics and consistency with our computational model. Despite its utility in the construction of YA analogues, azlactone chemistry is sluggish and moderate to low yielding. For this reason, we have explored strategies to streamline the synthesis of peptides containing Z-dehydroaminobutyric acid (∆Abu), ∆Val, and Z-dehydrophenylalanine (∆Phe). The key process is to form the alkene moiety via elimination of a β-sulfonium or β-OHAA embedded within a peptide, avoiding the need to form the alkene moiety via azlactone-dipeptide dehydration and bypassing sluggish amidation/ring opening steps. β-sheet disruption of Tau-model hexapeptides is a key type of inhibition for modulating Alzheimer’s disease progression. Previous studies replaced key residues with proline, due to its rigidity and lack of amide proton, to inhibit β-sheet formation. Similar to proline, ∆AAs are also known for their rigidity and ability to favor other conformations (e.g. β-hairpin, 310-helix) along with increasing peptide half-life. We have incorporated ∆Abu, ∆Val and dehydrocyclohexylglycine (∆Chg) in a highly aggregative hexapeptide sequence, using previously studied methods, to assess their capabilities as putative β-sheet breakers and to stabilize against proteolysis. Studies are continuing.

Le mauvais repliement et l’agrégation des protéines représentent une cause fondamentale des pathologies amyloïdes. Des dépôts de protéines sous la forme de fibrilles amyloïdes sont une composante caractéristique de plus de vingt maladies neurodégénératives incluant la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie d’Huntington. Des nanotubes composés de peptides-α -D,L cycliques synthétiques peuvent mimer les propriétés structurelles et biochimiques des protéines amyloïdes. L’introduction de résidus aza-aminés dans des peptides α -D,L cycliques a été étudiée dans le but d’augmenter les interactions hydrogènes intermoléculaires entre les différents macrocycles superposés composant le nanotube. Les peptides aza-α-D,L cycliques devraient aussi posséder une meilleure capacité d’interaction avec les feuillets des oligomères amyloïdes. Le peptide d’intérêt CP-2 possède la séquence [l-J-w-H-s-K], où les lettres minuscules et majuscules font référence respectivement aux acides aminés D et L, les crochets indiquent une structure cyclique et la lettre « J » représente la norleucine. En exploitant la capacité des semicarbazides d’accroitre les ponts hydrogènes intermoléculaires, nous avons remplacés successivement chacun des acides aminés de la séquence CP-2 par un résidu aza-glycine, obtenant une librairie d’azapeptides cycliques. Ces peptides ont été testés pour leur propriété neuroprotectrice contre les amyloïdes en utilisant un essai de viabilité cellulaire (essai MTT). Le peptide où la D-serine a été remplacée par une aza-glycine, CP-2 (4), s’est avéré plus efficace que CP-2. Il s’agit du premier exemple d’introduction d’un résidu aza-aminé dans un peptide α-D,L cyclique, et ces résultats pourraient être extrapolés à d’autres peptides α-D,L cycliques d’intérêt thérapeutique. / Protein misfolding and aggregation are the fundamental causes of amyloid diseases. Deposits of proteins in the form of amyloid fibrils and plaques are the characteristic features of more than twenty degenerative conditions, including Alzheimer’s, Parkinson’s, and Huntington’s diseases. Synthetic cyclic D,L-α-peptide nanotubes can mimic the structural and biochemical properties of amyloid proteins. The introduction of aza-residues into cyclic D,L-α-peptides was studied to enhance intermolecular hydrogen bonding between stacked rings within the tube structures. The resulting cyclic aza-D,L-α-peptides were also expected to exhibit enhanced propensity to interact with the sheet structures of amyloid oligomers. The lead peptide CP-2 features the sequence [l-J-w-H-s-K] in which lower and upper-case letters indicate D- and L-amino acids, respectively, square brackets designate a cyclic structure, and J denotes norleucine. There are no reports for introduction of aza-residues into cyclic D,L-α-peptides. Considering the potential for semicarbazides to enhance intermolecular hydrogen bonding, we performed an aza-glycine scan of the CP-2 sequence by preparing a focused library of azapeptides. All the cyclic aza-glycine peptides were tested for neuroprotective activity against amyloid using cell viability assay (MTT assay). The aza-glycine replacing D-serine i.e., [azaG2]-CP-2 (4) was found to be more potent than CP-2. This is the first example of introducing an aza-amino residue into a cyclic D, L-α-peptide, and these results could be extrapolated to other cyclic D, L-α-peptides of therapeutic interest.

Alzheimer’s disease (AD) is a major cause of the rapidly growing and crushing aging challenge that threatens to economically undermine today’s healthcare system. AD prevalence will grow to over 100 million cases in 2050. AD is incurable but can be prevented. Therefore, the most viable solution may be to detect very early signs of AD (presymptomatically) in citizens-at-risk and to intervene in time to reduce AD risk or prevent it entirely. The present project will refine and validate two breakthrough innovations for AD detection and AD prevention and commercialize them as a one-stop digital medical device, named ‘AD Detect & Prevent’. The first innovation is a highly sensitive cognitive assessment method recently pioneered by a group of researchers that has been shown to detect subtle presymptomatic stage cognitive decline specific to AD. This will be integrated with the second innovation – a digital AD prevention programme delivered on an award-winning computerized cognitive training and rehabilitation platform (app + web) that uses high intensity immersive and adaptive ‘neurogames’ and audio-based therapy for behavioural intervention, designed for strengthening core cognitive functions, building cognitive reserve, changing lifestyle and thus reducing the overall AD risk in individuals. The detection and prevention methods will undergo vigorous scientific validation, and the ambition is to create and become the global standard of care for precise presymptomatic detection of AD and effective AD prevention.

L’objectif de ce travail de thèse était d’évaluer l’état des processus de récupération en mémoire dans la maladie d’Alzheimer afin de développer des programmes de prise en charge cognitive novateurs. Les deux premières études ont porté sur la caractérisation de ces processus à travers l’évaluation des performances de patients avec une maladie d’Alzheimer à des tâches de reconnaissance mnésique. Les deux études suivantes se sont intéressées au développement de programmes d’intervention cognitive ayant pour objectif de réduire les troubles cognitifs et leur retentissement, l’un en améliorant les processus cognitifs altérés à partir d’un entraînement cognitif appliquant la répétition-lag procédure et l’autre, en sollicitant les processus cognitifs préservés à partir d’un apprentissage par des techniques de réhabilitation cognitive, à recourir à l’utilisation d’aides externes. Les résultats ont mis en évidence une détérioration sélective des processus de reconnaissance chez les patients à un stade léger de la maladie ; la recollection serait particulièrement altérée alors que la familiarité resterait préservée. De plus, le déficit des capacités de reconnaissance de la source serait lié à l’altération des processus stratégiques de reconnaissance de la source, les processus associatifs resteraient préservés. Ensuite, le programme d’entraînement cognitif expérimental s’est révélé efficace, des gains cognitifs ont été objectivés à des tâches cognitives de transfert. De même, le programme de réhabilitation cognitive par le biais d’un apprentissage combinant les techniques de la récupération espacée et de l’apprentissage sans erreur a permis de réduire l’impact des troubles cognitifs dans la vie quotidienne / The main objective of this thesis was to evaluate retrieval memory processes in Alzheimer’s disease in order to develop innovative cognitive interventions. The first two studies focused on the characterization of these processes through performance evaluation of patients with Alzheimer’s disease in recognition memory tasks. The next two studies became interested in development of cognitive intervention programs aimed at reducing cognitive impairment and their impact. One tries to improve impaired cognitive processes from a cognitive training using the repetition-lag procedure and the other one uses different cognitive rehabilitation techniques that involve preserved cognitive processes to learn to resort to the use of external aids. The results showed a selective deficit in recognition processes in patients with a mild stage of Alzheimer’s disease, recollection would be particularly affected as familiarity remains preserved. In addition, source recognition deficit could be explained by a specific alteration of source recognition strategic processes whereas associative processes should remain preserved. Secondly, the experimental cognitive training program was effective, cognitive gains were objectified in transfer tasks. Similarly, the cognitive rehabilitation program using spaced retrieval technique and errorless learning has reduced the impact of cognitive impairment in everyday life

La recherche sur la maladie d’Alzheimer (MA) est concentrée, en grande partie, sur l’étude de ses principales caractéristiques histologiques, les plaques β-amyloïdes (Aβ) et les enchevêtrements neurofibrillaires. Cependant, les thérapies ciblant directement ces caractéristiques n’empêchent pas la progression de la MA. En plus de ces caractéristiques, la génétique a mis en évidence l’implication du métabolisme des lipides et de la réponse immunitaire dans la MA. Les perturbations du métabolisme lipidique est le prédicteur génétique le plus puissant du développement de la MA, mais ses mécanismes restent un mystère. Des travaux récents dans notre laboratoire ont montré que les triglycérides s’accumulent dans le cerveau des patients atteints de MA et des souris 3xTg, un modèle murin de la MA. Chez les souris 3xTg, ces triglycérides sont enrichis en acide oléique (AO), un acide gras monoinsaturé, et l’inhibition de l’enzyme de synthèse de l’AO, le stéaryle-CoA désaturase (SCD), réduit leur accumulation et contrecarre la perte précoce de la neurogenèse hippocampique et les troubles de mémoire. Nous avons donc testé si l’inhibition de la SCD peut inverser les changements dans le transcriptome et rétablir la fonction de l’hippocampe chez les souris 3xTg symptomatiques. En comparant aux souris contrôles, l’hippocampe de souris 3xTg possède des altérations transcriptomiques impliquées dans les processus reconnus pour être perturbés dans la MA. Leur hippocampe a également montré une baisse significative des épines dendritiques. De manière remarquable, les données de séquençage de l’ARN montrent que le traitement des souris 3xTg pendant un mois avec un inhibiteur de la SCD a sauvé des gènes liés à l’immunité et aux synapses. Les analyses tissulaires ont révélé que ce traitement a conduit à des améliorations de la densité des épines dendritiques. Nous avons également établi un modèle de microglie en culture et nos données préliminaires suggèrent que les oligomères Aβ pourrait être responsable de perturbations du métabolisme des lipides chez les microglies. En somme, ces études soulignent le potentiel d’un nouveau médicament ciblant SCD pour le traitement de la MA. / Alzheimer’s disease (AD) research has mainly focused on studying its main histological hallmarks, β-amyloid (Aβ) plaques, and neurofibrillary tangles. However, therapies directly targeting these hallmarks do not prevent AD progression. In addition to these hallmarks, genetics have highlighted the implication of lipid metabolism and immunity in AD. Disturbances in lipid metabolism are the single strongest genetic predictor of developing AD, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Recent work in our laboratory showed that triglycerides accumulate in the brains of both AD patients and 3xTg mice, a mouse model of AD. In 3xTg mice, these triglycerides are enriched with monounsaturated fatty acid oleic acid (OA), and the inhibition of the OAsynthesizing enzyme stearoyl-CoA desaturase (SCD) reduced their accumulation and counteracts the early loss of hippocampal neurogenesis and memory deficits. Here, we tested whether SCD inhibition can reverse changes in the transcriptome and rescue hippocampal function in symptomatic 3xTg mice. Compared to their strain controls, the hippocampus of middle-aged, preplaque 3xTg mice showed transcriptomic alterations involved in processes recognized to be disrupted in AD. Their hippocampus also displayed significant reduction in dendritic spines. Remarkably, RNA sequencing data show that treatment of middle-aged 3xTg mice for one month with an SCD inhibitor rescued genes related to immunity and synapses. Tissue analyses revealed that this treatment led to improvements in dendritic spine density. We also established a model of microglia in culture and our preliminary data suggest that Aβ oligomers may be responsible for disruptions in microglial lipid metabolism. Together, these studies shed light on the potential of a novel drug target SCD for the treatment of AD.