Introdução: Helicobacter pylori é uma bactéria que infecta aproximadamente metade da população mundial e é considerada uma importante causa de câncer gástrico. A terapia de erradicação nem sempre é eficaz, pois pode ocorrer a resistência aos antimicrobianos. Objetivo: Determinar o perfil de sensibilidade de isolados de H. pylori frente aos antibióticos amoxicilina, claritromicina e ciprofloxacina na população do Rio Grande do Sul empregando distintas padronizações. Material e Métodos: Estudo transversal. Avaliaram-se 54 amostras de H. pylori obtidas através de cultivo de biópsias gástricas em Agar Belo Horizonte e incubação a 37°C em microaerofilia, durante cinco dias. A sensibilidade aos antibióticos foi determinada segundo as orientações das padronizações britânica (BSAC) e australiana (CDS Method) (quantitativas), além da francesa (CA-SFM) (qualitativa). Resultados e discussão: Sete (13%) isolados de H. pylori foram resistentes à claritromicina, um (1,9%) à amoxicilina e três (5,5%) à ciprofloxacina. Estes índices de resistência são considerados satisfatórios e demonstram que todos esses antibióticos podem ser utilizados na terapia empírica na população local, sobretudo a amoxicilina e a claritromicina como primeira linha de tratamento. As metodologias quantitativas BSAC e CDS Method revelaram concordância muito semelhante nos resultados de sensibilidade, sendo a interpretação mais facilitada na técnica CDS Method. A padronização CA-SFM parece ser mais atrativa sob o aspecto econômico, mas fornece resultados apenas qualitativos. Conclusão: Os antibióticos amoxicilina e claritromicina ainda são uma boa opção no tratamento anti-H. pylori na população do Rio Grande do Sul. / Introduction: Helicobacter pylori is a bacteria which infects nearly half the world population and it is considered an important cause of gastric cancer. The eradication therapy is not always effective because resistance to antimicrobials may occur. Objective: To determine the susceptibility profile of H. pylori isolates to the antibiotics amoxicillin, clarithromycin and ciprofloxacin in the population of Rio Grande do Sul using different standardizations. Material and Methods: Transversal study. Were evaluated 54 samples of H. pylori obtained by gastric biopsies which were cultured on Belo Horizonte agar and incubated at 37°C in a microaerophilic environment for five days. The antibiotics susceptibility was determined according to the guidelines of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC), the Australian (CDS Method) (quantitative) and the French (CA-SFM) (qualitative). Results and discussion: Seven (13%) H. pylori isolates were resistant to clarithromycin, one (1,9%) to amoxicillin and three (5,5%) to ciprofloxacin. These indices of resistance are considered satisfactory and show that all of these antibiotics can be used in the empirical therapy of the local population, especially amoxicillin and clarithromycin as a first line treatment. The quantitative methodologies BSAC and CDS Method revealed very similar agreement in the susceptibility results. Moreover, the CDS method had an easier interpretation technique. The CA-SFM standards seem to be more attractive on the economic aspect but they only provide qualitative results. Conclusion: The antibiotics amoxicillin and clarithromycin are still a good option for anti-H. pylori treatment in the population of Rio Grande do Sul.

Resumo não disponível.

Orientadores: Francisco Carlos Groppo, Pedro Luiz Rosalen / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-05T23:21:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bergamaschi_CristianedeCassia_M.pdf: 674869 bytes, checksum: 9fc0d359f6d33ff4e69d0e5d57f6f092 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do diclofenaco sódico sobre a biodisponibilidade da amoxicilina. Vinte voluntários do gênero masculino foram avaliados em um estudo aberto, randomizado, cruzado, com dois períodos e intervalo de uma semana entre as colheitas das amostras de sangue. Os voluntários receberam dose única de 2g amoxicilina (Amoxil®) - Grupo 1 ou 2g de amoxicilina (Amoxil®) juntamente com 100mg de diclofenaco sódico (Voltaren®) - Grupo 2. Imediatamente antes e após 15min, 30min, 1h, 1h30min, 2h, 2h30min, 4h, 6h, 8h, 12h e 24h da administração dos fármacos, foram obtidas amostras de plasma. A cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção UV foi usada para quantificar a concentração plasmática de amoxicilina. O método microbiológico, usando Micrococcus luteus ATCC 9341 como microorganismo teste, foi realizado para verificar a eficácia antimicrobiana da amoxicilina in vitro. Os parâmetros farmacocinéticos concentração máxima (Cmax), área sob a curva de 0 ao infinito (ASC0-inf), área sob a curva de 0 a t (ASC0-24) e clearence renal (CL) foram submetidos à ANOVA, enquanto os parâmetros tempo necessário para a máxima concentração (Tmax) e volume de distribuição (VD) foram analisados pelo teste de Wilcoxon (p<0.05). Os valores observados de ASC0-24, Cmax e Tmax para o Grupo 1 foram 3391,8µg.min/ml (±1186,7), 17,3µg/ml (±6,5) e 121,5min (±20,6), respectivamente e para o Grupo 2 foram 2918,4µg.min/ml (±1024,8), 15,5µg/ml (±5,8) e 136,5min (±30,0), respectivamente. O Grupo 2 demonstrou redução nos parâmetros de ASC and Cmax (p<0.05). O CL da amoxicilina aumentou (p<0.05) em 18,5% no Grupo 2 , sugerindo uma possível interferência do diclofenaco sódico na excreção renal da amoxicilina. O diclofenaco sódico afetou significativamente a farmacocinética da amoxicilina, reduzindo sua biodisponibilidade / Abstract: The aim of this study was to evaluate the effect of sodium diclofenac on the bioavailability of amoxicillin. Twenty volunteers were evaluated in an open, randomized, two-period, crossover study with one-week of washout period. The study was designed in two groups: a 2-g oral dose of amoxicillin (Amoxil®) ¿ Group 1; or a 2-g oral dose of amoxicillin with 100mg of sodium diclofenac (Voltaren®) ¿ Group 2. Blood samples were collected at 0, 15min, 30min, 1h, h30min, 2h, 2h30min, 4h, 6h, 8h, 12h and 24h after drug administration. High-performance liquid chromatography (HPLC) with UV detection was used to quantify plasmatic amoxicillin concentrations. Bioassay (Micrococcus luteus ATCC9341) was performed to verify the antimicrobial efficacy of amoxicillin in vitro. The pharmacokinetic parameters AUC, Cmax and CL were analyzed by ANOVA and Tmax and VD by Wilcoxon test (p<0.05). For group 1, AUC0-24, Cmax and Tmax values were 3391.8µgmin/ ml (±1186.7), 17.3µg/ml (±6.5) and 121.5min (±20.6), respectively, and for Group 2, 2918.4µg-min/ml (± 1024.8), 15.5µg/ml (± 5.8) and 136.5min (± 30.0). Lower values of AUC and Cmax were obtained for Group 2 (p<0.05). The clearance of amoxicillin increased (p<0.05) 18.5% in Group 2, suggesting that sodium diclofenac might interfere with amoxicillin renal excretion. In conclusion, sodium diclofenac can reduce the bioavailability of amoxicillin significantly / Mestrado / Farmacologia, Anestesiologia e Terapeutica / Mestre em Odontologia

Orientadores: Maria da Luz Rosario de Sousa, João Ernesto de Carvalho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-15T12:25:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Hoffmann_RosanaH.Schlittler_D.pdf: 340365 bytes, checksum: f2e0313432b9b2ec72d489491aadbde8 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Dados da literatura têm sugerido que o uso da amoxicilina poderia estar associado com defeitos no esmalte, porém existem poucos estudos sobre esta possível relação. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da amoxicilina e do íon flúor na estrutura do esmalte dental em camundongos. Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética na Experimentação Animal (CEEA) da Universidade Estadual de Campinas (nº 1370-1/2007). Camundongos de linhagem isogênica C57BL/UNI foram distribuídos em 9 grupos (n= 9) recebendo os seguintes tratamentos: G1- control group (0 ppm F and 0 mg/Kg amoxicillin) ; G2- 0 ppm F and 25 mg/kg amoxicillin; G3- 0 ppm F and 75 mg/kg amoxicillin; G4- 50 ppm F and 0 mg/kg amoxicillin; G5- 100 ppm Fand 0 mg/kg amoxicillin; G6- 25 mg/kg amoxicillin + 50 ppm F; G7- 25 mg/kg amoxicillin + 100 ppm F; G8- 75 mg/kg amoxicillin + 50 ppm F e G9 - 75 mg/kg amoxicillin + 100 ppm F. Após tratamento por um período de 60 dias, os camundongos tiveram seus dentes incisivos inferiores extraídos e analisados através de um microdurômetro (acoplado software FM-ARS) que mediu a variação da espessura do esmalte dental, e também usou-se um sistema de fluorescência quantitativa modificado (FQ) para avaliar possível mudança na estrutura do esmalte. Ambos os tratamentos (amoxicilina e fluoreto) quando usados separadamente, mostraram mudanças significantes no espessamento do esmalte dental (fluoreto diminuiu [p<0,0001] e amoxicilina aumentou [p=0,0005] a espessura do esmalte dental). Não foi observada diferença estatisticamente significante na espessura do esmalte quando a amoxicilina e o fluoreto foram administrados conjuntamente (p=0,7718). Em relação às mudanças na estrutura do esmalte verificadas pela fluorescência quantitativa (FQ), os resultados mostraram diferenças estatisticamente significantes na estrutura para todos os tratamentos, inclusive na associação destes (p<0,0001). Os resultados sugeriram que tanto a amoxicilina quanto o fluoreto influenciaram na espessura e possível mudança na sua estrutura, porém, outros estudos tais como análise histológica, dosagem de amoxicilina e fluoretono plasma sanguíneo são necessários para melhor compreensão do efeito induzido dos tratamentos na estrutura do esmalte. / Abstract: Amoxicillin has been associated with dental enamel defects; however, few studies were found on this possible relationship. The aim of this study was to evaluate the effect of amoxicillin and fluoride on dental development enamel of mouse dental enamel. This study was approved by the Ethics Committee for Animal Experimentation, State University of Campinas (# 1370-1/2007). Isogenic mice (C57BL/UNI) were assigned to 9 groups (n=9) receiving the following treatments: G1- control group (0 ppm F and 0 mg/Kg amoxicillin) ; G2- 0 ppm F and 25 mg/kg amoxicillin; G3- 0 ppm F and 75 mg/kg amoxicillin; G4- 50 ppm F and 0 mg/kg amoxicillin; G5- 100 ppm Fand 0 mg/kg amoxicillin; G6- 25 mg/kg amoxicillin + 50 ppm F; G7- 25 mg/kg amoxicillin + 100 ppm F; G8- 75 mg/kg amoxicillin + 50 ppm F e G9 - 75 mg/kg amoxicillin + 100 ppm F. After 60 days of treatment, the animals had their lower incisors extracted and analyzed: 1- using a microdurometer (coupled software FM-ARS) to measure enamel thickness variation; 2- using a Modified Quantitative Light Fluorescence (QF) system to evaluate possible changes in dental enamel structure. SAS (Proc GLM) was used for multiple comparison tests considering all treatments (Tukey-Kramer). Amoxicillin and fluoride, when used separately, were found to produce significant changes in the enamel thickness, with fluoride decreasing (p<0.0001) and amoxicillin (p=0.0005) increasing enamel thickness. No significant difference toward enamel thickness was observed when fluoride was combined with amoxicillin (p=0.7718). QF values revealed significant changes on enamel structure for all treatments (p<0.0001). The results suggested that as amoxicillin as fluoride could influence enamel thickness and possible change on the enamel structure, therefore, further studies like amoxicillin and fluoride plasma levels, histological analyzes are needed to better comprehension about the induced effect of treatments on the enamel structure. / Doutorado / Cariologia / Doutor em Odontologia

Sintetiza cuatro ácidos hidroxámicos del núcleo del ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) y determinar su actividad antimicrobiana. Los ácidos hidroxámicos derivados del núcleo 6-APA son: ampicilina, amoxicilina, dicloxacilina y oxacilina, los que son preparados haciéndolos reaccionar con el cloruro de tionilo, seguida de una esterificación con metanol y al producto resultante se le añade una solución de clorhidrato de hidroxilamina, obteniéndose los ácidos hidroxámicos correspondientes. Las estructuras químicas de los ácidos hidroxámicos derivados de la amoxicilina, ampicilina, dicloxacilina y oxacilina se identifican por reacciones químicas de coloración, punto de fusión y espectroscópica IR. Luego se determina su actividad antimicrobiana, cuyos resultados muestran que los ácidos hidroxámicos derivados de la oxacilina y ampicilina tienen actividad relevante frente al E. coli, los otros dos no tienen actividad relevante. El conocimiento de estos compuestos es valioso en el campo de la toxicología, farmacología y ciencias ambientales. / Tesis

Submitted by Alexandre Sousa (alexandre.sousa@incqs.fiocruz.br) on 2015-05-13T17:02:04Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_Livia.PDF: 2652314 bytes, checksum: 396aac83a3b7b6106b6eca1b2823cb17 (MD5) / Approved for entry into archive by Alexandre Sousa (alexandre.sousa@incqs.fiocruz.br) on 2015-05-13T17:02:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação_Livia.PDF: 2652314 bytes, checksum: 396aac83a3b7b6106b6eca1b2823cb17 (MD5) / Approved for entry into archive by Alexandre Sousa (alexandre.sousa@incqs.fiocruz.br) on 2015-05-13T17:02:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação_Livia.PDF: 2652314 bytes, checksum: 396aac83a3b7b6106b6eca1b2823cb17 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-13T17:02:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_Livia.PDF: 2652314 bytes, checksum: 396aac83a3b7b6106b6eca1b2823cb17 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde / Passados quase 16 anos após o surgimento dos medicamentos genéricos no Brasil em 1999, sua aceitação por parte dos prescritores e da população ainda não chegou a níveis alcançados por países que adotaram a política há mais tempo. A principal desconfiança da população é em relação à qualidade dos produtos devido ao baixo custo e, associações que a palavra “genérico” tem conotação em determinadas frases como sendo algo de pouca qualidade ou incompleto, que não atingiu o esperado, carregando assim uma forma pejorativa de se referir a um produto. Apesar da qualidade destes produtos ser garantida pela resolução RDC n°17/2010 que regulamenta as boas práticas para fabricação de medicamentos, o controle de qualidade pós-mercado ainda deixa a desejar. A análise laboratorial do produto, salvo por motivos de renovação de registro, só é atualmente feita quando há denúncias devido a ocorrência de muitos casos de efeitos adversos ou ineficácia a cerca de um medicamento. Nestes casos, os testes realizados são relativos ao teor, características organolépticas, microbiológicas e potência. Porém, nenhuma dessas verificações gera resultados capazes de comprovar o real comportamento dos fármacos no organismo humano. Com isso, faz-se necessária a realização de estudos que comprovem a segurança e eficácia dos medicamentos genéricos disponíveis no mercado brasileiro para que haja uma maior adesão a este programa de governo. O objetivo deste trabalho foi de desenvolver um modelo animal para testar a biodisponibilidade/ bioequivalência dos medicamentos, uma vez que esses testes são feitos em humanos e possuem alto custo de realização além das implicações éticas. Os resultados obtidos confirmam que o fato dos antibióticos não apresentarem alterações na potência não pode ser associada a eficácia do tratamento. O teste de potência não reprovou nenhuma das formulações testadas, enquanto que a avaliação da bioequivalência in vivo foi negativa para um dos medicamentos. Nossos resultados comprovam a necessidade de revisão dos modelos de controle de qualidade utilizados atualmente. E, disponibiliza uma nova e importante opção para utilização no controle de qualidade de medicamentos e, que também pode ser utilizada no desenvolvimento de novos fármacos e medicamentos. / After almost 16 years since the beginning of the Brazilian generic medicines politics in 1999, the acceptance from physicians and the general population is unlike that in other countries that have adopted them for a longer time. The main distrust of consumers regarding the quality of the product lies on its lower cost and the association the word “generic” has with some expressions that infer something of poor quality or inefficient, which gives the product pejorative character. Even though the quality of the products is guaranteed by Resolution RDC No. 17/2010, which regulates good practice for the manufacturing of drugs, post-market quality control is still poor. The verification of the product, except for registration and renewal purposes, is currently only performed when there are reports or many cases of adverse events regarding a drug. In these cases, the tests made are content, organoleptic characteristics, microbiological and potency related. However, none of these tests yields results that prove the bioavailability of the drug. Thus, it is necessary to carry out studies to prove the safety and efficacy of generic drugs available in Brazilian market to promote a greater adherence to the program. The goal of this study was to develop an animal model to test the bioavailability / bioequivalence of drugs, once these tests are made in humans and have high costs to execution and ethical questions. The results confirm the fact that antibiotics that don’t present changes in potency can’t be associated with efficacy of treatment. The in vitro test didn’t reprove any of the tested compositions, whereas the in vivo bioequivalence assessment was negative for one the drugs. Our results show the need to review quality control models currently being used. And gives another and important option for the quality control of medicines and also can be used in new drugs development and medicines.

O uso de antibióticos para reduzir a infecção pós-operatória em cirurgia de terceiro molar permanece controverso. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da terapêutica com Amoxicilina em múltiplas doses para a prevenção de infecção em pacientes submetidos à extração de terceiro molar inferior com posição 2B (classificação de Pell & Gregory). O estudo foi prospectivo, cego, randomizado, duplo, controlado por placebo, com 32 pacientes. Cada paciente atuou como seu próprio controle usando a técnica de boca dividida. Um terceiro molar inferior foi retirado sob a cobertura de antibióticos no pós-operatório (500 mg de amoxicilina a cada 8 horas durante 7 dias) e o outro foi removido sem cobertura antibiótica pós-operatória (cápsulas de placebo a cada 8 horas durante 7 dias), mas em ambas cirurgias foi administrada dose única no pré-operatório de 1 g de amoxicilina. Os seguintes parâmetros foram avaliados no pré-operatório, no quarto e sétimo dias pós-operatórios: trismo, edema facial, temperatura corporal, linfadenopatia, infecção, disfagia e dor. Não houve diferença estatisticamente significativa nos parâmetros avaliados entre os pacientes operados (p> 0,05). Resultado do estudo mostrou que a administração de amoxicilina em dose única pré-operatória e em doses múltiplas pós-operatórias não se mostrou mais eficaz do que a administração somente em dose única pré-operatória com relação aos parâmetros clínicos avaliados nas exodontias de terceiros molares inferiores. / The use of antibiotics to reduce postoperative infection in third molar surgery remains controversial. The goal of this study was to evaluate the efficacy of multi-dose Amoxicilina therapy for the prevention of infection in patients undergoing lower third molar extraction with position 2B (Pell & Gregory classification). The study was a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled trial with 32 patients. Each patient acted as their own control using the split-mouth technique. One lower third molar were removed under antibiotic cover postoperative (500 mg amoxicillin 8 hourly for 7 days) and the other were removed without antibiotic cover postoperative (placebo capsules 8 hourly for 7 days), but both surgery was administered preoperatively single dose of 1g of amoxicillin. The following parameters were evaluated on the preoperative and fourth, seventh days postoperative: trismus, facial swelling, body temperature, Lymphadenopathy, infection, dysphagia and pain. There was no statistically significant difference in the parameters evaluated between patients operated (p > 0.05). Results of the study showed that administration of amoxicillin single dose preoperative and postoperative multiple doses was not more effective than single dose administration only pre-operative with respect to clinical parameters evaluated in the lower third molar extractions.

En el presente trabajo de tesis se realizó la validación concurrente del Proceso de Fabricación de tabletas recubiertas de Amoxicilina 500 mg de tal manera que se establezca una evidencia documentada de que el proceso es capaz de cumplir en forma consistente y repetitiva las especificaciones establecidas. Se realizó un protocolo de validación concurrente para lo cual se utilizaron tres lotes estándares consecutivos. A cada uno de ellos se les evaluó en las fases de granulado, compresión y recubrimiento. La fase de granulado se dividió en dos, la primera antes de la lubricación en la que se hicieron las pruebas de mezcla del principio activo y los excipientes, tamaño del granulado y densidad aparente. La segunda después de la lubricación en la que se hicieron las pruebas de mezcla del principio activo, excipientes y lubricante, tamaño del granulado, densidad aparente, ángulo de reposo y contenido de agua.100 En la fase de compresión se hicieron las pruebas de aspecto, dimensión, variación de pesos, concentración de principio activo, uniformidad de contenido de principio activo, disolución, desintegración, friabilidad, dureza y contenido de agua. En la fase de recubrimiento se hicieron las pruebas de aspecto, dimensión, variación de pesos, concentración de principio activo, uniformidad de contenido de principio activo, disolución y contenido de agua. Para la evaluación de pesos y dureza se utilizaron las gráficas de control X – R . Después de determinar las gráficas de control se calculó el índice de capacidad Cp y el índice Cpk en la que se pudo verificar que el proceso cumple con las especificaciones establecidas. / -- In the present study of thesis, a concurrent validation of the Process of Manufacture of tablets coated with 500 mg Amoxiciline was performed in order to establish a well documented evidence of a process capable of fulfill, in a consistent and repetitive way, the established specifications. A concurrent validation protocol was performed for which three consecutive standard batches were used. Everyone was evaluated in granulation, compression and coating phases. The granulation phase was divided in two, the first, before the lubrication, in which the trials of the compound of the active component, and the excipients, size of the granule and apparent density were performed. The second, after the lubrication, in which the trials of compound of the active component, excipients and lubricant, size of granule, apparent density, angle of rest, and content of water were performed. In the compression phase, trials of appearance, dimension, variation of weights, concentration of the active component, uniformity of the active component content, dissolution, desintegration, friability, hardness and water content were performed. In the coating phase, trials of appearance, dimension, variation of weights, concentration of the active component, uniformity of the active component content, dissolution and water content were performed. For weight and hardness evaluation X-R control graphics were used. After determining these control graphics, calculation of the Cp index of capacity and Cpk index were performed, verifying the fulfillment of the process with the established specifications. / Tesis

El presente estudio se realizó con la finalidad de evaluar la calidad del medicamento amoxicilina 250mg/5mL suspensión oral, con denominación de genérico y nombre comercial por medio de un control inspectivo, análisis físico-químico y microbiológico, determinación de la potencia antibiótica y valoración microbiológica de los niveles plasmáticos y séricos en el perro común (Cannis familiaris). Se compararon cinco productos del mercado, pertenecientes a dos laboratorios farmacéuticos nacionales y dos extranjeros, y el producto de marca registrada (Laboratorio Innovador), considerándose tres lotes por producto analizado. Se utilizó el Reglamento de Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos y Afines (N° 01-97-SA)23-24 emitido por DIGEMID para realizar el Control Inspectivo de los Rotulados de los envases mediato e inmediato y el inserto, encontrándose que algunos productos inspeccionados no cumplen con los requisitos establecidos. La metodología utilizada para el análisis físico-químico y microbiológico (Determinación de la potencia antibiótica) se basó en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 26 - NF 21) y la Farmacopea Británica (BP-2003), obteniéndose resultados satisfactorios entre las muestras evaluadas y cumpliendo con las especificaciones analíticas exigidas. Por medio de la valoración microbiológica y el análisis por cromatografía líquida de alta performance (HPLC) se determinó los niveles plasmáticos de amoxicilina, donde se certificó la presencia del antibiótico en las muestras utilizadas. Se evidenció diferencias significativas entre los resultados por la sensibilidad del método de HPLC. Finalmente, de los resultados obtenidos se pueden concluir que las muestras en estudio, cumplen con los parámetros de calidad establecidos por las Farmacopeas oficiales de referencia. / The present study was carried out with the purpose of evaluating the drug quality of 250mg/5mL amoxicillin oral suspension, with generic and comercial name denomination by means of an inspective control, a physicochemical and microbiological analysis and the determination of antibiotic potency and microbiological valuation of the plasma and serum levels in common dog (Cannis familiaris). It was compared five market products, belonging to two national and two foreigner pharmaceutical laboratories, and a trade mark product (innovative laboratory), considering three lots for analyzed product. The Regulation for the Registration, Control and Sanitary Surveillance of Pharmaceutical Products and Related (No 010-97-SA) issued by DIGEMID was considered to accomplish the inspective control of labeled of the mediate and immediate containers and the insert, finding out that some of the inspected products do not fulfilled established requirements. The methodology used for the physicochemical and microbiological analyses (antibiotic potency determination) was based on the United States Pharmacopoeia (USP 26-NF21) and British Pharmacopoeia (BP 2003) obtaining satisfactory results among evaluated samples and fulfilling witht demanded analytical specifications. By means of the microbiological valuation and the analysis by high performance liquid chromatography (HPLC) it was determined plasma levels of amoxicillin, where it was certified the presence of the antibiotic in used samples. It was evidenced significative differences among the results because of the sensitivity of the HPLC method. Finally, from the obtained results, it can be concluded that studied samples fulfill the required parameters of quality established by the official reference Pharmacopoeias.

El trabajo de tesis se presenta en la modalidad de publicación y compendio resumen de las investigaciones de las cuales ha formado parte el doctorando. Las publicaciones cumplen los criterios de inclusión para su presentación relacionados con el Factor de Impacto y en concordancia con las reglas en uso del Programa de Doctorado.1) Diaz-Conradi A, Calbo A, Cuchí E, Puig RG, Garcia-Rey C, Boada LT, et al. Impact of amoxicilin, associated or not with clavulanic acid, on pharyngeal colonization and selection of Streptococcus pneumoniae resistance in children under 5 years of age. Eur J Pediatr 2007; 166(5): 467-471El primer trabajo estudia la colonización nasofaríngea por Streptococcus pneumoniae y el impacto que la amoxicilina puede tener sobre ella. Para ello se elabora un estudio prospectivo en el que se recogen tres muestras de frotis nasofaríngeo a 134 niños menores de 5 años que acuden a urgencias con clínica de infección por S. pneumoniae.La colonización desciende a la mitad en la segunda muestra tras el tratamiento antibiótico, prevaleciendo serotipos resistentes a la penicilina, pero asciende en la 3ª muestra debido a recolonización, en la mitad de los casos por cepas "de novo". También observamos que a medida que aumenta la edad predominan los serotipos no vacunales que son, en general, sensibles a penicilina.2)E. Calbo, A, Díaz, E, Cañadell, F. Fábrega, S. Uriz, M. Xercavins, M.A. Moreno, E. Cuchi, M. Rodríguez-Carballeira and J. Garau. Invasive pneumococcal disease among children in a health district of Barcelona: early impact of pneumococcal conjugate vaccine. Clin Microbiol Infect 2006; 12: 867-872El segundo estudio se decidió iniciarlo tras detectar enfermedad invasiva neumocócica (EIN) en niños que habían recibido 2 ó más dosis de vacuna antineumocócica heptavalente conjugada. Se decidió estudiar los casos de EIN en la población infantil de Terrassa diagnosticados en los dos hospitales adscritos a la población. Para ello se dividió en 2 periodos, uno prevacunal (1999-2001) y otro posterior a la introducción de la vacuna (2002-2004). Se describen detalladamente 7 casos de EIN en niños menores de 5 años correctamente vacunados. Todos los serotipos aislados eran no vacunales salvo uno relacionado con la vacuna. Durante el periodo vacunal se observa un descenso de los serotipos vacunales así como un aumento de las neumonías bacteriémicas y empiemas.INTRODUCCIÓN:El principal reservorio de S. pneumoniae es la nasofaringe de los niños. Ello conlleva un alto índice de contagio en colegios y guarderías y la posibilidad de producir enfermedad neumocócica cuando se altera el balance huésped-patógeno(1,2) Algunos estudios hablan hasta de un 90% de colonización debido a la alta susceptibilidad en niños pequeños debido a las condiciones higiénicas propicias así como las sobreinfecciones respiratorias virales que alteran la inmunidad del huésped(3). De todos ellos el 40% son resistentes a penicilina(4,5). El tratamiento antibiótico es capaz alterar la flora nasofaríngea y seleccionar cepas resistentes al tratamiento empleado que a su vez pueden producir enfermedad neumocócica o contagiar a otro huésped(6). Desde el año 2001 la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente (VACH) está disponible en España. En otros países ha conseguido reducir la incidencia de enfermedad invasiva neumocócica (EIN) causada por los serotipos incluidos en su formulación en niños menores de 2 años así como disminuir el porcentaje de portadores nasofaríngeos por cepas resistentes a penicilina (7-9). La eficacia de esta vacuna en nuestro país dependerá de la tasa de vacunación, de la incidencia de serotipos no vacunales y probablemente se vea influenciada también por el uso de antibióticos en un área específica(7)HIPÓTESIS:1. El tratamiento antibiótico puede alterar la flora de la nasofaringe seleccionando los patógenos resistentes que pueden infectar al huésped y contagiar a la comunidad. 2. Los niños con 2 ó más dosis de VACH pueden desarrollar EIN.OBJETIVOS:1. Evaluar el impacto de la amoxicilina asociada o no al ácido clavulánico en la colonización nasofaríngea y la sensibilidad del S. pneumoniae a penicilina y eritromicina en niños menores de 5 años.2. Evaluar el impacto de la vacuna antineumocócica conjugada sobre la EIN en la población pediátrica de dos hospitales de Terrassa.METODOLOGIA:En el primer trabajo es un estudio prospectivo realizado en el Servicio de Urgencias del Hospital Mutua de Terrassa entre diciembre 2001 y febrero de 2004. Aceptado por el Comité de Etica del hospital, se solicitó el consentimiento escrito por la familia . Se incluyeron todos los niños menores de 5 años que acudieron al Servicio de Urgencias del hospital diagnosticados de faringoamigdalitis aguda, otitis media aguda, neumonia o sinusitis y que recibieron tratamiento empírico con 40-90 mg/Kg/día amoxicilina (+/-clavulánico). Se obtuvieron tres muestras de frotis nasofaringeo de cada paciente: La primera antes de iniciar el tratamiento antibiótico, la segunda muestra después de acabar el tratamiento y una tercera muestra al mes de finalizar el tratamiento. La muestra se procesa de inmediato tras la llegada al laboratorio de Microbiologia Se procedió a la identificación de serotipos en el Centro Nacional de Microbiologia (Majadahonda, Madrid).La sensibilidad a penicilina se estableció según los puntos de Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Se consideran resistentes aquellas cepas con CMI > 0.12 microgr/mlSe consideran serotipos vacunales (STV): 4,14,6B,9V,23F,18C y 19F y serotipos relacionados con la vacuna (STRV): 6A,19A y 23A.Se estudia el genoma de las cepas aisladas y se separa en fragmentos (PFGE). Se compara con los 26 clones más representativos a nivel internacional (Pneumococcal Molecular Epidemiology Network). Aquellas PFGE que representan menos de 3 bandas se consideran idénticas.Estudio estadístico: Se realizó un cálculo de la muestra aceptando un riesgo &#945;=10%El test de Fisher se usó para comparar la prevalencia de los STV y las cepas penicilin-resistentes en la 1ª visita. El test de Mantel-Haenstel se utilizó para comparar la evolución de las diferentes variables entre las tres muestras consecutivas y test de Chi-cuadrado se usó para comparar proporciones.En el segundo estudio se revisaron todos los casos de EIN en una población concreta de Barcelona. La población estudiada pertenece al distrito de Terrassa, Barcelona, que tiene censados 23.000 niños entre 0 y 5 años de edad. atendidos en los dos hospitales de referencia: Hospital Mutua de Terrassa y Consorci Sanitari de Terrassa. El periodo estudiado comprende 6 años de 1999 a 2004 distinguiendo dos periodos a partir del momento de la comercialización de la VACH: Periodo prevacunal: 1999-2001 y vacunal: 2002-2004. Se incluyeron todos los casos en los que se aisló S pneumoniae en líquidos estériles en niños < 5 años .Se revisaron las historias clínicas de los niños con EIN documentada vacunados con al menos 2 dosis de la vacuna .Se analizaron variables demográficas, diagnóstico clínico, presencia de inmunodeficiencias, tratamiento y resultado clínico y microbiológico. Al no ser una vacuna obligatoria en el calendario vacunal la tasa de vacunación se calculó de tres maneras: Encuesta a 181 niños menores de 5 años que acudian a Urgencias por cualquier motivo, revisión del carnet vacunal de 1742 niños menores de 5 años en varios centros de atención primaria del distrito y por el número de dosis dispensadas de vacuna en 4 municipios dependientes de los 2 hospitales.Para calcular la incidencia anual de EIN se dividió los casos anuales de EIN entre el número de pacientes de 0 a 5 años censados en el distrito de Terrassa. Se dividió en dos periodos: Prevacunal y vacunal.RESULTADOS:En el primer estudio se incluyeron 134 niños que cumplieron los criterios de inclusión. 49 niños acudieron a todas las visitas de control. La mitad de los niños estaban colonizados por S. pneumoniae antes de iniciar el tratamiento, predominando los serotipos vacunales en los niños menores de 1 año (80%) y resistentes a penicilina (60&). La colonización desciende a la mitad en la segunda muestra debido al tratamiento antibiótico, prevaleciendo serotipos resistentes a la penicilina, pero asciende en la 3ª muestra debido a recolonización , en la mitad de los casos por cepas "de novo". En esta 3ª muestra disminuye la proporción de serotipos penicilina-resistente.Se observa que a medida que aumenta la edad disminuyen los serotipos resistentes a penicilina, estableciendo una relación con los serotipos no vacunales que son generalmente sensibles a penicilina (p>0.05). En cuanto al segundo estudio la tasa de vacunación con la VACH en niños menores de 5 años en el distrito de Terrassa calculada en 2004 oscilaba entre 14 y 34%.La incidencia global de EIN no habia descendido en el periodo vacunal respecto al prevacunal (91.2 vs 96.9 casos /100.000 niños menores de 5 años) . En el periodo vacunal se observa un aumento de las neumonias bacteriemicas (NS) así como de los empiemas (p=0.06) y un descenso no significativo de los casos de meningitis neumocócica.Se describen 7 pacientes con edades comprendidas entre 6 y 36 meses que han sufrido enfermedad invasiva neumocócica entre 2002 y 2004 tras haber recibido 2 ó más dosis de vacuna conjugada heptavalente. Ninguna presentaba ningún tipo de inmunodeficiencia humoral o celular. Salvo un serotipo relacionado con la vacuna (ST 6A) el resto son serotipos no vacunales (SNV). Durante el periodo vacunal se observa un descenso de los serotipos vacunales (SV) así como un ascenso de los SNV (p=0,01; OR= 2,9:1,2-7). El serotipo 1 resultó ser el más prevalente seguido de los serotipos 14, 19, 6A, 6B y 23F. Las cepas resistentes a penicilina disminuyen de 49% en 1999-2001 a 42% en 2002-2004 (OR 1.3, 95% CI 0.6-2.9, p 0.56).CONCLUSIONES:· Se aprecia una elevada tasa de colonización basal por neumococo en niños, así como alta resistencia a penicilina y a eritromicina.· Se ha observado el profundo impacto que sobre la dinámica de colonización nasofaríngea tiene la administración de amoxicilina, aunque se vuelve a niveles basales merced a la colonización "de novo" en la mitad de los casos.· En los menores de 1 año predominan serotipos vacunales o relacionados con la vacuna conjugada con una resistencia elevada a penicilina.· A diferencia de lo comunicado por otros autores, el empleo de amoxicilina (+/- clavulánico) en nuestra serie no conlleva un aumento en la proporción de portadores de neumococo resistente al mes de haber iniciado el antibiótico.· Los niños con dos o más dosis de VACH pueden desarrollar EIN por serotipos no incluidos en la vacuna· La eficacia de la vacuna está condicionada entre otras, por la tasa de vacunación y la frecuencia relativa de los serotipos vacunales en un área determinada.· El índice de enfermedad invasiva neumocócica no desciende en el periodo vacunal. La baja tasa de vacunación (< 35%) y una gran proporción de serotipos no vacunales explicarían este hecho.BIBLIOGRAFIA1. Faden H, Duffy L,Wasielewski R, Wolf J, Krystofik D, Tung Y. Relationship between nasopharyngeal colonization and the development of otitis media in children. J Infect Dis. 1997;175:1440-452. Sleeman KL, Griffiths D, Shackley F, et al. Capsular serotype-specific attack rates and duration of carriage of Streptococcus pneumoniae in a population of children. J Infect Dis. 2006;194:682-6883. Dagan R, O'Brien. Modelind the association between pneumoccocal carriage and chid care attendance. Clin Infect Dis. 2005; 40:1223-264. Nasrin D, Collignon PJ, Roberts L, Wilson EJ, Pilotto LS, Douglas RM. Effect of betalactam antibiotic use in children on pneumoccocal resistance to penicillin:prospective cohort study. BMJ 2002;324:28-30.5. Yagupsky P, Porat N, Fraser D, Prajgrod F, Merires M, McGee L, Klugman KP, Dagan R. 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Cada familia fue informada y dio su consentimiento por escrito de forma individual.BENEFICIOS DE LA INVESTIGACIÓN, APLICABILIDAD Y VALIDEZAsí como en otros países se ha demostrado de forma ampliamente reconocida la validez de la vacuna antineumocócica conjugada, en el nuestro hay trabajos a favor como el de Bernaola et al10 en el que demuestran que tras el inicio de la vacunación ha descendido la tasa de enfermedad invasiva neumocócica en Navarra pero también hay trabajos que indican lo contrario como el Muñoz-Almagro et al11 en el que demuestran que la EIN ha aumentado en el periodo vacunal en Cataluña.En nuestro país la VACH no está financiada por el Sistema Nacional de Salud, salvo en una comunidad autónoma de la que se desconoce todavía su impacto, por lo que la tasa de vacunación es variable y no alcanza las cifras de otros países en los que la vacuna ha tenido efectos muy positivos.El beneficio de estos dos trabajos es valorar el impacto del tratamiento antibiótico sobre la flora nasofaríngea así como demostrar que puede existir enfermedad invasiva neumocócica por serotipos no vacunales en niños correctamente vacunados. La aplicabilidad es que gracias a éste y a otros trabajos11 ,desde el 1 de enero de 2009 se está realizando un estudio multicéntrico en hospitales de Cataluña con el fin de realizar una vigilancia epidemiológica molecular de la EIN . Con ello se logrará identificar los serotipos así como las clonas causantes de EIN para así poder implementar la vacuna adecuada en la que se incluyan los serotipos más virulentos.