Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / Introducción: El Ensayo de Esterilidad es la última prueba que se realiza para comprobar que un producto inyectable es seguro para uso humano. La validación de este ensayo es la comprobación de que el procedimiento empleado es el adecuado para cada medicamento. En este trabajo se Validó el Ensayo de Esterilidad para tres productos inyectables. Metodología: Se evalúo el Ensayo de Esterilidad mediante el uso de equipo con Canister. Se debe comprobar que es posible que crezcan microorganismos en las condiciones que se realiza el ensayo, para cuando se realice la prueba no existan falsos negativos. Se utilizan cuatro bacterias, un hongo y una levadura, y se incuban las muestras. Se espera que exista crecimiento luego de 5 días. Resultados y Discusión: Se debe modificar el actual procedimiento de análisis para la bacteria Clostridium sporogenes, debido a que, por su naturaleza, no sobrevive los movimientos del equipo. Los resultados son positivos para las dos Heparinas a evaluar con 300 mL de solución de enjuague de peptona al 1%. Los resultados son negativos para dos bacterias con Amikacina. Se debe repetir el ensayo. Se obtienen resultados positivos con 500 mL de la solución de enjuague. Conclusión: Se Validó el Ensayo de Esterilidad para Heparina 5000 UI/mL, Heparina 1000 UI/mL y Amikacina 500 mg/2 mL

Orientador: Daniela Ponce / Resumo: Introdução: Peritonite é complicação grave nos pacientes em diálise peritoneal (DP) e a principal causa de transição para hemodiálise. O uso intraperitoneal (IP) de aminoglicosídeo e vancomicina é opção para o tratamento empírico. No entanto, a absorção sistêmica dessas drogas é controversa e pouco estudada. Objetivo: Descrever os níveis plasmáticos e do dialisato de amicacina e vancomicina administrados IP em pacientes com peritonite em DP nos momentos de 30 e 120 min após administração, após 24h da administração da amicacina e 48h da vancomicina e associá-los com o desfecho da peritonite. Metodologia: Estudo observacional realizado de novembro/2017 a abril/2019, que incluiu 32 episódios de peritonites. Análise de amostras foi realizada no 1º, 3º e 5º dias. No momento de pico, foram consideradas concentrações terapêuticas de amicacina valores entre 25 e 35 mg/L e no vale (antes da infusão do dialisato) concentrações de 4-8 mg/L ; e de vancomicina no vale de 15–20 mg/L. Resultados: A idade foi de 60 ± 11,3 anos, a principal causa da doença renal foi diabetes (42,4%) e 63,3% eram homens. Entre as culturas 39,4% foram gram negativos, 36,3% gram positivos e 21,2% negativas. Houve cura em 84,8% dos episódios. Vancomicina foi administrada IP a cada 72h e amicacina diariamente. Avaliando-se os períodos antes e depois da peritonite, não houve mudanças no tipo de transporte peritoneal (p=0,76), mas houve diferenças na função renal residual (p=0,05) e redução do débito urinário (p=0,0... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Peritonitis is a serious complication in patients on peritoneal dialysis and the main cause of transition to hemodialysis. The intraperitoneal use of aminoglycoside and vancomycin is an option for empiric treatment. However, the systemic absorption of these drugs is controversial and little studied. Objectives: Describe intraperitoneal amikacin and vancomycin dialysate levels in patients with peritonitis on peritoneal dialysis at 30 and 120 minutes after administration, 48 hours after vancomycin and 24 hours after amikacin and associating them with the peritonitis outcome. Methodology: Observational study conducted from August 2017 to April 2019, which included 32 episodes of peritonitis. Samples were analyzed on the 1st, 3rd and 5th days. At peak moment, therapeutic concentrations of amikacin were considered to be between 25 and 35 mg/L and at baseline concentrations of 4-8 mg/L; and vancomycin at the valley moment of 15-20 mg/L. Results: Age was 60 ± 11.3 years, the main cause of kidney disease was diabetes (42.4%) and 63.3% were men. Among the cultures 39.4% were gram negative, 36.3% gram positive and 21.2% negative. There was cure in 84.8% of the episodes. Vancomycin was administered intraperitoneal every 72 hours and amikacin daily. There were no changes in the peritoneal transport type (p = 0.76), but there were differences in residual renal function (p = 0.05) and reduction in urinary output (p = 0.02). Regarding the outcomes of cure and non-cure, there w... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Base teórica: Devido à diminuição do desenvolvimento de novos antimicrobianos nas últimas décadas, terapias combinadas têm sido empregadas contra bactérias multirresistentes como opção à monoterapia no tratamento de infecções graves. Para tratar infecções causadas por Peusdomonas aeruginosa resistente a carbapenêmicos, amicacina e polimixina B têm sido utilizadas em associações com imipenem, pois possuem diferentes mecanismos de ação, o que, teoricamente, indicaria a possibilidade de efeito sinérgico. Objetivo: O objetivo deste trabalho foi verificar a interação, in vitro, de amicacina e polimixina B em associação com imipenem frente a diferentes isolados de P. aeruginosa resistentes a carbapenêmico. Métodos: Foram selecionados isolados de P. aeruginosa resistentes a carbapenêmico oriundos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, coletados no período de janeiro a março de 2015. Foi realizada eletroforese em gel de campo pulsado e detecção do gene blaSPM-1 para selecionar diferentes clones. Seis isolados (três SPM-1 positivos e três negativos para a carbapenemase) foram selecionados para realização da técnica de time-kill, a fim de avaliar a atividade antimicrobiana das combinações de imipenem com amicacina e imipenem com polimixina B. Resultados: Sinergismo ocorreu para combinações de imipenem com amicacina em 3 isolados, dos quais um era SPM-1 positivo e dois eram SPM-1 negativos e todos apresentaram CIMs relativamente baixas a intermediárias. Quanto às combinações de imipenem com polimixina B, houve sinergismo somente para dois isolados, um SPM-1 positivo e um SPM-1 negativo, contudo houve antagonismo em 5 isolados, dois SPM-1 positivos e três SPM-1 negativos. Para 4 isolados, as combinações de imipenem com amicacina tiveram atividade bactericida, enquanto, para todos os isolados, as combinações de imipenem com polimixina B, bem como polimixina B isoladamente, 1x e 2x a CIM apresentaram atividade bactericida. Conclusão: Sinergismo pode ocorrer, para combinações de imipenem mais amicacina, quando os isolados apresentam CIMs relativamente baixas ou intermediárias para imipenem (≤16 μg/mL a 128 μg/mL) e amicacina (≤32 μg/mL). Entretanto, antagonismo aconteceu independentemente de valores altos ou baixos de concentrações inibitórias mínimas para imipenem e polimixina B. Além disso, a presença ou ausência do gene blaSPM-1 não pareceu influenciar nos resultados. / Background: Due to a decrease on new antibiotic development over the last decades, combined therapies have been employed against multigrug-resistant bacteria as an option to monotherapy in severe infection treatment. In order to treat infections caused by carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa, amikacin and polymyxin B have been used in associations with imipenem, because they possess different mechanisms of action, which could, theoretically, indicate the possibility of synergistic effect. Objective: The aim of this study was to verify the interaction, in vitro, of amikacin and polymyxin B in association with imipenem against various carbapenem resistant P. aeruginosa isolates. Methods: Carbapenem resistant P. aeruginosa isolates have been selected from Hospital de Clínicas de Porto Alegre, collected from January to March 2015. Pulsed field gel electrophoresis and detection of blaSPM-1 gene has been performed to select different clones. Six isolates (three SPM-1 positive and three negative for the carbapenemase) were selected for time-kill assay, in order to assess antimicrobial activity of imipenem plus amikacin and imipenem plus polymyxin B combinations. Results: Synergism occurred for combinations of imipenem plus amikacin in three isolates, from which one was SPM-1 positive and two were SPM-1 negative, and all presented relatively low to intermediate minimum inhibitory concentrations. About imipenem plus polymyxin B combinations, synergism occurred in only two isolates, one SPM-1 positive and one SPM-1 negative, however antagonism occurred in five isolates, two SPM-1 positive and three SPM-1 negative. For 4 isolates, imipenem plus amikacin combinations had bactericidal effect, while, for all isolates, combinations of imipenem plus 1x and 2x the MIC of polymyxin B presented bactericidal activity. Conclusions: Synergism can occur, for imipenem plus amikacin combinations, when isolates present relatively low or intermediate MIC of imipenem (≤16 μg/mL to 128 μg/mL) and amikacin (≤32 μg/mL). However, antagonism happened regardless high or low minimum inhibitory concentrations for imipenem and polymyxin B. Also, the presence or absence of blaSPM-1 gene did not seem to influence the results.

Base teórica: Devido à diminuição do desenvolvimento de novos antimicrobianos nas últimas décadas, terapias combinadas têm sido empregadas contra bactérias multirresistentes como opção à monoterapia no tratamento de infecções graves. Para tratar infecções causadas por Peusdomonas aeruginosa resistente a carbapenêmicos, amicacina e polimixina B têm sido utilizadas em associações com imipenem, pois possuem diferentes mecanismos de ação, o que, teoricamente, indicaria a possibilidade de efeito sinérgico. Objetivo: O objetivo deste trabalho foi verificar a interação, in vitro, de amicacina e polimixina B em associação com imipenem frente a diferentes isolados de P. aeruginosa resistentes a carbapenêmico. Métodos: Foram selecionados isolados de P. aeruginosa resistentes a carbapenêmico oriundos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, coletados no período de janeiro a março de 2015. Foi realizada eletroforese em gel de campo pulsado e detecção do gene blaSPM-1 para selecionar diferentes clones. Seis isolados (três SPM-1 positivos e três negativos para a carbapenemase) foram selecionados para realização da técnica de time-kill, a fim de avaliar a atividade antimicrobiana das combinações de imipenem com amicacina e imipenem com polimixina B. Resultados: Sinergismo ocorreu para combinações de imipenem com amicacina em 3 isolados, dos quais um era SPM-1 positivo e dois eram SPM-1 negativos e todos apresentaram CIMs relativamente baixas a intermediárias. Quanto às combinações de imipenem com polimixina B, houve sinergismo somente para dois isolados, um SPM-1 positivo e um SPM-1 negativo, contudo houve antagonismo em 5 isolados, dois SPM-1 positivos e três SPM-1 negativos. Para 4 isolados, as combinações de imipenem com amicacina tiveram atividade bactericida, enquanto, para todos os isolados, as combinações de imipenem com polimixina B, bem como polimixina B isoladamente, 1x e 2x a CIM apresentaram atividade bactericida. Conclusão: Sinergismo pode ocorrer, para combinações de imipenem mais amicacina, quando os isolados apresentam CIMs relativamente baixas ou intermediárias para imipenem (≤16 μg/mL a 128 μg/mL) e amicacina (≤32 μg/mL). Entretanto, antagonismo aconteceu independentemente de valores altos ou baixos de concentrações inibitórias mínimas para imipenem e polimixina B. Além disso, a presença ou ausência do gene blaSPM-1 não pareceu influenciar nos resultados. / Background: Due to a decrease on new antibiotic development over the last decades, combined therapies have been employed against multigrug-resistant bacteria as an option to monotherapy in severe infection treatment. In order to treat infections caused by carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa, amikacin and polymyxin B have been used in associations with imipenem, because they possess different mechanisms of action, which could, theoretically, indicate the possibility of synergistic effect. Objective: The aim of this study was to verify the interaction, in vitro, of amikacin and polymyxin B in association with imipenem against various carbapenem resistant P. aeruginosa isolates. Methods: Carbapenem resistant P. aeruginosa isolates have been selected from Hospital de Clínicas de Porto Alegre, collected from January to March 2015. Pulsed field gel electrophoresis and detection of blaSPM-1 gene has been performed to select different clones. Six isolates (three SPM-1 positive and three negative for the carbapenemase) were selected for time-kill assay, in order to assess antimicrobial activity of imipenem plus amikacin and imipenem plus polymyxin B combinations. Results: Synergism occurred for combinations of imipenem plus amikacin in three isolates, from which one was SPM-1 positive and two were SPM-1 negative, and all presented relatively low to intermediate minimum inhibitory concentrations. About imipenem plus polymyxin B combinations, synergism occurred in only two isolates, one SPM-1 positive and one SPM-1 negative, however antagonism occurred in five isolates, two SPM-1 positive and three SPM-1 negative. For 4 isolates, imipenem plus amikacin combinations had bactericidal effect, while, for all isolates, combinations of imipenem plus 1x and 2x the MIC of polymyxin B presented bactericidal activity. Conclusions: Synergism can occur, for imipenem plus amikacin combinations, when isolates present relatively low or intermediate MIC of imipenem (≤16 μg/mL to 128 μg/mL) and amikacin (≤32 μg/mL). However, antagonism happened regardless high or low minimum inhibitory concentrations for imipenem and polymyxin B. Also, the presence or absence of blaSPM-1 gene did not seem to influence the results.

Base teórica: Devido à diminuição do desenvolvimento de novos antimicrobianos nas últimas décadas, terapias combinadas têm sido empregadas contra bactérias multirresistentes como opção à monoterapia no tratamento de infecções graves. Para tratar infecções causadas por Peusdomonas aeruginosa resistente a carbapenêmicos, amicacina e polimixina B têm sido utilizadas em associações com imipenem, pois possuem diferentes mecanismos de ação, o que, teoricamente, indicaria a possibilidade de efeito sinérgico. Objetivo: O objetivo deste trabalho foi verificar a interação, in vitro, de amicacina e polimixina B em associação com imipenem frente a diferentes isolados de P. aeruginosa resistentes a carbapenêmico. Métodos: Foram selecionados isolados de P. aeruginosa resistentes a carbapenêmico oriundos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, coletados no período de janeiro a março de 2015. Foi realizada eletroforese em gel de campo pulsado e detecção do gene blaSPM-1 para selecionar diferentes clones. Seis isolados (três SPM-1 positivos e três negativos para a carbapenemase) foram selecionados para realização da técnica de time-kill, a fim de avaliar a atividade antimicrobiana das combinações de imipenem com amicacina e imipenem com polimixina B. Resultados: Sinergismo ocorreu para combinações de imipenem com amicacina em 3 isolados, dos quais um era SPM-1 positivo e dois eram SPM-1 negativos e todos apresentaram CIMs relativamente baixas a intermediárias. Quanto às combinações de imipenem com polimixina B, houve sinergismo somente para dois isolados, um SPM-1 positivo e um SPM-1 negativo, contudo houve antagonismo em 5 isolados, dois SPM-1 positivos e três SPM-1 negativos. Para 4 isolados, as combinações de imipenem com amicacina tiveram atividade bactericida, enquanto, para todos os isolados, as combinações de imipenem com polimixina B, bem como polimixina B isoladamente, 1x e 2x a CIM apresentaram atividade bactericida. Conclusão: Sinergismo pode ocorrer, para combinações de imipenem mais amicacina, quando os isolados apresentam CIMs relativamente baixas ou intermediárias para imipenem (≤16 μg/mL a 128 μg/mL) e amicacina (≤32 μg/mL). Entretanto, antagonismo aconteceu independentemente de valores altos ou baixos de concentrações inibitórias mínimas para imipenem e polimixina B. Além disso, a presença ou ausência do gene blaSPM-1 não pareceu influenciar nos resultados. / Background: Due to a decrease on new antibiotic development over the last decades, combined therapies have been employed against multigrug-resistant bacteria as an option to monotherapy in severe infection treatment. In order to treat infections caused by carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa, amikacin and polymyxin B have been used in associations with imipenem, because they possess different mechanisms of action, which could, theoretically, indicate the possibility of synergistic effect. Objective: The aim of this study was to verify the interaction, in vitro, of amikacin and polymyxin B in association with imipenem against various carbapenem resistant P. aeruginosa isolates. Methods: Carbapenem resistant P. aeruginosa isolates have been selected from Hospital de Clínicas de Porto Alegre, collected from January to March 2015. Pulsed field gel electrophoresis and detection of blaSPM-1 gene has been performed to select different clones. Six isolates (three SPM-1 positive and three negative for the carbapenemase) were selected for time-kill assay, in order to assess antimicrobial activity of imipenem plus amikacin and imipenem plus polymyxin B combinations. Results: Synergism occurred for combinations of imipenem plus amikacin in three isolates, from which one was SPM-1 positive and two were SPM-1 negative, and all presented relatively low to intermediate minimum inhibitory concentrations. About imipenem plus polymyxin B combinations, synergism occurred in only two isolates, one SPM-1 positive and one SPM-1 negative, however antagonism occurred in five isolates, two SPM-1 positive and three SPM-1 negative. For 4 isolates, imipenem plus amikacin combinations had bactericidal effect, while, for all isolates, combinations of imipenem plus 1x and 2x the MIC of polymyxin B presented bactericidal activity. Conclusions: Synergism can occur, for imipenem plus amikacin combinations, when isolates present relatively low or intermediate MIC of imipenem (≤16 μg/mL to 128 μg/mL) and amikacin (≤32 μg/mL). However, antagonism happened regardless high or low minimum inhibitory concentrations for imipenem and polymyxin B. Also, the presence or absence of blaSPM-1 gene did not seem to influence the results.

Base Teórica: Bacteremias causadas por Klebsiella pneumoniae produtoras de carbapenemase são infecções ameaçadoras da vida e com elevadas taxas de mortalidade. As Enterobacteriaceae são as principais reponsáveis por bacteremias nos hospitais brasileiros. Há limitadas opções terapêuticas e o melhor tratamento para essas infecções ainda não está definido. O racional teórico para a terapia combinada nesse cenário seria o aumento da ação bactericida e a diminuição da indução de resistência. A terapia combinada com colistina parece estar relacionada com maior sobrevida. Com relação a terapia combinada com polimixina B, no entanto, as evidências são exíguas. Objetivo: Avaliar a mortalidade em 30 dias de pacientes com bacteremias por KPC-KP com enfoque na terapia combinada.Métodos: Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo e unicêntrico que incluiu pacientes maiores de 18 anos com diagnóstico de bacteremia por KPC-KP. O desfecho primário avaliado foi mortalidade em 30 dias. Bacteremia por KPC-KP foi definida como uma ou mais hemoculturas positivas para esse microorganismo. A identificação bacteriana e os testes de susceptibilidade foram realizados utilizando o sistema automatizado Vitek 2 (bioMérieux, France). A terapia antimicrobiana foi caracterizada como empírica (iniciada nas primeiras 48 horas) e definitiva (esquemas iniciados ou mantidos após 48 horas) e avaliada da seguinte forma: nenhuma droga ativa, monoterapia (apenas um agente ativo), terapia combinada entre uma droga ativa e uma ou mais drogas inativas e terapia combinada com duas ou mais drogas ativas A análise estatística foi realizada com o software SPSS para Windows, versão 18.0. As análises de sobrevivência foram realizadas com curvas de Kaplan-Meier e as diferenças foram avaliadas utilizando o log-rank test. Todos os testes foram bicaudais considerando um nível de significância de 95%. Um modelo de regressão de Cox foi realizado para identificar fatores independentemente relacionados com a mortalidade em 30 dias. Resultados: Foram incluídas 105 bacteremias por KPC-KP. A mortalidade em 30 dias foi de 63 (60%) pacientes. O tempo médio de sobrevida foi de 24 dias (95% IQR, 17-21 dias). A taxa de mortalidade em pacientes tratados com terapia combinada foi significativamente menor (16,5/1000 pacientes-dia) comparada com os pacientes recebendo outros regimes terapêuticos (57,5/1000 pacientes-dia). Terapia combinada (Hazard Ratio [HR]; 0,32; 95% IC, 0,18-0.57; p<0,01) e bacteremia urinária (HR; 0,29; 95% IC, 0,09- 0,95; p=0,04) foram independentemente associados com a sobrevida em 30 dias. Em contrapartida, neoplasias (HR; 1,98; 95% IC, 1,18-3,32; p=0,01), admissão por patologia clínica (HR; 2,91; 95% IC, 1,56-5,42; p<0.01) e necessidade de tratamento com droga vasoativa (HR; 2,94; 95% IC, 1,59- 5,29; p<0,01) foram independentemente associados com o desfecho primário. Conclusão: O presente estudo demonstrou uma mortalidade em 30 dias de 60% nas bacteremias por KPC-KP. A terapia combinada com pelo menos dois agentes ativos in vitro foi consistentemente associada com sobrevida em 30 dias. / Background: BSI for KPC-KP is a life-threatening disease and compared to other sites of infection related to higher mortality rates. Enterobacteriaceae are the leading cause of BSI in Brazilian hospitals. There are limited treatment options and the best available treatment is still unknown. Rationale for combination therapy in this setting would be increasing bactericidal action and decreasing resistance induction. Combination therapy regimens with colistin seemed to be related with higher rates of survival. Polymyxin B combinations were studied only in a few studies. Objective: In this study we aim to evaluate 30-day mortality in KPC-KP bacteremia with particular emphasis on combination therapy. Methods: This is a single center retrospective cohort study that included patients older than 18 years diagnosed with KPC-KP BSI. The primary outcome was 30-day mortality after BSI. KPC-KP BSI was defined as one or more positive blood cultures with recovery of KPC-KP. Bacterial identification and antimicrobial susceptibility tests were performed using Vitek 2 (bioMérieux, France) automatized system. Antimicrobial therapy was defined as empirical (started on first 48 hours) and definitive (schemes initiated or maintained after 48 hours) and evaluated as follows: no active agents, monotherapy (only one active agents), combination therapy between one active agent plus one or more non-active agents and combination with two or more in vitro active agents Statistical analysis was performed using SPSS for Windows, version 18.0. Kaplan-Meier survival estimates were calculated and the difference was evaluated using the log-rank test. All tests were two-tailed and a p value < 0.05 were considered statistically significant. A Cox regression model were performed to identify independent factors related to 30-day mortality. Results: A total of 105 bloodstream infections caused by KPC-KP were included. A total of 63 (60%) patients died in the first 30 days after BSI. Median time to death was 24 days (95% IQR, 17-21 days). The mortality rate in patients treated with the combination of two antibiotics with in vitro activity was significantly lower (16.5/1000 patients-day) compared with that patients receiving other regimens (57.5/1000 patients-day). Combination therapy (Hazard Ratio [HR]; 0.32; 95% CI, 0.18-0.57; p<0.01) and urinary BSI (HR; 0.29; 95% CI, 0.09- 10 0.95; p=0.04) were independently associated to 30-day survival. On the other hand, having Cancer (HR; 1.98; 95% CI, 1.18-3.32; p=0.01), non-surgical admission (HR; 2.91; 95% CI, 1.56-5.42; p<0.01) and requirement of vasoactive drugs (HR; 2.94; 95% CI, 1.59-5.29; p<0.01) were independently associated to 30-day mortality. Conclusion: This study showed a 60% 30-day mortality in KPC-KP BSI. Combination therapy with two in vitro active agents was independently associated with 30-day survival.

Base Teórica: Bacteremias causadas por Klebsiella pneumoniae produtoras de carbapenemase são infecções ameaçadoras da vida e com elevadas taxas de mortalidade. As Enterobacteriaceae são as principais reponsáveis por bacteremias nos hospitais brasileiros. Há limitadas opções terapêuticas e o melhor tratamento para essas infecções ainda não está definido. O racional teórico para a terapia combinada nesse cenário seria o aumento da ação bactericida e a diminuição da indução de resistência. A terapia combinada com colistina parece estar relacionada com maior sobrevida. Com relação a terapia combinada com polimixina B, no entanto, as evidências são exíguas. Objetivo: Avaliar a mortalidade em 30 dias de pacientes com bacteremias por KPC-KP com enfoque na terapia combinada.Métodos: Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo e unicêntrico que incluiu pacientes maiores de 18 anos com diagnóstico de bacteremia por KPC-KP. O desfecho primário avaliado foi mortalidade em 30 dias. Bacteremia por KPC-KP foi definida como uma ou mais hemoculturas positivas para esse microorganismo. A identificação bacteriana e os testes de susceptibilidade foram realizados utilizando o sistema automatizado Vitek 2 (bioMérieux, France). A terapia antimicrobiana foi caracterizada como empírica (iniciada nas primeiras 48 horas) e definitiva (esquemas iniciados ou mantidos após 48 horas) e avaliada da seguinte forma: nenhuma droga ativa, monoterapia (apenas um agente ativo), terapia combinada entre uma droga ativa e uma ou mais drogas inativas e terapia combinada com duas ou mais drogas ativas A análise estatística foi realizada com o software SPSS para Windows, versão 18.0. As análises de sobrevivência foram realizadas com curvas de Kaplan-Meier e as diferenças foram avaliadas utilizando o log-rank test. Todos os testes foram bicaudais considerando um nível de significância de 95%. Um modelo de regressão de Cox foi realizado para identificar fatores independentemente relacionados com a mortalidade em 30 dias. Resultados: Foram incluídas 105 bacteremias por KPC-KP. A mortalidade em 30 dias foi de 63 (60%) pacientes. O tempo médio de sobrevida foi de 24 dias (95% IQR, 17-21 dias). A taxa de mortalidade em pacientes tratados com terapia combinada foi significativamente menor (16,5/1000 pacientes-dia) comparada com os pacientes recebendo outros regimes terapêuticos (57,5/1000 pacientes-dia). Terapia combinada (Hazard Ratio [HR]; 0,32; 95% IC, 0,18-0.57; p<0,01) e bacteremia urinária (HR; 0,29; 95% IC, 0,09- 0,95; p=0,04) foram independentemente associados com a sobrevida em 30 dias. Em contrapartida, neoplasias (HR; 1,98; 95% IC, 1,18-3,32; p=0,01), admissão por patologia clínica (HR; 2,91; 95% IC, 1,56-5,42; p<0.01) e necessidade de tratamento com droga vasoativa (HR; 2,94; 95% IC, 1,59- 5,29; p<0,01) foram independentemente associados com o desfecho primário. Conclusão: O presente estudo demonstrou uma mortalidade em 30 dias de 60% nas bacteremias por KPC-KP. A terapia combinada com pelo menos dois agentes ativos in vitro foi consistentemente associada com sobrevida em 30 dias. / Background: BSI for KPC-KP is a life-threatening disease and compared to other sites of infection related to higher mortality rates. Enterobacteriaceae are the leading cause of BSI in Brazilian hospitals. There are limited treatment options and the best available treatment is still unknown. Rationale for combination therapy in this setting would be increasing bactericidal action and decreasing resistance induction. Combination therapy regimens with colistin seemed to be related with higher rates of survival. Polymyxin B combinations were studied only in a few studies. Objective: In this study we aim to evaluate 30-day mortality in KPC-KP bacteremia with particular emphasis on combination therapy. Methods: This is a single center retrospective cohort study that included patients older than 18 years diagnosed with KPC-KP BSI. The primary outcome was 30-day mortality after BSI. KPC-KP BSI was defined as one or more positive blood cultures with recovery of KPC-KP. Bacterial identification and antimicrobial susceptibility tests were performed using Vitek 2 (bioMérieux, France) automatized system. Antimicrobial therapy was defined as empirical (started on first 48 hours) and definitive (schemes initiated or maintained after 48 hours) and evaluated as follows: no active agents, monotherapy (only one active agents), combination therapy between one active agent plus one or more non-active agents and combination with two or more in vitro active agents Statistical analysis was performed using SPSS for Windows, version 18.0. Kaplan-Meier survival estimates were calculated and the difference was evaluated using the log-rank test. All tests were two-tailed and a p value < 0.05 were considered statistically significant. A Cox regression model were performed to identify independent factors related to 30-day mortality. Results: A total of 105 bloodstream infections caused by KPC-KP were included. A total of 63 (60%) patients died in the first 30 days after BSI. Median time to death was 24 days (95% IQR, 17-21 days). The mortality rate in patients treated with the combination of two antibiotics with in vitro activity was significantly lower (16.5/1000 patients-day) compared with that patients receiving other regimens (57.5/1000 patients-day). Combination therapy (Hazard Ratio [HR]; 0.32; 95% CI, 0.18-0.57; p<0.01) and urinary BSI (HR; 0.29; 95% CI, 0.09- 10 0.95; p=0.04) were independently associated to 30-day survival. On the other hand, having Cancer (HR; 1.98; 95% CI, 1.18-3.32; p=0.01), non-surgical admission (HR; 2.91; 95% CI, 1.56-5.42; p<0.01) and requirement of vasoactive drugs (HR; 2.94; 95% CI, 1.59-5.29; p<0.01) were independently associated to 30-day mortality. Conclusion: This study showed a 60% 30-day mortality in KPC-KP BSI. Combination therapy with two in vitro active agents was independently associated with 30-day survival.

Base Teórica: Bacteremias causadas por Klebsiella pneumoniae produtoras de carbapenemase são infecções ameaçadoras da vida e com elevadas taxas de mortalidade. As Enterobacteriaceae são as principais reponsáveis por bacteremias nos hospitais brasileiros. Há limitadas opções terapêuticas e o melhor tratamento para essas infecções ainda não está definido. O racional teórico para a terapia combinada nesse cenário seria o aumento da ação bactericida e a diminuição da indução de resistência. A terapia combinada com colistina parece estar relacionada com maior sobrevida. Com relação a terapia combinada com polimixina B, no entanto, as evidências são exíguas. Objetivo: Avaliar a mortalidade em 30 dias de pacientes com bacteremias por KPC-KP com enfoque na terapia combinada.Métodos: Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo e unicêntrico que incluiu pacientes maiores de 18 anos com diagnóstico de bacteremia por KPC-KP. O desfecho primário avaliado foi mortalidade em 30 dias. Bacteremia por KPC-KP foi definida como uma ou mais hemoculturas positivas para esse microorganismo. A identificação bacteriana e os testes de susceptibilidade foram realizados utilizando o sistema automatizado Vitek 2 (bioMérieux, France). A terapia antimicrobiana foi caracterizada como empírica (iniciada nas primeiras 48 horas) e definitiva (esquemas iniciados ou mantidos após 48 horas) e avaliada da seguinte forma: nenhuma droga ativa, monoterapia (apenas um agente ativo), terapia combinada entre uma droga ativa e uma ou mais drogas inativas e terapia combinada com duas ou mais drogas ativas A análise estatística foi realizada com o software SPSS para Windows, versão 18.0. As análises de sobrevivência foram realizadas com curvas de Kaplan-Meier e as diferenças foram avaliadas utilizando o log-rank test. Todos os testes foram bicaudais considerando um nível de significância de 95%. Um modelo de regressão de Cox foi realizado para identificar fatores independentemente relacionados com a mortalidade em 30 dias. Resultados: Foram incluídas 105 bacteremias por KPC-KP. A mortalidade em 30 dias foi de 63 (60%) pacientes. O tempo médio de sobrevida foi de 24 dias (95% IQR, 17-21 dias). A taxa de mortalidade em pacientes tratados com terapia combinada foi significativamente menor (16,5/1000 pacientes-dia) comparada com os pacientes recebendo outros regimes terapêuticos (57,5/1000 pacientes-dia). Terapia combinada (Hazard Ratio [HR]; 0,32; 95% IC, 0,18-0.57; p<0,01) e bacteremia urinária (HR; 0,29; 95% IC, 0,09- 0,95; p=0,04) foram independentemente associados com a sobrevida em 30 dias. Em contrapartida, neoplasias (HR; 1,98; 95% IC, 1,18-3,32; p=0,01), admissão por patologia clínica (HR; 2,91; 95% IC, 1,56-5,42; p<0.01) e necessidade de tratamento com droga vasoativa (HR; 2,94; 95% IC, 1,59- 5,29; p<0,01) foram independentemente associados com o desfecho primário. Conclusão: O presente estudo demonstrou uma mortalidade em 30 dias de 60% nas bacteremias por KPC-KP. A terapia combinada com pelo menos dois agentes ativos in vitro foi consistentemente associada com sobrevida em 30 dias. / Background: BSI for KPC-KP is a life-threatening disease and compared to other sites of infection related to higher mortality rates. Enterobacteriaceae are the leading cause of BSI in Brazilian hospitals. There are limited treatment options and the best available treatment is still unknown. Rationale for combination therapy in this setting would be increasing bactericidal action and decreasing resistance induction. Combination therapy regimens with colistin seemed to be related with higher rates of survival. Polymyxin B combinations were studied only in a few studies. Objective: In this study we aim to evaluate 30-day mortality in KPC-KP bacteremia with particular emphasis on combination therapy. Methods: This is a single center retrospective cohort study that included patients older than 18 years diagnosed with KPC-KP BSI. The primary outcome was 30-day mortality after BSI. KPC-KP BSI was defined as one or more positive blood cultures with recovery of KPC-KP. Bacterial identification and antimicrobial susceptibility tests were performed using Vitek 2 (bioMérieux, France) automatized system. Antimicrobial therapy was defined as empirical (started on first 48 hours) and definitive (schemes initiated or maintained after 48 hours) and evaluated as follows: no active agents, monotherapy (only one active agents), combination therapy between one active agent plus one or more non-active agents and combination with two or more in vitro active agents Statistical analysis was performed using SPSS for Windows, version 18.0. Kaplan-Meier survival estimates were calculated and the difference was evaluated using the log-rank test. All tests were two-tailed and a p value < 0.05 were considered statistically significant. A Cox regression model were performed to identify independent factors related to 30-day mortality. Results: A total of 105 bloodstream infections caused by KPC-KP were included. A total of 63 (60%) patients died in the first 30 days after BSI. Median time to death was 24 days (95% IQR, 17-21 days). The mortality rate in patients treated with the combination of two antibiotics with in vitro activity was significantly lower (16.5/1000 patients-day) compared with that patients receiving other regimens (57.5/1000 patients-day). Combination therapy (Hazard Ratio [HR]; 0.32; 95% CI, 0.18-0.57; p<0.01) and urinary BSI (HR; 0.29; 95% CI, 0.09- 10 0.95; p=0.04) were independently associated to 30-day survival. On the other hand, having Cancer (HR; 1.98; 95% CI, 1.18-3.32; p=0.01), non-surgical admission (HR; 2.91; 95% CI, 1.56-5.42; p<0.01) and requirement of vasoactive drugs (HR; 2.94; 95% CI, 1.59-5.29; p<0.01) were independently associated to 30-day mortality. Conclusion: This study showed a 60% 30-day mortality in KPC-KP BSI. Combination therapy with two in vitro active agents was independently associated with 30-day survival.

INTRODUÇÃO: Os aminoglicosídeos são freqüentemente usados no berçário e podem ser tóxicos para as células ciliadas cócleo-vestibulares, especialmente para as células ciliadas externas da base da cóclea. As emissões ototacústicas produto de distorção permitem avaliar porções específicas da cóclea, antes mesmo que a sensação auditiva seja alterada, sendo ideais para análise precoce da integridade dessa estrutura auditiva, além de ser indicada para recém-nascidos por serem objetivas. O objetivo deste estudo prospectivo longitudinal é pesquisar a amplitude das emissões otoacústicas produto de distorção, causadas pelo uso de drogas ototóxicas, entre o término da administração e de 15 a 40 dias após seu uso. MÉTODOS: A população foi de recém-nascidos a termo e pré-termo provenientes de berçário e maternidade de um hospital público em Santo André, no período de julho de 2003 a setembro de 2004. A primeira avaliação ocorreu no dia da alta hospitalar. Foram avaliados três grupos: grupo controle com 33 recém-nascidos saudáveis e de termo; grupo de estudo a termo exposto a amicacina e /ou vancomicina com 19 recém-nascidos com mais de 37 semanas e grupo de estudo pré-termo exposto aos mesmos ototóxicos, com 15 recém-nascidos de 32 a 37 semanas. Os recém-nascidos não apresentavam indicadores de risco para deficiência auditiva preconizados pelo JCIH,2000 concomitante à infecção neonatal. Todos os recém-nascidos foram avaliados com idade gestacional corrigida maior que 37 semanas. As amplitudes das emissões otoacústicas dos recém-nascidos em fase de alta hospitalar foram comparadas às obtidas de 15 a 40 dias após a alta. RESULTADOS: As amplitudes das emissões otoacústicas dos recém-nascidos do grupo de estudo pré-termo foram menores que as amplitudes do grupo controle e do grupo de estudo a termo nos dois momentos de teste. As amplitudes das emissões dos recém-nascidos dos três grupos aumentaram no segundo momento de teste. As amplitudes das emissões dos recém-nascidos foram maiores na freqüência de 6.000 Hz e na orelha direita para a freqüência f2 3.000 Hz. As amplitude das emissões do grupo controle no segundo momento de teste foram semelhantes as do grupo de estudo à termo no primeiro momento da pesquisa. CONCLUSÔES: Houve aumento da amplitude das emissões otoacústicas produto de distorção desde a fase de alta até 15 a 40 dias após. A exposição a amicacina e vancomicina nas doses preconizadas pelo Neofax®, 2003/2004 não alterou as amplitudes das emissões nos recém-nascidos sem indicadores de risco concomitante à infecção neonatal. / The amynoglicosides are frequently used in nurseries and may be toxic for the cochleo-vestibular hair cells, specially for the outer cells of the cochlear base. The distortion product otoacoustic emissions allow to evaluate specific portions of the cochlea even before the hearing sensation is altered, and are ideal for the early analysis of this auditory structure integrity, besides being indicated for newborns once they are objective. The aim of this prospective longitudinal study is to research the amplitude of distortion product otoacoustic emissions caused by the ototoxic drugs use, between the end of the administration and from 15 to 40 days after its use. The population studied was composed by term and preterm newborns from a nursery and maternity of a Santo André city hospital, in the period from July 2003 to September 2004. The first evaluation occurred on the hospital discharge day. Three groups were evaluated: control group with 33 term and healthy newborns; term study group with 19 term newborns with more than 37 weeks exposed to amicacin and/or vancomycin; and preterm study group with 15 preterm newborns from 32 to 37 weeks exposed to the same ototoxic. The newborns did not present risk factors for hearing loss according to the JCIH, 2000 concomitant to the neonatal infection. All newborns were evaluated at a corrected gestational age greater than 37 weeks. The otoacoustic emissions amplitudes obtained at the hospital discharge were compared to the ones obtained from 15 to 40 days after the discharge. The results showed that the otoacoustic emissions amplitudes of the preterm study group were smaller than the amplitudes of the control group and the term study group in both moments of the test. The amplitude of the newborns’ otoacoustic emissions increased in the second moment of the test. The amplitudes were higher in the frequency of 6.000Hz and, in the right ear in the frequency f2 3.000 Hz. The otoacoustic emissions amplitudes of the control group in the second moment of the test were similar to the term study group in the first moment of the research. It was concluded that there is an increase of the distortion product otoacoustic emissions amplitude from the discharge moment until 15 to 40 days after, suggesting a maturation of the cochlear structures in the post-natal period, and that the exposure to amicacin and vancomycin on the recommended dose by Neofax®, 2003/2004 did not alter the amplitude of the emissions in the newborns without risk indicators concomitant with neonatal infection.

INTRODUÇÃO: Os aminoglicosídeos são freqüentemente usados no berçário e podem ser tóxicos para as células ciliadas cócleo-vestibulares, especialmente para as células ciliadas externas da base da cóclea. As emissões ototacústicas produto de distorção permitem avaliar porções específicas da cóclea, antes mesmo que a sensação auditiva seja alterada, sendo ideais para análise precoce da integridade dessa estrutura auditiva, além de ser indicada para recém-nascidos por serem objetivas. O objetivo deste estudo prospectivo longitudinal é pesquisar a amplitude das emissões otoacústicas produto de distorção, causadas pelo uso de drogas ototóxicas, entre o término da administração e de 15 a 40 dias após seu uso. MÉTODOS: A população foi de recém-nascidos a termo e pré-termo provenientes de berçário e maternidade de um hospital público em Santo André, no período de julho de 2003 a setembro de 2004. A primeira avaliação ocorreu no dia da alta hospitalar. Foram avaliados três grupos: grupo controle com 33 recém-nascidos saudáveis e de termo; grupo de estudo a termo exposto a amicacina e /ou vancomicina com 19 recém-nascidos com mais de 37 semanas e grupo de estudo pré-termo exposto aos mesmos ototóxicos, com 15 recém-nascidos de 32 a 37 semanas. Os recém-nascidos não apresentavam indicadores de risco para deficiência auditiva preconizados pelo JCIH,2000 concomitante à infecção neonatal. Todos os recém-nascidos foram avaliados com idade gestacional corrigida maior que 37 semanas. As amplitudes das emissões otoacústicas dos recém-nascidos em fase de alta hospitalar foram comparadas às obtidas de 15 a 40 dias após a alta. RESULTADOS: As amplitudes das emissões otoacústicas dos recém-nascidos do grupo de estudo pré-termo foram menores que as amplitudes do grupo controle e do grupo de estudo a termo nos dois momentos de teste. As amplitudes das emissões dos recém-nascidos dos três grupos aumentaram no segundo momento de teste. As amplitudes das emissões dos recém-nascidos foram maiores na freqüência de 6.000 Hz e na orelha direita para a freqüência f2 3.000 Hz. As amplitude das emissões do grupo controle no segundo momento de teste foram semelhantes as do grupo de estudo à termo no primeiro momento da pesquisa. CONCLUSÔES: Houve aumento da amplitude das emissões otoacústicas produto de distorção desde a fase de alta até 15 a 40 dias após. A exposição a amicacina e vancomicina nas doses preconizadas pelo Neofax®, 2003/2004 não alterou as amplitudes das emissões nos recém-nascidos sem indicadores de risco concomitante à infecção neonatal. / The amynoglicosides are frequently used in nurseries and may be toxic for the cochleo-vestibular hair cells, specially for the outer cells of the cochlear base. The distortion product otoacoustic emissions allow to evaluate specific portions of the cochlea even before the hearing sensation is altered, and are ideal for the early analysis of this auditory structure integrity, besides being indicated for newborns once they are objective. The aim of this prospective longitudinal study is to research the amplitude of distortion product otoacoustic emissions caused by the ototoxic drugs use, between the end of the administration and from 15 to 40 days after its use. The population studied was composed by term and preterm newborns from a nursery and maternity of a Santo André city hospital, in the period from July 2003 to September 2004. The first evaluation occurred on the hospital discharge day. Three groups were evaluated: control group with 33 term and healthy newborns; term study group with 19 term newborns with more than 37 weeks exposed to amicacin and/or vancomycin; and preterm study group with 15 preterm newborns from 32 to 37 weeks exposed to the same ototoxic. The newborns did not present risk factors for hearing loss according to the JCIH, 2000 concomitant to the neonatal infection. All newborns were evaluated at a corrected gestational age greater than 37 weeks. The otoacoustic emissions amplitudes obtained at the hospital discharge were compared to the ones obtained from 15 to 40 days after the discharge. The results showed that the otoacoustic emissions amplitudes of the preterm study group were smaller than the amplitudes of the control group and the term study group in both moments of the test. The amplitude of the newborns’ otoacoustic emissions increased in the second moment of the test. The amplitudes were higher in the frequency of 6.000Hz and, in the right ear in the frequency f2 3.000 Hz. The otoacoustic emissions amplitudes of the control group in the second moment of the test were similar to the term study group in the first moment of the research. It was concluded that there is an increase of the distortion product otoacoustic emissions amplitude from the discharge moment until 15 to 40 days after, suggesting a maturation of the cochlear structures in the post-natal period, and that the exposure to amicacin and vancomycin on the recommended dose by Neofax®, 2003/2004 did not alter the amplitude of the emissions in the newborns without risk indicators concomitant with neonatal infection.